Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями

Resveratrol is a metabolite produced in more than 70 plant species in response to environmental stress [6], such as mechanical injury, microbial infection, and UV irradiation. Found in high concentrations in red grapes and their derivatives, resveratrol exists in nature in two isomeric forms (Figure 2): trans-resveratrol and cis-resveratrol [30]. Two phenol rings are linked by a styrene double bond to generate 3,5,4′-trihydroxystilbene, which was first isolated in 1940 [31]. Although both isomers are biologically active, a majority of biological functions of resveratrol are attributable to trans-resveratrol, which is the more stable form. Initially, this compound attracted intense interest in 1992 when several cardioprotective effects were postulated to be associated with red wine [32] which implied that this benefit was an important factor in the French Paradox [33], that is, the observation that the French population has a low incidence of cardiovascular disease, despite having high saturated fat diet [34].

From that time, many biological effects have been assigned to resveratrol; the cardioprotective effects from resveratrol are the most known [35]. Resveratrol seems to improve vascular function by increasing nitric oxide synthesis and inhibiting its degradation [36], in addition to being able to increase the expression of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase [7]. Regarding the role of resveratrol in Nrf2 activation, Ghanim et al. [9] evaluated in humans the effects of supplementation with a combination of resveratrol and grape skin polyphenols after a meal rich in carbohydrates and lipids. They observed an increase in Nrf2 and antioxidant enzyme expression, such as glutathione S-transferase [9]. In 2011, Palsamy and Subramanian [8] evaluated the renoprotective nature of resveratrol and observed that resveratrol administered orally to diabetic rats was capable of normalizing Nrf2 renal expression and related antioxidant factors, such as heme oxygenase-1 (HO-1) [8]. In this study, the resveratrol treatment was associated with the normalization of renal function and various inflammatory biomarkers, such as TNF and IL-6, in addition to being related to increased antioxidant activity.

In a randomized clinical trial, Timmers et al. [37] observed that resveratrol supplementation in obese subjects improved glucose tolerance and decreased hepatic steatosis and plasma inflammatory biomarkers [37]. In diabetic patients, resveratrol supplementation contributed to improving insulin sensibility, most likely by reducing oxidative stress [38].

Resveratrol seems to play a role in oxidative stress modulation by reducing NF-κB expression by sirtuins, which are proteins involved in the transcription, apoptosis, and energetic cell regulation [39–43]. The discovery of a homologous sirtuin (SIRT) family of proteins in the mammalian systems led to the realization that these molecules have beneficial effects in metabolism- and aging-related diseases. Sirtuins, NAD⁺-dependent deacetylases, are considered to be central modulators of longevity by playing an antioxidant role in preventing cardiovascular diseases. Until recently, researchers have identified seven homologous genes of the sirtuin family, SIRT-1 to SIRT-7; SIRT-1, with cellular nucleus localization, is the most studied [44, 45]. SIRT-1 expression increases with caloric restriction, during fasting or food deprivation, or when cells are exposed to oxidative stress conditions and DNA damage [46, 47]; SIRT-1 expression seems to decrease under several inflammatory conditions by unknown mechanisms [48]. In humans, Cohen et al. [46] observed that SIRT-1 activation improves the apoptosis resistance of renal embryonic cells [46]; in vitro studies suggested that SIRT-1 has an important role in protecting renal medullar cells [44].

3. 
   Ресвератрол
   Ресвератрол-это метаболит производится на более чем 70 видов растений в ответ на экологический стресс [6], таких как механические повреждения, микробной инфекции, и УФ-облучения. Нашел в высоких концентрациях в красный виноград и их производных, ресвератрол в природе существует в двух изомерных форм (Рис. 2): trans-resveratrol и СНГ ресвератрол [30]. Два фенола кольца, связанного стирола двойной связи для создания 3,5,4′-trihydroxystilbene, который впервые был выделен в 1940 году [31]. Хотя оба изомера, являются биологически активными, большинство биологических функций ресвератрол относятся к транс-ресвератрол, который является более стабильную форму. Изначально, это соединение привлекло повышенный интерес в 1992 году, когда несколько рассматриваются результаты были постулируется, чтобы быть связанным с красным вином [32], которые подразумевают, что это пособие было важным фактором французский Парадокс " [33], то есть наблюдение, что французское население имеет низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на высокий насыщенных жиров [34].
   

