Silymarin attenuated mast cell recruitment thereby decreased the expressions of matrix metalloproteinases-2 and 9 in rat liver carcinogenesis

Silymarin attenuated mast cell recruitment thereby decreased the expressions of matrix metalloproteinases-2 and 9 in rat liver carcinogenesis.

Author information

• 
  ¹Department of Biochemisty, University of Madras, Guindy Campus, Chennai, 600025, Tamilnadu, India.
  

Erratum in

• 
  Invest New Drugs. 2013 Apr;31(2):488-9.
  

Abstract

Развитие рака связан с нарушениями в регуляции клеточного цикла. Цель этого обзора состоит в том, чтобы кратко резюмировать известна последовательность событий, которые регулируют клеточный цикл прогрессии с акцентом на контрольно-пропускных пунктах и механизмов клетки используют страховать стабильность ДНК в условиях генотоксического стресса. Ключевые переходы в клеточный цикл регулируется деятельность различные протеинкиназы комплексы, состоящие из циклин и циклин-зависимых киназ (CDK) молекул. В cyclins CDK являются обязательными партнерами, которые необходимы для киназы и их белковые уровни тесно связаны между собой на стадии клеточного цикла. CDK деятельность может регулироваться с помощью других механизмов, таких как фосфорилирование события, которые могут способствовать дерегуляции клеточного цикла и развития рак. В то время как фрукты и овощи рекомендуются для профилактики рака, их активных ингридиентов и механизмы действия менее хорошо поняты. Здесь мы кратко представить доказательства, что пищевые агенты, идентифицированные из фруктов и овощей своими действиями можете модулировать эффекты нерегулируемому клеточному циклу контрольно-пропускные пункты, и что это может способствовать профилактике рака. Агенты включают апигенин (сельдерей, петрушка), куркума (turmeric), (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (зеленый чай), ресвератрол (из красного винограда, арахис и ягод), генистеин (сои), и силимарин (расторопша пятнистая). Учение Гиппократа-прежнему верно и "пусть пища будет твоим лекарством, а Лекарство будет твоей пищей".

Cell cycle control as a basis for cancer chemoprevention through dietary agents.

Meeran SM¹, Katiyar SK.

Author information

• 
  ¹Department of Dermatology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA.
  

Abstract

The development of cancer is associated with disorders in the regulation of the cell cycle. The purpose of this review is to briefly summarize the known sequence of events that regulate cell cycle progression with an emphasis on the checkpoints and the mechanisms cell employ to insure DNA stability in the face of genotoxic stress. Key transitions in the cell cycle are regulated by the activities of various protein kinase complexes composed of cyclin and cyclin-dependent kinases (CDK) molecules. The cyclins are CDK binding partners which are required for kinase activity and their protein levels are intimately linked to the cell cycle stage. CDK activity can be regulated by other mechanisms, such as phosphorylation events, that may contribute to deregulation of cell cycle and the development of cancer. While fruits and vegetables are recommended for prevention of cancer, their active ingredients and mechanisms of action are less well understood. Here, we briefly present evidence that dietary agents identified from fruits and vegetables can act to modulate the effects of deregulated cell cycle checkpoints, and that this may contribute to the prevention of cancer. The agents include apigenin (celery, parsley), curcumin (turmeric), (-)-epigallocatechin-3-gallate (green tea), resveratrol (red grape, peanuts and berries), genistein (soybean), and silymarin (milk thistle). The teachings of Hippocrates are still true "let food be thy medicine and medicine be thy food".

4. Молекулярные мишени диетического агентов по прогрессии клеточного цикла раковых клеток

Рак-это сложное заболевание, в которых есть генетическая изменчивость не только среди различных видов рака, но и среди различных пациентов с таким же типом рака, и даже среди разных клеток в пределах одной опухоли. Опухоли также являются кульминацией нескольких генетических аномалий. Как следствие, определение единой молекулярной мишенью для терапевтических целей может быть недостаточно, чтобы добиться желаемого результата. Различных питательных веществ, в частности, пищевые растительные компоненты, может играть роль в регуляции как в нормальных, так и патологических процессов. Более глубокое понимание регулирующей роли этих питательных веществ, регулирующих клеточный цикл контрольно-пропускные пункты могут помочь в профилактике и лечении различных видов рака. На протяжении более чем десятилетия наблюдается значительный интерес к использованию природных растительных компонентов для профилактики заболеваний, в том числе профилактики различных видов рака. Хотя несколько диетических агентов и питательных веществ, как было показано, влияют на регуляцию клеточного цикла на лечение раковых клеток, мы кратко резюмировать роль некоторые распространенные пищевые агенты, например, и представить доказательства, что пищевые агенты могут мешать аномальные прогрессии регуляции клеточного цикла раковых клеток. Агенты, которые мы обсуждаем, относятся проантоцианидины виноградных косточек (GSPs), полифенол зеленого чая, (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), ресвератрол (красный виноград, арахис и ягод), силимарин/силибинин (молочный чертополох), генистеин (сои), куркумин (куркума) и апигенин (сельдерей, петрушка). Краткое обсуждение включает в себя их влияние на раковые клетки in vitro и in vivo исследований для их многочисленных ролей в регуляции клеточного цикла белки/контрольно-пропускные пункты. Их источники и сооружений кратко резюмируются в Рис. 2. Клеточный цикл контрольно-пропускные пункты, которые, как

4.1. Проантоцианидины виноградных косточек

Виноградный (Vitis vinifera) семена являются мощным источником проантоцианидинов (GSPs), которые состоят в основном из димеров, тримеров и высоко полимеризованных олигомеров мономерных катехинов [69]. GSPs, как было показано, обладают мощным анти-канцерогенные свойства в несколько in vitro и in vivo опухоль моделей. Они, как было показано, контроль ненормальной регуляции клеточного цикла раковых клеток и способствовать апоптотической гибели клеток. Лечение эпидермоидной карциномы человека А431 клеток с GSPs результаты в ингибировании клеточной пролиферации и продвижение цитотоксические эффекты в зависимости от дозы, которая была связана с арестом клеток в фазе G1. Было отмечено, что обработка клеток А431 с GSPs привело к заметному снижению уровней экспрессии CDK2, CDK4 и CDK6. Аналогичным образом, заметное снижение уровней экспрессии cyclins D1, D2 и E наблюдалась после GSPs лечения [70]. В Cip1/р21 и Kip1/р27 регулировать прогрессию клеток в Go/G1 фазе клеточного цикла и индукции этих белков вызывает блокаду G1-S перехода, тем самым, в результате Go/G1 фазе арест клеточного цикла [71]. Потеря CDKI в опухолей человека приводит к неконтролируемой пролиферации клеток [72]. В этом контексте in vitro экспериментальные данные показали, что лечение эпидермоидной карциномы человека А431 клеток с GSPs привело к дозо-зависимое увеличение белка уровней Cip1/р21 и Kip1/р27. Эти in vitro наблюдения показывают, что GSP-индуцированное повышение уровня CDKI может иметь важную роль в GSP-индуцированной G1-фазы остановки клеточного цикла в клетках А431, возможно, через ингибирование киназы CDK [70]. Это событие может привести к апоптотической гибели клеток раковых клеток. Апоптоз играет важную роль в ликвидации мутировавших неопластических и hyperproliferating опухолевых клеток из системы и, следовательно, рассматривается как защитный механизм против развития рака [73].

Хотя in vitro культуры клеток модели полезны в получении механистические идеи, наблюдения, сделанные с помощью in vitro системы должны быть проверены in vivo животных моделей для установления актуальности сотовой выводы. В in vivo исследование, мы обнаружили, что администрация GSPs путем устного желудочный зонд подавляет рост А431 опухолевых ксенотрансплантатов в бестимусных мышей. Механизм ингибирования роста опухолей GSPs было в дальнейшем подтверждено анализ уровней мРНК ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) и циклин D1, в качестве маркеров опухолевой пролиферации. Снижение экспрессии мРНК циклина D1 и PCNA наблюдалось в опухоли-ксенотрансплантат образцы ГСП-обработанных мышей по сравнению опухоли-ксенотрансплантат образцы контрольных мышей, которые не давали GSPs путем принудительного кормления. Кроме того, ингибирование роста опухоли ксенотрансплантат в бестимусных мышей GSPs был связан с индукцией апоптоза клеточной гибели опухолевых клеток [74]. Аналогичные наблюдения были отмечены, когда клетки рака простаты, DU145 и LNCaP, лечили экстракт виноградных косточек. Эти исследования показывают, что лечение рака предстательной железы клетки с GSPs результаты в торможении пролиферации, индукция апоптоза, G1 фазы ареста, увеличивается в Cip1/р21 и уменьшается в CDK4, CDK2 и циклин E [75].

