Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Resveratrol inhibits the growth of gastric cancer by inducing G1 phase arrest and senescence in a Sirt1-dependent manner
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Ресвератрол замедляет рост рака желудка, вызывая стадии G1 ареста и старения в Sirt1-зависимый характер.
- Ресвератрол индуцирует ER расширения и ER каспазы-опосредованный апоптоз в человеческих клетках карциномы носоглотки.
Resveratrol inhibits the growth of gastric cancer by inducing G1 phase arrest and senescence in a Sirt1-dependent manner.Yang Q1, Wang B, Zang W, Wang X, Liu Z, Li W, Jia J.
Resveratrol, a naturally occurring polyphenolic compound, has been reported to exert anticancer activity by affecting diverse molecular targets. In this study, we examined the effects and the underlying mechanisms of resveratrol on gastric cancer. We found that resveratrol inhibited the proliferation of gastric cancer cells in a dose-dependent manner. At the concentration of 25 and 50 µM, resveratrol inhibited the cell viability and diminished the clonogenic potential of gastric cancer cells. Resveratrol treatment arrested gastric cancer cells in the G1 phase and led to senescence instead of apoptosis. Regulators of the cell cycle and senescence pathways, including cyclin D1, cyclin-dependent kinase (CDK4 and 6), p21 and p16, were dysregulated by resveratrol treatment. The inhibitory effects of resveratrol on gastric cancer were also verified in vivo using a nude mice xenograft model. Resveratrol (40 mg/kg/d) exerted inhibitory activities on gastric cancer development and significantly decreased the fractions of Ki67-positive cells in the tumor specimens from the nude mice. After resveratrol treatment, the induction of senescence and the changes in the expression of the regulators involved in the cell cycle and senescence pathways were similar to what we observed in vitro. However, the depletion of Sirtuin (Sirt)1 reversed the above-described effects of resveratrol both in vitro and in vivo. Our data suggest that resveratrol inhibits gastric cancer in a Sirt1-dependent manner and provide detailed evidence for the possibility of applying resveratrol in gastric cancer prevention and therapy. Ресвератрол замедляет рост рака желудка, вызывая стадии G1 ареста и старения в Sirt1-зависимый характер. Ресвератрол, естественным полифенольные соединения, сообщили оказывать противоопухолевой активности путем воздействия разнообразных молекулярных мишеней. В этом исследовании мы рассмотрели влияние и механизмах, лежащих в основе ресвератрола на рак желудка. Мы показали, что ресвератрол подавляет пролиферацию клеток рака желудка в дозо-зависимый характер. При концентрации 25 и 50 мкм, ресвератрол подавляет жизнеспособность клеток и снижает клоногенным потенциал клетки рака желудка. Ресвератрол лечения арестован клетки рака желудка в фазе G1 и привело к старения вместо апоптоза. Регуляторы клеточного цикла и старения путей, в том числе циклин D1, циклин-зависимых киназ (CDK4 и 6), p21 и p16, были dysregulated по ресвератрол лечения. Тормозящее влияние ресвератрола на рак желудка были также проверяется in vivo с помощью голых мышей ксенотрансплантат модели. Ресвератрол (40 мг/кг/сут.) оказали тормозящее деятельности на рак желудка развития и значительное уменьшение доли Ki67-позитивных клеток в опухоли, образцы ню мышей. После ресвератрол лечения, индукция старения и изменения в экспрессии регуляторных органов, участвующие в клеточном цикле и старения пути были аналогичны тем, что мы наблюдали в пробирке. Однако, истощение Сиртуиновой (Сирт)1 отменил описанные выше эффекты ресвератрола, как in vitro, так и in vivo. Наши данные позволяют предположить, что ресвератрол подавляет рак желудка в Sirt1-зависимым способом и предоставить подробные доказательства возможность применения ресвератрол в профилактике рака желудка и терапии. Apoptosis. 2014 Mar;19(3):527-41. doi: 10.1007/s10495-013-0945-0. Resveratrol induced ER expansion and ER caspase-mediated apoptosis in human nasopharyngeal carcinoma cells.Chow SE1, Kao CH, Liu YT, Cheng ML, Yang YW, Huang YK, Hsu CC, Wang JS.
