Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Resveratrol-induced apoptosis is enhanced in low pH environments associated with cancer
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Oral resveratrol therapy inhibits cancer-induced skeletal muscle and cardiac atrophy in vivo.
Resveratrol-induced apoptosis is enhanced in low pH environments associated with cancer.Shamim U1, Hanif S, Albanyan A, Beck FW, Bao B, Wang Z, Banerjee S, Sarkar FH, Mohammad RM, Hadi SM, Azmi AS.
Many critical factors such as hypoxia, nutrient deficiency, activation of glycolytic pathway/Warburg effect contribute to the observed low pH in tumors compared to normal tissue. Studies suggest that such tumor specific acidic environment can be exploited for the development of therapeutic strategies against cancer. Independent observations show reduction in pH of mammalian cells undergoing internucleosomal DNA fragmentation and apoptosis. As such, our group has extensively demonstrated that anticancer mechanisms of different plant polyphenols involve mobilization of endogenous copper and consequent internucleosomal DNA breakage. Copper is redox active metal, an essential component of chromatin and is sensitive to subtle pH changes in its microenvironment. Here we explored whether, acidic pH promotes growth inhibition, apoptosis, and DNA damaging capacity of chemopreventive agent resveratrol. Our results reveal that growth inhibition and internucleosomal DNA fragmentation induced apoptosis in Capan-2 and Panc-28 pancreatic cancer cell lines (and not in normal HPDE cells) by resveratrol is enhanced at lower pH. Using comet assay, we further demonstrate that DNA breakage by resveratrol is enhanced with acidification. Membrane permeable copper specific chelator neocuproine (and not iron chelator orthophenanthroline) abrogated growth inhibition and apoptosis by resveratrol. Western blot results show enhanced activation of DNA laddering marker H2.aX by resveratrol at acidic pH that was reversed by neocuproine and not by orthophenanthroline. Our findings provide irrevocable proof that low pH environment can be turned into tumor weakness and assist in eradication of cancer cells by resveratrol. Ресвератрол-индуцированного апоптоза усиливается в странах с низким рН среды, связанных с раком. Многие важные факторы, такие как гипоксия, дефицит питательных веществ, активизация гликолитического тропа/Warburg эффекта способствуют наблюдается низкий рН в опухоли по сравнению с нормальной ткани. Исследования показывают, что такие опухоли конкретных кислой среде могут быть использованы для разработки терапевтических стратегий борьбы против рака. Независимые наблюдения показывают снижение рН клетки млекопитающих, перенесших internucleosomal фрагментации ДНК и апоптоз. Таким образом, наша группа всесторонне показал, что механизмы противоопухолевой различных растительных полифенолов привлекать мобилизации эндогенных меди и последующее internucleosomal разрушение ДНК. Медь редокс-активного металла, необходимого компонента хроматина и чувствительны к тонким изменение рН в его микросреду. Здесь мы исследовали ли, значение pH, способствует росту ингибирование апоптоза, и повреждения ДНК потенциала химические агента ресвератрол. Наши результаты показывают, что торможение роста и internucleosomal фрагментации ДНК индуцированного апоптоза в Capan-2 и Panc-28 клеточных линий рака поджелудочной железы (а не в нормальной HPDE ячеек) с ресвератрол усиливается при низких pH. С помощью ДНК-комет, мы и в дальнейшем продемонстрировать, что ДНК обрыва ресвератрол увеличивает с подкислением. Мембрана проницаема меди конкретных хелатора neocuproine (и не хелатор железа orthophenanthroline) отменен ингибирование роста и апоптоз по ресвератрол. Вестерн-блот результаты показывают, повышенная активность ДНК laddering маркер H2.aX по ресвератрола при кислых значениях рН, что был отменен neocuproine и не orthophenanthroline. Наши результаты указывают на бесповоротное доказательство того, что низкий уровень рН среды могут быть превращены в опухоли слабость и оказания помощи в ликвидации раковых клеток ресвератрол. Nutr Cancer. 2011;63(5):749-62. doi: 10.1080/01635581.2011.563032. Epub 2011 Jun 9. Oral resveratrol therapy inhibits cancer-induced skeletal muscle and cardiac atrophy in vivo.Shadfar S1, Couch ME, McKinney KA, Weinstein LJ, Yin X, Rodríguez JE, Guttridge DC, Willis M.
The mechanism by which cancer mediates muscle atrophy has been delineated in the past 3 decades and includes a prominent role of tumor-derived cytokines, such as IL-6, TNFα, and IL-1. These cytokines interact with their cognate receptors on muscle to activate the downstream transcription factor NF-κB and induce sarcomere proteolysis. Experimentally, inhibiting NF-κB signaling largely prevents cancer-induced muscle wasting, indicating its prominent role in muscle atrophy. Resveratrol, a natural phytoalexin found in the skin of grapes, has recently been shown to inhibit NF-κB in cancer cells, which led us to hypothesize that it might have a protective role in cancer cachexia. Therefore, we investigated whether daily oral resveratrol could protect against skeletal muscle loss and cardiac atrophy in an established mouse model. We demonstrate resveratrol inhibits skeletal muscle and cardiac atrophy induced by C26 adenocarcinoma tumors through its inhibition of NF-κB (p65) activity in skeletal muscle and heart. These studies demonstrate for the first time the utility of oral resveratrol therapy to provide clinical benefit in cancer-induced atrophy through the inhibition of NF-κB in muscle. These findings may have application in the treatment of diseases with parallel pathophysiologies such as muscular dystrophy and heart failure. Устные ресвератрол терапия подавляет рак-индуцированной скелетных мышц и сердца атрофия in vivo. Механизм, с помощью которого рак является посредником атрофия мышц обозначено в последние 3 десятилетия, и включает в себя заметную роль полученные из опухоли цитокинов, таких как IL-6, TNFα и IL-1. Эти Цитокины взаимодействуют с их родственных рецепторы мышц, чтобы активировать вниз по течению фактора транскрипции NF-κB и побудить sarcomere протеолиза. Экспериментально, подавляя NF-κB сигнализации в значительной степени предотвращает рак-индуцированные потери мышечной массы, указав на ее выдающуюся роль в мышечной атрофии. Ресвератрол, естественный phytoalexin в кожуре винограда, недавно было показано, подавляют NF-κB в раковых клетках, что привело нас к гипотезе, что это может иметь защитную роль в раковая кахексия. Таким образом, мы исследовали ли ежедневное ресвератрол может защитить от скелетных мышц, потери и атрофия сердечной в установленном модели мыши. Мы демонстрируем ресвератрол подавляет скелетных мышц и сердца атрофия индуцированных C26 аденокарциномы опухоли через ингибирование NF-κB (p65) деятельности скелетных мышц и сердца. Эти исследования демонстрируют впервые утилита устной ресвератрол терапия обеспечивает клиническое преимущество в рак-индуцированной атрофия через ингибирование NF-κB в мышцы. Эти выводы могут найти применение в лечении заболеваний с параллельными pathophysiologies такие как мышечная дистрофия и сердечной недостаточности. Mol Nutr Food Res. 2011 Aug;55(8):1177-85. doi: 10.1002/mnfr.201000616. Epub 2011 May 2. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|