С этого времени, многие биологические эффекты были присвоены ресвератрол; кардиопротекторное эффекты от ресвератрол наиболее известны [35]. Ресвератрол, кажется, улучшение сосудистой системы за счет увеличения синтеза оксида азота и, подавляя его деградации [36], в дополнение к возможности увеличения выражение антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы [7]. Что касается роли ресвератрол в регулируемый белком nrf2 активации, Ганим et al. [9] оценивается в людях эффекты применения с сочетанием ресвератрол и виноградной кожуры полифенолы после приема пищи, богатой углеводами и липидов. Они наблюдали увеличение регулируемый белком nrf2 и антиоксидантных ферментов выражения, такие, как глутатион-S-трансферазы [9]. В 2011 году, Palsamy и Субраманиан [8] оценивали renoprotective природы ресвератрола и заметил, что ресвератрол вводят перорально диабетических крыс был способен нормализации регулируемый белком nrf2 почечной выражения мнений и связанных с антиоксидантной факторов, таких как гема при воздействии различных индукторов-1 (HO-1) [8]. В этом исследовании, ресвератрол лечение было связано с нормализацией функции почек и различных воспалительных биомаркеров, таких как TNF и IL-6, в дополнение к тому, связанных с повышенной антиоксидантной активностью.
В рандомизированном клиническом испытании, Timmers et al. [37] заметил, что ресвератрол добавки с ожирением субъектов улучшает толерантность к глюкозе и снижение стеатоз печени и плазме воспалительных биомаркеров [37]. У пациентов с сахарным диабетом, ресвератрол добавки, способствовали повышению чувствительности инсулина, скорее всего, за счет уменьшения окислительного стресса [38].

Ресвератрол-видимому, играет роль окислительного стресса при модуляции снижение NF-κB выражение сиртуинов, которые являются белки, участвующие в транскрипции, апоптоз, и энергичный клеточной регуляции [39-43]. Открытие гомологичных сиртуиновой (СИРТ) семейство белков млекопитающих систем привели к осознанию того, что эти молекулы имеют благотворное влияние на обмен веществ и возраст-зависимых заболеваний. Сиртуинов, NAD+-зависимые deacetylases, считается Центральной модуляторов долголетия, играя антиоксидантная роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. До недавнего времени исследователи определили семь гомологичных генов сиртуиновой семьи, СЫРТ-1 SIRT-7; SIRT-1, с клеточным ядром локализации является наиболее изученным [44, 45]. SIRT-1 выражение увеличивается с ограничением калорий, во время поста, или лишение пищи, или когда клетки подвергаются условиях окислительного стресса и повреждений ДНК [46, 47]; SIRT-1 выражение-видимому, уменьшается в несколько воспалительные заболевания неизвестные механизмы [48]. У людей, Cohen et al. [46] отмечено, что SIRT-1 активации повышает устойчивость к апоптозу почечной эмбриональных клеток [46]; in vitro исследования показали, что SIRT-1 играет важную роль в защите почечной костномозговое клеток [44].

In an elegant study, Chen et al. [49] demonstrated that, in rats, resveratrol treatment ameliorated diabetic ketoacidosis and muscle protein degradation by the attenuation of elevated urinary methyl-histidine and plasma branched-chain amino acid levels [49]. In this study, the beneficial effects of resveratrol in diabetic rats were correlated with the activation of hepatic AMP-activated protein kinase and SIRT-1 expression, increases in hepatic and muscular mitochondrial biogenesis, and the inhibition of muscle NF-κB activities. The authors concluded that resveratrol possesses multiple beneficial metabolic effects in insulin-deficient diabetic rats, particularly including effects involved in improving energy metabolism and reducing protein waste [49].

The mechanisms underlying the protective effects of resveratrol on various cardiovascular and metabolic disorders have not been established; however, evidence suggests that the inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway could play a role [50, 51]. mTOR is a member of the PI 3-kinase-related protein kinase (PIKK) family that plays a critical role in the regulation of cell homeostasis in response to various upstream stimuli, such as growth factors, nutrients, and stress [52, 53].

Although several studies have suggested that activation of the SIRT-1 signaling pathway is essential for resveratrol action, Liu et al. [51] demonstrated that resveratrol inhibits insulin- and leucine-stimulated mTOR signaling in a SIRT-1-independent manner [51]. The mTOR kinase nucleates two distinct protein complexes, termed mTORC1 and mTORC2. As presented in Figure 3, mTORC1 is stimulated by stress, oxygen, amino acids, energy, and growth factors that are acutely sensitive to rapamycin. mTORC1 promotes cell growth by inducing and inhibiting anabolic and catabolic processes, respectively, and drives cell-cycle progression and metabolism. mTORC2 is stimulated by growth factors and regulates cell survival, metabolism, and the cytoskeleton [54].

Several findings have indicated that resveratrol can negatively regulate mTOR activity via distinct mechanisms in response to different upstream stimulus [50]. Because mTOR activity is related to inflammatory and oxidative stress processes, its downregulation could attenuate these conditions.

В элегантном исследования, Chen et al. [49] было показано, что у крыс, ресвератрол лечения мелиорированных диабетический кетоацидоз и мышечного белка деградации на ослабление повышенными мочевыводящих метил-гистидина и плазмы разветвленных аминокислот уровнях [49]. В этом исследовании благотворное воздействие ресвератрола в диабетических крыс были связаны с активизацией печеночной AMP-активированный протеин киназы и SIRT-1 выражении, увеличение печени и мышечной биогенез митохондрий, и ингибирование мышцы NF-κB деятельности. Авторы пришли к выводу, что ресвератрол обладает множественными благотворное влияние на обмен веществ в инсулин-дефицитных диабетических крыс, особенно эффектов, в том числе участвовать в улучшении обмена веществ и энергии, снижая белковых отходов [49].

Механизмы, лежащие в основе защитное воздействие ресвератрола на различные сердечно-сосудистые и метаболические нарушения и не были установлены, однако, свидетельствуют о том, что угнетение млекопитающих target of rapamycin (mTOR) сигнальный путь может играть роль [50, 51]. mTOR является членом ПИ-3-киназы, связанных с протеинкиназы (PIKK) семьи, которая играет важную роль в регуляции клеточного гомеостаза в ответ на различные вверх по течению раздражители, такие, как факторы роста, питательных веществ, и стрессе [52, 53].

Хотя некоторые исследования показали, что активация SIRT-1 сигнальный путь необходим для ресвератрол действий, Liu et al. [51] показали, что ресвератрол подавляет инсулина - и лейцин-стимулированной mTOR сигнализации в SIRT-1-независимым образом [51]. В киназы mTOR nucleates два различных белковых комплексов, называемых mTORC1 и mTORC2. Как представлено на Рис. 3, mTORC1 стимулируется стресс, кислорода, аминокислоты, энергии и факторы роста, которые являются деликатными, чтобы рапамицин. mTORC1 способствует росту клеток путем возбуждения и торможения анаболические и катаболические процессы, соответственно, и диски клеточного цикла, развития и обмена веществ. mTORC2 стимулируется ростом факторов и регулирует выживания клетки, обмен веществ, и цитоскелета [54].

Несколько результаты показали, что ресвератрол может негативно регулировать mTOR деятельности с помощью различных механизмов, в ответ на различные вверх по течению стимул [50]. Потому что mTOR деятельность связана с воспалительными и процессы окислительного стресса, его подавление может смягчить эти условия.