Autophagy and endoplasmic reticulum (ER) stress response is important for cancer cells to maintain malignancy and resistance to therapy. trans-Resveratrol (RSV), a non-flavonoid agent, has been shown to induce apoptosis in human nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells. In this study, the involvements of tumor-specific ER stress and autophagy in the RSV-mediated apoptosis were investigated. In addition to traditional autophagosomes, the images of transmission electron microscopy (TEM) indicated that RSV markedly induced larger, crescent-shaped vacuoles with single-layered membranes whose the expanded cisternae contains multi-lamellar membrane structures. Prolonged exposure to RSV induced a massive accumulation of ER expansion. Using an EGFP-LC3B transfection and confocal laser microscopy approach, we found RSV-induced EGFP-LC3 puncta co-localized with ER-tracker red dye, implicating the involvement of LC3II in ER expansion. The proapoptotic effect of RSV was enhanced after suppression of autophagy by ATG7 siRNA or blocking the autophagic flux by bafilomycin A1, but that was not changed after targeted silence of IRE1 or CHOP by siRNA. Using caspase inhibitors, we demonstrated the upregulation of caspase-12 (casp12) and the activation of casp4 were associated with the proapoptotic induction of RSV through the caspase-9/caspase-3 pathway. Intriguingly, siRNA knockdown of casp12, but not caspase-4, decreased the susceptibility of the NPC cells to RSV-mediated apoptosis. Further, we showed that RSV dose-dependently increased the ceramide accumulation as assessed by LC-MS/MS system. Using serine palmitoyltransferase (SPT, a key enzyme of de novo ceramide biosynthesis) inhibitors (L-cycloserine and myriocin), we found the increased ceramide accumulation was strongly correlated with the proapoptotic potential of RSV. This study revealed the ER expansion and upregulation of ER casp12 together may indicate profound biological effects of RSV and contributed to NPC cell death. Targeting the different status of ER stress may provide a possible strategy for cancer treatments. Ресвератрол индуцирует ER расширения и ER каспазы-опосредованный апоптоз в человеческих клетках карциномы носоглотки. Аутофагии и эндоплазматического ретикулума (ER) реакция на стресс является важным для раковых клеток, чтобы поддерживать злокачественности и резистентность к терапии. транс-Ресвератрол (RSV), Курение на всей территории флавоноид агента, было показано, что индуцировать апоптоз человека карциномы носоглотки (NPC) клеток. В этом исследовании, вовлечение опухоль-специфичные ER стресс и аутофагии в RSV-опосредованный апоптоз, были исследованы. В дополнение к традиционным autophagosomes, образы просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) указали, что RSV заметно индуцированных большие, в форме Полумесяца, вакуолей с однослойных оболочек, чьи расширенной cisternae содержит multi-пластинчатые мембранных структур. Длительное воздействие RSV вызвало массовое накопление ER расширения. С помощью EGFP-LC3B трансфекции и конфокальной лазерной микроскопии подход, мы обнаружили, РСВ-индуцированной EGFP-LC3 puncta co-локализованные с ER-трекер красный краситель, подразумевающей участие LC3II в ER расширения. В проапоптотических эффект RSV был увеличен после подавления аутофагии по ATG7 siRNA или блокируя autophagic потока bafilomycin А1, однако, что не был изменен после целевых молчание IRE1 или ИЗМЕЛЬЧИТЬ с помощью siRNA. С помощью ингибиторы каспаз, мы продемонстрировали увеличение каспазы-12 (casp12) и активация casp4 были связаны с проапоптотических индукции РСВ через каспазы-9/каспазы-3 пути. Интригующе, siRNA сногсшибательность casp12, но не каспазы-4, снижение восприимчивости NPC клетки RSV-опосредованный апоптоз. Далее, мы показали, что RSV доза не зависимо увеличил керамиды накопления оценка LC-MS/MS системы. С помощью серина palmitoyltransferase (ППП, ключевой фермент de novo керамиды биосинтез) ингибиторы (Д-циклосерин и myriocin), мы обнаружили повышенный керамиды накопления коррелировал с проапоптотических потенциал RSV. Это исследование выявило ER расширение и увеличение ER casp12 вместе может означать, глубокие биологические эффекты РСВ и способствовали NPC клеточной смерти. Ориентированные на различные состояния ER стресс может стать возможным стратегии для лечения рака. World J Gastroenterol. 2013 Nov 14;19(42):7374-88. doi: 10.3748/wjg.v19.i42.7374. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|