4.2. EGCG/полифенол зеленого чая

EGCG был определен как основной и наиболее эффективной составляющей зеленого чая. Поэтому большинство in vitro и in vivo исследования влияния зеленого чая были проведены с использованием EGCG. EGCG было показано, что для индуцирования апоптоза и клеточного цикла во многих раковые клетки, не затрагивая нормальные клетки [76]. Лечение различных раковых клеток (предстательной железы, легких и кожи) с EGCG изменили картину клеточного цикла белки; в частности, ингибирование Cdk. EGCG также усиливает экспрессию CDKI белков, таких как Cip1/р21 и Kip1/р27 при одновременном снижении экспрессии циклина D1 и фосфорилирование белка ретинобластомы. EGCG вызывает арест клеточного цикла и апоптоза способствует через дозы и времени-зависимая регуляция Cip1/p21, Kip1/р27, и p16/INK4A и down-регуляции белков, таких как циклин D1, циклин Е, CDK2 и CDK4 [77]. EGCG вызвало рост ареста на стадии G1 клеточного цикла посредством регулирования циклин D1, CDK4, CDK6, Cip1/р21 и Kip1/р27 и индуцированного апоптоза за счет генерации активных форм кислорода и активация каспазы-3 и каспазы-9 [78]. Комплексный эффект EGCG был описан на различных клеточных сигнальных целей in vitro и in vivo системы, которая показывает несколько целей ЭГКГ против онкологических заболеваний [79, 80].

4.3. Ресвератрол

Несколько докладов показывают, что ресвератрол, полифенол найден в высоких концентрациях в винограде и красном вине, подавляет пролиферацию раковых клеток путем ингибирования клеточного цикла прогрессии на разных стадиях клеточного цикла [81-84]. Kuwajerwala et al. [85] сообщили, что лечение простаты LNCaP клеток ресвератрол индуцированных клеток вступать в S-фазе, но последующие прогрессии через S-фазы была ограничена ингибирующее действие ресвератрола на синтез ДНК. Эта уникальная способность ресвератрола могут быть ответственны за его апоптоза и антипролиферативным эффектами. Бенитес et al.. отмечено, что лечение LNCaP и PC-3 клетки с ресвератролом индуцированного апоптоза и что это было связано со снижением уровня экспрессии cyclins D1 и E и CDK4, а также снижение циклин D1/киназы CDK4 [86]. Ресвератрол также снижение пролиферации и апоптоза в клетках эпидермоидной карциномы А431 клеток в дозе - и время-зависимым образом. Ресвератрол-индуцированного апоптоза в клетках А431 были связаны со снижением уровня экспрессии cyclins D1, D2 и E2; снижение уровня CDK2, CDK4 и CDK6, а также повышение уровня Cip1/р21 и Kip1/р27 белков [82]. Вольтер et al. показал вниз-регулирование циклин D1/CDK4 комплекса ресвератрол в клеточных линий рака толстой кишки [87].

4.4. Генистеин/Апигенин

Генистеин был найден, чтобы вызвать апоптоз и G2 ареста и ингибирует пролиферацию различных клеточных линий рака, независимо от р53-статуса [88]. Диетических флавоноид апигенин, который в изобилии присутствует в фруктах и овощах, индуцирует G2/M фазе ареста в два р53-мутантных клеточных линий рака, HT-29 и MG63, и одновременно повышает уровень Cip1/p21, CDK ингибиторного белка [89]. Пероральное введение апигенин, калийную было обнаружено, ингибируют рост опухоли простаты ксенотрансплантат в бестимусных мышей через вниз-модуляции cyclins D1, D2 и E; CDK2, CDK4 и CDK6, и повышение уровня Cip1/р21 и Kip1/р27 белков [90]. Лечение ПК-3 и LNCaP клеток с апигенин вызвала заметное снижение уровня циклина D1 белка и уменьшается в CDK2, CDK4 и CDK6, что приводит к G0/G1 фазе арест клеточного цикла и индукции апоптоза [91]. Апигенин индуцированной фазе G2/M клеточного цикла и снижение уровня циклин а, циклин B, фосфорилированных форм cdc2 и cdc25 в клеточных линий рака поджелудочной железы [92]. Было показано, что апоптоз, индуцированный апигенин в клетках Hep G2 был, возможно, опосредуется через р53-зависимого пути и индукции Cip1/p21 выражение, что, вероятно, связано с арест клеточного цикла в фазе G2/M [93]. Лечение апигенин вылилось в рост-торможение и G2/M фазе ареста в два р53-мутантных клеточных линий рака, HT-29 и MG63. Эти эффекты были связаны с заметным увеличением экспрессии белков из Cip1/p21. Эти результаты позволяют предположить, что существует р53-независимого пути для апигенин в р53-мутантных клеточных линий, которые индуцирует Cip1/p21 самовыражения и роста, торможение, и, что апигенин может быть полезным химические агента не только в дикого типа р53-статуса, но и в рак с мутантным р53 [94].

4.5. Силимарин/силибинин

Лечение простаты раковых клеток с силибинин, активной составляющей силимарин, растительный флавоноид из расторопши, индуцированного апоптоза, что было связано с G1 фазы ареста, ингибирования циклин зависимых киназ (CDK2, CDK4 и CDK6), и снижение уровня циклина D1 [рассмотрела в 95]. В один и тот же набор экспериментов, силибинин было обнаружено увеличение уровней CDKI (Cip1/р21 и Kip1/р27) белки, предполагая их механистической участия. Пищевые агенты также могут взаимодействовать с химиотерапевтических препаратов, тем самым снижая токсичность этих препаратов. Силибинин был найден, чтобы объединить рост-ингибирующее действие доксорубицина на предстательной железы DU145 клеток, и это было связано со значительным G2/M ареста. Основной механизм G2/M ареста указано тормозящее влияние на Cdc25c, Cdc2 и циклин B1 экспрессии белков и Cdc2/p34 киназы [95]. Лечение человеческих клеток злокачественной меланомы, А375-S2, с силимарин приводит к увеличению G(2)/M фазе ареста, возможно предоставление длительного времени для репарации ДНК. Следовательно, силимарин охраняемых А375-S2 клеток от УФ-индуцированного апоптоза был частично через SIRT1 пути и модуляции клеточного цикла распределения [96]. Обширные исследования в течение последнего десятилетия показали, что силимарин может подавлять пролиферацию различных опухолевых клеток (например,, простаты, молочной железы, яичников, толстой кишки, легких, мочевого пузыря), и это достигается с помощью клеточного цикла в G1/S-фазе индукции циклин-зависимые киназы, ингибиторы (такие как р15, Cip1/р21 и Kip1/р27), вниз-регулирование антиапоптозных генов, продукты (например,, Bcl-2 и Bcl-xL), угнетение клеточного выживания киназ (AKT, PKC и MAPK) и подавление воспалительных факторов транскрипции (e.g., NF-kappaB). Силимарин также можете вниз-регулировать продуктов генов, участвующих в пролиферации опухолевых клеток (циклин D1, EGFR, COX-2, TGF-бета, IGF-IR), вторжение (ММП-9), ангиогенеза и метастазирования [97].

4.6. Куркумин

Куркумин (Curcuma longa)- это распространенная приправа, которая обычно используется в приготовлении пищи в большинстве индийских дом-держит и в ряде азиатских стран. Куркумин ингибирует клеточный цикл прогрессирования увековечил эндотелиальных клетках пупочной вены человека до-регулирующей циклин-зависимые киназы, ингибиторы, Cip1/p21, Kip1/р27 и р53 [98]. В клетки нейробластомы, как куркумин и ресвератрол upregulate экспрессия р53 и вызвать ядерную транслокацию р53, следуют индукции Cip1/р21 и экспрессии Bax [99]. Лечение Лово клеток и НСТ-116 клеток с куркумой привело к накоплению клеток в фазе G2/M и предотвратить клеток от входа следующего клеточного цикла [100-102]. Куркумин подавляет рост глиомы U251 клеток в зависимости от дозы, с низкой дозы куркумина вызывая G2/M клеточного цикла. Высокие дозы куркумина не только расширенные G2/M клеточного цикла, а также индуцированной фазы S ареста. Куркумин индуцирует экспрессию р53 и регулирует уровень Cip1/р21 и ING4 в глиомы U251 клеток [103]. Аггарвал et al. [104] показали, дозы и времени, зависящих от down-регуляции экспрессии циклин E, куркумин, что коррелирует со снижением пролиферации человеческих предстательной железы и клеток рака молочной железы. Подавление циклин E выражение не было сотового, в зависимости от типа как вниз-регулирование произошла в эстроген-положительных и-отрицательных клеток рака молочной железы, андроген-зависимой и-независимой клетки рака простаты, лейкемии и лимфомы, клетки, головы и шеи, карциномы клеток и клеток рака легких. Это исследование показало, что куркумин усиленной экспрессии опухолевых циклин-зависимые киназы, ингибиторы Cip1/р21 и Kip1/р27, а также опухолевого супрессорного белка р53 но подавил экспрессию белка Rb. Куркумин также способствовало накоплению клеток в G1 фазе клеточного цикла.

В совокупности, очевидно, что пищевые агенты являются важнейшими регуляторами клеточной пролиферации и специфические модуляторы клеточного цикла-ассоциированных белков. В настоящее время исследования показывают, что пищевые агенты имеют возможность контролировать регуляции клеточного цикла раковых клеток через используя различные молекулярные мишени, как показано в Рис. 4.; и, возможно, обладают способностью ингибировать прогрессирование рака многих органов, если они используются надлежащим образом и в систематическом порядке. Эти результаты подтверждают, что Гиппократ сказал, двадцать пять веков назад, “пусть пища будет твоим лекарством, а Лекарство будет твоей пищей”.

жүктеу/скачать 2.54 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: