Расторопши: семена ранней потенциальных

Раковые метастазы

Метастаз теперь известен как чрезвычайно сложный, многоэтапный и многофункциональный биологических событий, что в конечном итоге приводит к смерти онкологических больных [5,6,11]. Во метастазы, раковые клетки приобретают подвижность, вторгнуться локально и войти в системное кровообращение (intravasation), выжить в обращении, арест в микроциркуляторном русле и впоследствии extravasate и расти в отдаленные органы (Рис. 1) [2,9,12,13]. В этот сложный феномен раковых клеток, распространение, приобретение подвижности и инвазивности первые крупные мероприятия, во время которых раковые клетки пролил много их эпителиальных характеристики, претерпевают резкое cyotskeletal изменений и приобрести весьма подвижных и инвазивный фенотип мезенхимальных [14,15]. Эти серии изменений в раковых клетках были назвать как epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) и напоминает высококонсервативных и фундаментальный процесс EMT, что происходит во время раннего эмбрионального развития [10]. Роль ЕМТ в прогрессирование рака была создана хорошо сейчас, и предполагается, что неотъемлемым компонентом метастазирования раковых клеток [15]. Далее, подвижных и инвазивных раковых клеток в первичной опухоли отсоединить, вторгнуться и intravasate в кровь или лимфатическую систему кровообращения (Рис. 1). В обращении, раковые клетки взаимодействуют с тромбоцитов и лейкоцитов создать агрегатов или эмболии, которые защищают их от напряжения сдвига, а также иммунного ответа организма (Рис. 1) [13,16,17]. Формирование этих агрегатов путем раковые клетки также поддержка их оседая в капиллярах отдаленные органы, транссудации и первоначального роста на отдаленный орган узла (фиг. 1) [9,18]. После создания в отдаленных метастатических сайта, многие раковые клетки, подводим итоги дифференцированного фенотипа первичной опухоли посредством процесса, называемого мезенхимальных-эпителиальный переход (MET) [8,15]. Таким образом, важные шаги, которые дают метастазы представляется обратимым, указывающие на наличие динамической компоненты в человеческой опухолевой прогрессии.

Особенностью раковых клеток является их склонность к метастазированию для конкретного органа/s [19]. Например, клетки рака простаты, в основном, метастазировать в кости; дополнительно клеток рака толстой кишки часто распространился печени; рак легких клетки оседают в надпочечники, печень, мозг и кости; меланом мигрируют в печень, мозг и кожу; и клетки рака молочной железы метастазируют преимущественно легких и костей. Более века назад, Стивен Paget впервые сообщил non-random pattern метастазирования раковых клеток в некоторых органах при анализе протокола патологоанатомического вскрытия 735 женщин, которые перенесли рак молочной железы [13,19]. Он предложил “семян и почвы гипотеза”, в которой он сравнил метастазирование раковых клеток в расселении семян растений. Он постулировал, что семена (‘раковых клеток) может расти только в благоприятной почвы ("удельный отдаленный орган микроокружения’). Согласно этой теории, аминокислоты, клетки рака, как рак молочной железы, простаты и легких, обладают определенными внутренними свойствами, которые позволяют им расти в кости; и костного микроокружения предоставляет благодатную почву для их роста. Эта теория, на которой размещены основной акцент на совместимости между метастатические раковые клетки и их микросреду, было оспорено Джеймс Юинг, кто в качестве альтернативы предложил метастатическим склонность раковых клеток-это, в основном, продиктовано кровообращения структуры, и, что метастазирования раковых клеток осядут в орган/s, к которым они имеют максимальный сосудистого доступа [19]. Последующий анализ структуры метастатического распространения показал, что, хотя региональные рецидивов во многом зависит от эффективности сосудистой перфузии, отдаленных метастатических рецидивов для большинства раков-это не случайное явление, без корреляции с анатомически определенных рисунков лимфатическим или гематогенным кровообращения [20,21]. Например, Batson и др. показали, что позвоночной венозной системы позволяет раковые клетки от области таза и груди, чтобы обойти легочного кровообращения, и может быть ответственным за высокой склонности молочной железы и простаты раковых клеток, чтобы произвести метастазов в осевой скелет [22,23]. Однако, это объяснение само по себе не объяснить высокую частоту метастазирования этих раковых клеток на другие кости и органы. Последние молекулярные исследования позволили выявить уникальные генетические подписи в раковые клетки, которые опосредуют их орган-специфической картины метастатического колонизации [11,24-26]. Таким образом, Paget's “семян и почвы гипотеза” имеет по-прежнему преобладали, и в настоящее время молекулярные детерминанты как семени и почвы (опухоли и ее микроокружения) тщательно расследованы.

Сейчас хорошо известно, что взаимодействие между раковых клеток и их микроокружения является критически важным для каждого шага прогрессирование рака, в том числе их метастазов [9,27]. Успех метастазов считается зависимым от накопительного способность раковых клеток адекватно реагировать на различные микросреды на каждой ступени метастатического каскада, начиная от первичного опухолевого роста до конечного метастатического узла (фиг. 1). Опухоли микроокружения состоит из разнообразных клеточных популяций, включая эндотелиальные клетки крови и лимфы, стромальных фибробластов и разнообразные стволовыми клетками (BMDCs), включая макрофаги, миелоидного, производный супрессоров-клеток, моноцитов и мезенхимальных стволовых клеток. Эти обширные разнообразные клетки играют важную роль в росте опухоли, ангиогенеза, инвазии, intravasation, иммуно-супрессии и отдаленного метастатического роста [9]. Кроме этих клеток, в отдаленное место, раковые клетки и взаимодействуют с местными клеточных компонентов, неизменно в свою пользу. Например, после экстравазации в кости, клетки рака молочной железы взаимодействуют с остеокластов и стимулировать их активность остеокластов в сторону большей резорбции костной ткани [13]. Местные костной резорбции debulks кости, тем самым обеспечивая пространство для раковых клеток, а также релизы выживания факторы и факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток рака молочной железы в свой новый дом [13]. Последние исследования показывают, что взаимодействие между раковые клетки и их микросреду, не нужно быть локальным событием, и связи между раковыми клетками и их далекие сайта микроокружения может произойти еще до фактического метастазирования [28,29]. Каплан et al.. показал, что раковых клеток в начальной сайта секретируют факторы, которые мобилизации из костного мозга производные гемопоэтических прогениторных клеток (HPCs) создать благоприятные ниши (называется как "premetastatic нишу") на целевой отдаленные органы до прибытия метастатических раковых клеток [28]. Однако, некоторые другие исследования опровергают эту роль первичной опухоли и в метастазах и указывают, что наличие первичных опухолей, угнетает метастазирование, в то время как удаление первичной опухоли способствует метастатического роста [30,31]. Эти разрозненные исследования предполагают, сложность метастазов рака, а также нужны дополнительные исследования, чтобы четко понимать динамическое взаимодействие между раковыми клетками и их микроокружением.

Это сейчас в основном принято, что суб-популяции раковых клеток, называемых "раковых стволовых клеток (ЦОК)" в первую очередь ответственность за инициирование и рост большинства видов рака [32,33]. Последние исследования показывают, что стволовые клетки населения не только поддерживает его рост, а также неоднородности первичной опухоли, дерегулирование баланс между "самообновлению" и "дифференциация", но и их распространению в окружающие ткани, а также отдаленные органы [7,33,34]. Считается, что только рак стволовых клеток обладают необходимой генетической пластичности адаптироваться к постоянно меняющимся микроокружения в ходе различных этапов метастазирования. Этот аргумент подтверждается тем, что только минуту популяции циркулирующих раковых клеток (вероятно, менее чем 0,01%) имеет возможность создать успешное метастазов [9,35,36]. Кроме того, было предложено, что ЕМТ в раковые клетки не только обеспечивает подвижность и инвазивность, но также увеличивает стволовых клеток-как характеристика метастазирования клеток [7,8,37]. Точная роль раковых стволовых клеток или стволовых клеток в метастазах еще в стадии обсуждения, но это понятие еще более усиливает степень сложности этого биологического феномена.

Как изложено выше, метастазирование представляет собой чрезвычайно сложное явление и имеет решающее значение в наши усилия, чтобы снизить связанные с раком заболеваемости и смертности; однако лечении больных с заранее метастатической стадии остается большой проблемой. В настоящее время, химиотерапия, лучевая терапия, гормональная терапия, биологическая терапия, хирургия или комбинация этих методов лечения используется для лечения стадии онкологических больных. Но в большинстве случаев эти процедуры либо самостоятельно, либо в комбинации обеспечивают лишь незначительное или нет преимущества в выживаемости [38-40]. Клиническая эффективность большинства этих методов лечения сдерживается тем, что в процессе метастазирования раковых клеток распространяться на различные органы, которые, кстати, также вызывают большее системной токсичности. Далее, текущей диагностики имеют ограниченные возможности для выявления степени и распространения микро-метастазов в организме, тем самым, делая его практически невозможно полностью wipe-out метастатических клеток из организма. Кроме того, из-за значительной токсичности, применение современных терапевтических режимов ограничено возраста пациента или здоровье в целом, и в таких ситуациях пациенты имеют ограниченные варианты лечения, если нет. Не только текущей терапии недостаточная эффективность, стоимость этих процедур непомерные подвергая тяжким бременем на государственную казну. Финансовой стороне лечения заранее метастатической стадии заболевания относительно критической в развивающихся странах со скудными ресурсами, и большинство процедур остаются вне досягаемости пациентов [41,42]. В целом, неэффективность, значительную токсичность вопросы и непомерные затраты, связанные с текущей лечение режимов спрос по-новому взглянуть на наши подходы к лечению расширенным метастатической стадии рака.

Растет число доказательств того, что нутрицевтические препараты являются важными в профилактике и вмешательству рак [43-48]. Есть свидетельства, что пищевые/не пищевые агенты и стиль жизни не только определить случаи рака, но также может повлиять на рост и прогрессирование или агрессивность раковых клеток [43,49-52]. Использование нутрицевтиков агентов в профилактике и вмешательства метастазирования является очень привлекательным, основываясь на фактах, что эти агенты уже в человека и имеют ограниченный или нет-токсичность вопросы; направленные на различные события, связанные с метастазами через несколько механизмов, тем самым ограничивая риск развития резистентности раковых клеток; и сравнительно экономичной и может быть использован, практически, даже у пожилых пациентов или у пациентов с нарушениями здоровья. В целом, список нутрицевтики агентов с эффективность против метастазов рака неуклонно растет, и лишь немногие из этих средств уже поступила в клиническую фазу [44,53-56]. Фокус представить отзыв на антиметастатических эффективность одного из таких нутрицевтиков агента, а именно: Силибинин (Рис. 2).