PHYTOCHEMICALS IN COLORECTAL CANCER

Colorectal cancer is one of the most commonly diagnosed cancers in both males and females[⁸³]. The mortality rate of males with colon and rectal cancer was the third highest for cancers in the United States between 1930 and 2007[⁸⁴]. Consumption of a high-calorie diet that is high in fat leads to obesity. Many studies have investigated the contribution of obesity to colorectal diseases[^85-88]. The colon is one of the first organs to encounter various factors in foods and, thus, the effects of natural bioactive compounds in the diet on colorectal tissue are the subject of extensive investigation.

The Wnt signaling pathway is a primary factor in colorectal cancer. Among several Wnt signaling proteins, β-catenin is a key regulator, which turns on and off cell proliferation proteins. In the normal state, the “destruction” complex comprising axin, APC, and glycogen synthase kinase-3β, phosphorylates β-catenin, which subsequently becomes degraded[⁸⁹]. However, after activation of the Wnt signaling pathway, the “destruction” complex is suppressed and β-catenin is not degraded by ubiquitination. Accumulated β-catenin then translocates into the nucleus and binds directly to the T-cell factor (TCF)/lymphoid enhancer factor (LEF) family molecules. These interactions stimulate TCF/LEF target genes involved in cellular proliferation, such as c-myc and cyclin D1[^90,91].

More importantly, the Wnt signaling pathway is stimulated by obesity[⁹²] and is a secondary factor in the development of colon cancers[^93,94]. Obesity is associated with chronic inflammation[⁸⁵]. In obesity-related cancers, phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Akt, MAPK, and their downstream signaling proteins, including mammalian target of rapamycin (mTOR), are activated as the severity of obesity increases[⁹⁵]. Overall, it is commonly accepted that suppression of the inflammatory signaling pathway may represent an important strategy for inhibition of both Wnt- and obesity-related colon cancers. Several lines of evidence have reported the anti-colon carcinogenic effects of natural compounds, which act as small molecule inhibitors of the inflammatory signaling pathway. Among them, curcumin and resveratrol are the most significant anti-carcinogenic compounds (Table ​(Table11).

Curcumin

Curcumin is the yellow pigment of turmeric and numerous studies using various carcinogenesis models have shown its chemopreventive effects. One clinical study reported that curcumin has anti-colon carcinogenic effects. Indeed, oral intake of curcumin (4 g for 30 d) decreased the number of aberrant crypto foci in the colon in this Phase IIa clinical trial of curcumin for the prevention of colorectal neoplasia.

A number of studies have investigated the mechanisms underlying the inhibition of colon cancer development by curcumin. The major targets of the signaling pathways regulated by curcumin are EGFR[^96,97], AMPK-COX-2[⁹⁸], MAPK[⁹⁹] and Wnt/β-catenin[¹⁰⁰]. EGFR is one of four family erbB receptors and is involved in many malignancies, including colorectal cancer[⁹⁷], by modulating multiple signaling pathways. Specifically, ligand-activated EGFRs are autophosphorylated and activate Ras and other signaling pathways, which in turn increase the expression of EGFR target genes. Indeed, increased levels and function of EGFR are closely associated with the metastatic potential of human colon carcinoma cells. Chen et al[⁹⁶] reported that curcumin inhibits colon cancer cell growth by reducing the ERK/Egr-1/EGFR signaling pathway and decreasing the expression of EGFR. Curcumin was also demonstrated to prevent the emergence of chemoresistant colon cancer cells via inhibition of EGFR and insulin-like growth factor (IGF)-1R.

AMPK is a highly conserved kinase in eukaryotes. Although its main function is in maintenance of energy homeostasis, novel roles for AMPK were discovered recently. The AMPK-COX-2 cascade is an important pathway associated with cancer growth. Previous studies demonstrated that a signaling cascade involving AMPK, pAkt and COX-2 is a promising target as it is regulated by curcumin during cancer cell growth. Over 80% of colonic adenomas and carcinomas exhibit mutations in the APC gene and constitutive activation of Wnt signaling[¹⁰¹]. Thus, Wnt/β-catenin signaling has been targeted for the development of novel anti-colorectal cancer drugs. Curcumin also inhibits the Wnt/β-catenin signaling pathway[¹⁰²]. Curcumin impairs Wnt signaling and cell-cell adhesion pathways, subsequently inducing G₂/M phase and apoptosis in colon cancer cells.

Resveratrol

Resveratrol is a naturally occurring phenolic phytochemical, which is present in red grapes. Resveratrol exerts its chemopreventive and chemotherapeutic effects by modulating multiple biological activities. Daily p.o. doses of 0.5 g or 10 g resveratrol for 8 d inhibited tumor cell proliferation by 5% with no resveratrol-related adverse effects in patients with resectable colorectal cancer (n = 90)[¹⁰³]. Another clinical study demonstrated that ingestion of grape powder suppresses the expression of Wnt target genes, including cyclin D1 and axin II, in normal colonic mucosa. This suggests that dietary supplementation with resveratrol-containing products is a potential colon cancer preventive strategy and that Wnt/β-catenin is a potential target for resveratrol in normal colonic mucosa[¹⁰⁴]. The anti-colonic tumor effects of resveratrol have been investigated in various in vivo studies[^105-107]. Resveratrol (300 ppm) supplementation reduced levels of markers of DSS-mediated colitis inflammation, such as iNOS, COX-2 and TNF-α, in mice[¹⁰⁵]. Resveratrol also inhibited the 1,2-dimethylhydrazine-induced tumor burden per animal, per group and over the three regimens of colon carcinogenesis (initiation, post-initiation and entire period)[¹⁰⁷].

