Расторопши: семена ранней потенциальных
Angiopreventive efficacy of pure flavonolignans from milk thistle extract against prostate cancer: targeting VEGF-VEGFR signaling
жүктеу/скачать 2.54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Author information
- Обсуждение
Angiopreventive efficacy of pure flavonolignans from milk thistle extract against prostate cancer: targeting VEGF-VEGFR signaling.Deep G1, Gangar SC, Rajamanickam S, Raina K, Gu M, Agarwal C, Oberlies NH, Agarwal R. Author information
AbstractThe role of neo-angiogenesis in prostate cancer (PCA) growth and metastasis is well established, but the development of effective and non-toxic pharmacological inhibitors of angiogenesis remains an unaccomplished goal. In this regard, targeting aberrant angiogenesis through non-toxic phytochemicals could be an attractive angiopreventive strategy against PCA. The rationale of the present study was to compare the anti-angiogenic potential of four pure diastereoisomeric flavonolignans, namely silybin A, silybin B, isosilybin A and isosilybin B, which we established previously as biologically active constituents in Milk Thistle extract. Results showed that oral feeding of these flavonolignans (50 and 100 mg/kg body weight) effectively inhibit the growth of advanced human PCA DU145 xenografts. Immunohistochemical analyses revealed that these flavonolignans inhibit tumor angiogenesis biomarkers (CD31 and nestin) and signaling molecules regulating angiogenesis (VEGF, VEGFR1, VEGFR2, phospho-Akt and HIF-1α) without adversely affecting the vessel-count in normal tissues (liver, lung, and kidney) of tumor bearing mice. These flavonolignans also inhibited the microvessel sprouting from mouse dorsal aortas ex vivo, and the VEGF-induced cell proliferation, capillary-like tube formation and invasiveness of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) in vitro. Further studies in HUVEC showed that these diastereoisomers target cell cycle, apoptosis and VEGF-induced signaling cascade. Three dimensional growth assay as well as co-culture invasion and in vitro angiogenesis studies (with HUVEC and DU145 cells) suggested the differential effectiveness of the diastereoisomers toward PCA and endothelial cells. Overall, these studies elucidated the comparative anti-angiogenic efficacy of pure flavonolignans from Milk Thistle and suggest their usefulness in PCA angioprevention. ОбсуждениеНео-ангиогенез является важным шагом в развитии и прогрессировании большинства опухолей человека. За критический Размер 1-2 мм, кислорода и питательных веществ испытывают трудности в распространении в ядро клетки опухоли, вызывая состояние клеточной гипоксии. В условиях гипоксии, раковые клетки секретируют несколько про-ангиогенных факторов, таких как VEGF и bFGF, которые вызывают найма эндотелиальных клеток из соседних кровеносных сосудов [6], [44]. Но постоянное и чрезмерное присутствие про-ангиогенных стимулов в опухоли микроокружения препятствует нормальному созреванию емкости сети, и, как результат, сосудов в области опухоли посмотреть аномальной морфологии и физиологии. Следовательно, можно целенаправленно аномального ангиогенеза опухоли, ингибируя эндотелиальных клеток найма, а также их пролиферации в опухоли микроокружения. В частности, результаты данного исследования ясно свидетельствуют о сильной эффективности " четыре чистых flavonolignans из расторопши экстракт, на этих аспектов, что означает их angiopreventive эффективность против СПС. Эти выводы также транснациональном уровне внимания, как в настоящее время, анти-ангиогенных стратегии широко распространены на предотвращение прогрессирования диагностированного предварительно злокачественных опухолей или для терапевтической регрессии уже на поздних стадиях болезни [16], [45]. Молочный чертополох были использованы на протяжении веков для лечения хронических заболеваний печени, а также для защиты печени от токсинов [46]. В последние годы, расторопши исследований значительно выросло почти двух десятков клинических испытаний ведутся или уже завершены оценки его эффективности против различных заболеваний, включая хронический гепатит, диабет, астма, отравление грибами и различными формами рака (результаты этих исследований приведены в ClinicalTrials.gov). В прошлом предпринимались многочисленные усилия в изоляции и очистки отдельных составляющих, в расторопша лучше использовать его клиническую полезность. Члены нашей команды были первыми, чтобы очистить и прояснить семь разных flavonolignans из расторопши экстракт, а именно: силибин, силибин B, isosilybin, isosilybin B, silydianin, silychristin, и isosilychristin, и один флавоноид, таксифолин [47]. Их биологические эффекты в виде чистых соединений оценивали на несколько анти-пролиферативной конечных точек в человеческом СПС клеточных линий, где isosilybin б " на первое место среди самых мощных flavonolignan почти для всех конечных точек, включая ингибирование роста клеток, clonogenic потенциал, PSA и андрогенных рецепторов уровнях, и topo IIα активности промотора [20], [21], [22], [24]. Несмотря на эти успехи в расторопши исследования, in vivo биологической эффективности и токсичности этих чисто flavonolignans оставалась неизвестной из-за недостаточного количества составных. В частности, isosilybin B был самым сложным из основных диастереомером, чтобы очистить, в силу ограниченной численности в натуральный экстракт [21] и его сравнительно долгое время удерживания в большинстве обращенно-фазовая ВЭЖХ систем. В доклинических или будущего клинического использования этих чистых соединений, необходимых продвижения в их изоляции; таким образом, мы разработали гибридный хроматографического/precipitative техника для шкалы грамм очистки flavonolignan диастереомеров из расторопши экстракт [26]. Мы считаем, что это является серьезным продвижением в направлении будущего поступательного значимость этих чисто flavonolignans. Результаты настоящего исследования адекватно доказал, что чистых диастереомеров из расторопши обладают сильным angiopreventive эффективность за счет целевых про-ангиогенных сигнализации в СПС клеток, а также в эндотелиальных клетках; важный компонент PCA микросреду (Рис. 10). Кроме того, на основе общей in vitro и in vivo анализы, также очевидно, что Сравнительная эффективность isosilybin B занимает два противоположных концах с точки зрения его влияния на PCA клеток и эндотелиальных клеток. В частности, он является ведущим агентом с точки зрения его эффективности против СПС клеток, но это наименее эффективное средство против эндотелиальных клеток. Наоборот, силибин является, по-видимому, наиболее перспективным агентом с точки зрения ее влияния на эндотелиальные клетки. Поэтому, разумно предположить, что определенные смеси на силибин и isosilybin B должны быть проверены, в частности, in vivo с ожиданием этих двух соединений, действующих совместно приложить максимум выгоды с помощью таргетинга как опухоли и опухоли микроокружения компонентов.
В целом, настоящее исследование, впервые, отчет анти-рак эффективности четырех flavonolignans из расторопши экстракт в in vivo система продвинутой стадии человеческое СПС. Эти результаты также предполагают, стереохимия на основе дифференциальной эффективности этих flavonolignans к раку и эндотелиальных клеток. Кроме того, эти результаты подтверждают нетоксичность, а также СПС специфических анти-ангиогенных эффектов чистых диастереомеров, которые свидетельствуют об их полезности в СПС angioprevention. жүктеу/скачать 2.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|