Resveratrol suppresses IGF-1-induced human colon cancer cell proliferation by activating p53 signaling pathways. Because the IGF signaling pathway is closely related to obesity-mediated colorectal carcinogenesis[¹⁰⁸], resveratrol may be useful for suppressing obesity-induced colorectal cancers. Additionally, resveratrol inhibits human colon cancer cell proliferation and promotes apoptosis by suppressing the pentose phosphate pathway and focal adhesion kinase, a critical protein for cell-extracellular matrix communication. This supports the anti-colon-carcinogenic effect of resveratrol in obese individuals[¹⁰⁹].

Furthermore, resveratrol exerts synergistic anti-cancer effects on chemoresistant cancer cells by regulating the AMPK signaling pathway. The HT-29 cell line has been used to develop anti-cancer drugs intended to overcome chemoresistance[¹¹⁰]. Although 100 μmol/L etoposide, an anti-cancer agent, did not inhibit the proliferation of HT-29 cells, pretreatment with resveratrol (50-400 μmol/L) induced cytotoxicity under 100 μmol/L etoposide[¹¹⁰]. Additionally, the phosphorylation level of acetyl-CoA carboxylase (ACC), the downstream molecule of AMPK, was increased by co-treatment with resveratrol and etoposide and increased phospho-ACC and pAMPK inhibition of cell viability. Compound C, an AMPK inhibitor, reduced resveratrol/etoposide-induced cytotoxicity on HT-29 cells[¹¹⁰].

ФИТОХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА В КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Колоректальный рак является одной из наиболее часто диагностируется рак у мужчин и женщин[83]. Смертность мужчин рака толстой и прямой стал третьим лучшим рака в Соединенных Штатах в период между 1930 и 2007[84]. Потребление высококалорийной диеты с высоким содержанием жиров приводит к ожирению. Многие исследования были посвящены вклад ожирения колоректального заболеваний[85-88]. Толстой кишки является одним из первых органов, чтобы столкнуться с различными факторами, в продукты питания и, таким образом, воздействие природных биологически активных веществ в рационе питания на колоректального ткани являются предметом тщательного изучения.

Wnt сигнальный путь является основным фактором в лечении колоректального рака. Среди нескольких Wnt сигнальных белков, бета-катенин является ключевым регулятором, который включается и выключается белков, пролиферации клеток. В нормальном состоянии, “разрушение” комплекс, включающий в себя axin, APC и синтеза гликогена киназы-3β, фосфорилируется β-катенин, которая впоследствии становится деградированных[89]. Однако, после активации Wnt сигнальный путь, “разрушение” комплекс подавляется и бета-катенин не была повреждена убиквитинирования. Накопленный β-катенин затем translocates в ядро и привязывается непосредственно к Т-клеточного фактора (ФТС)/лимфоидных enhancer фактор (LEF) семьи молекул. Эти взаимодействия стимулировать ФТС/ЛЕФ целевых генов, вовлеченных в клеточной пролиферации, такие как c-myc и циклин D1[90,91].

Что еще более важно, Wnt сигнальный путь стимулируется ожирения[92] и является вторичным фактором развития рака толстой кишки[93,94]. Ожирение ассоциируется с хроническим воспалением[85]. Связанных с ожирением рак, фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt, MAPK, и их вниз по течению сигнальных белков, в том числе млекопитающих target of rapamycin (mTOR), активируются как выраженность ожирения увеличивается[95]. В целом принято считать, что подавление воспалительного сигнальный путь может представлять собой важную стратегию для ингибирования как Wnt - и связанных с ожирением рака толстой кишки. Несколько линий доказательств сообщили анти-двоеточие канцерогенное действие природных соединений, которые действуют как маленькие молекулы ингибиторов воспалительного сигнальный путь. Среди них, куркумин и ресвератрол наиболее существенными являются анти-канцерогенных соединений (Табл. (Table11).

Куркумин

Куркумин - желтого пигмента куркумы и многочисленные исследования с использованием различных канцерогенеза модели показали его химические эффекты. Одно клиническое исследование показало, что куркумин обладает анти-двоеточие канцерогенных эффектов. Действительно, оральный прием куркумин (4 g в течение 30 d) уменьшилось число аберрантных crypto очагов в толстой кишке в этой Фазы IIa клинического исследования куркумин для профилактики колоректального неоплазии.

В ряде исследований были исследованы механизмы, лежащие в основе торможение развития рака толстой кишки на куркумин. Главными целями сигнальных путей регулируется куркумин являются EGFR[96,97], AMPK-ЦОГ-2[98], MAPK[99] и Wnt/β-катенин[100]. EGFR является одним из четырех семьи erbB-рецепторов и участвует во многих злокачественных новообразованиях, в том числе колоректального рака[97], модулируя несколько сигнальных путей. В частности, лиганд-активированный EGFRs являются autophosphorylated и активировать РАН и других сигнальных путей, которые, в свою очередь, повышение экспрессии EGFR целевых генов. Действительно, повышение уровня и функции EGFR тесно связаны с метастатическим потенциалом человеческих клеток рака толстой кишки. Chen, Chen et al[96] сообщается, что куркумин подавляет рост раковых клеток толстой кишки путем уменьшения ЭРК/СГП-1/EGFR сигнальный путь и уменьшением экспрессии EGFR. Куркумин также продемонстрировали, чтобы предотвратить появление chemoresistant клеток рака толстой кишки через ингибирование эпидермального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста (IGF)-1R.

AMPK это высококонсервативных киназы в клетках высших эукариот. Хотя его основная функция состоит в обслуживании энергетического гомеостаза, романа роли AMPK были обнаружены недавно. В AMPK-ЦОГ-2 каскада-это важный путь, связанный с раком роста. Предыдущие исследования показали, что сигнального каскада с участием AMPK, pAkt и ЦОГ-2 является перспективным объектом, как он регулируется, что куркумин во время рост раковых клеток. Более 80% из толстой кишки, аденомы и карциномы экспонат мутациями гена APC и учредительные активации Wnt сигнализации[101]. Таким образом, Wnt/β-катенин сигнализации предназначен для развития новой анти-колоректального рака, лекарств. Куркумин также препятствует Wnt/β-катенин сигнальный путь[102]. Куркумин ухудшает Wnt сигнализации и межклеточной адгезии путей, вызывая впоследствии фазе G2/M и апоптоз клеток рака толстой кишки.

Ресвератрол

Ресвератрол является естественным фенольных фитохимических, которая присутствует в красных сортов винограда. Ресвератрол проявляет свои химические и химико-терапевтических эффектов модуляции нескольких биологических видов деятельности. Ежедневно p.o. дозы 0,5 г или 10 г ресвератрол для 8 d ингибирует пролиферацию клеток в опухоли 5% без ресвератрол-связанных с ним неблагоприятных последствий у пациентов с операбельным колоректального рака (n = 90)[103]. Другой клинические исследования показали, что прием пищи винограда порошок подавляет выражение Wnt гены-мишени, в том числе циклин D1 и axin II, в нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Это говорит о том, что пищевые добавки с ресвератрол-содержащих продуктов является потенциальным рака толстой кишки превентивной стратегии и Wnt/β-катенин, является потенциальной мишенью для ресвератрол в нормальной слизистой оболочки толстой кишки[104]. Анти-опухоли толстой кишки воздействие ресвератрола были исследованы в различных исследованиях in vivo[105-107]. Ресвератрол (300 ppm) добавок снижение уровня маркеров DSS-опосредованной колит воспаления, такие как iNOS, COX-2 и TNF-a, у мышей[105]. Ресвератрол также ингибирует 1,2-диметилгидразин-индуцированных опухолей бремя в расчете на одно животное, за группу и за три схемы канцерогенез толстой кишки (инициация, после инициации и весь период)[107].

Резвератрол подавляет IGF-1-индуцированного рака толстой кишки человека пролиферацию клеток активация p53 сигнальных путей. Потому что ФУИ сигнальный путь тесно связан с ожирением-опосредованной колоректального канцерогенеза[108], ресвератрол может быть полезным для подавления ожирения-индуцированный рак прямой кишки. Кроме того, ресвератрол подавляет человека рак толстой кишки клеточную пролиферацию и вызывает апоптоз, подавляя пентозофосфатный путь и в фокальной адгезии киназы, критический белка в клетке-внеклеточного матрикса связи. Это поддерживает анти-Колон-канцерогенное воздействие ресвератрола у лиц, страдающих ожирением[109].

Кроме того, ресвератрол оказывает синергическое антираковым действием на chemoresistant раковых клеток путем регулирования AMPK сигнальный путь. HT-29 клеточной линии были использованы для разработки противораковых препаратов, предназначенных для преодоления хемостойкость[110]. Хотя 100 мкмоль/Л этопозид, противораковый препарат, не ингибирует пролиферацию HT-29 клеток, установлено, что ресвератрол (50-400 мкмоль/Л), вызванное цитотоксичность под 100 мкмоль/Л этопозид[110]. Кроме того, уровень фосфорилирования ацетил-КоА карбоксилазы (ACC), ниже по течению молекулы AMPK, был увеличен на совместное обращение с ресвератрол и этопозид и увеличение фосфо-ACC и pAMPK ингибирование жизнеспособность клеток. Соединение C, AMPK ингибитор, снижение ресвератрол/этопозид-индуцированной цитотоксичность на HT-29 клеток[110].

жүктеу/скачать 2.08 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: