Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Resveratrol as a pan-HDAC inhibitor alters the acetylation status of jistone proteins in human-derived hepatoblastoma cells
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Ресвератрол, как Пан-HDAC ингибитор изменяет ацетилирования статус jistone белков в человеческом производных гепатобластома клеток.
- Октреотид-функционализированных и ресвератрол-загружен unimolecular мицелл для целевых нейроэндокринной терапии рака.
Resveratrol as a pan-HDAC inhibitor alters the acetylation status of jistone proteins in human-derived hepatoblastoma cells.Venturelli S1, Berger A, Böcker A, Busch C, Weiland T, Noor S, Leischner C, Schleicher S, Mayer M, Weiss TS, Bischoff SC, Lauer UM, Bitzer M.
The polyphenolic alcohol resveratrol has demonstrated promising activities for the prevention and treatment of cancer. Different modes of action have been described for resveratrol including the activation of sirtuins, which represent the class III histone deacetylases (HDACs). However, little is known about the activity of resveratrol on the classical HDACs of class I, II and IV, although these classes are involved in cancer development or progression and inhibitors of HDACs (HDACi) are currently under investigation as promising novel anticancer drugs. We could show by in silico docking studies that resveratrol has the chemical structure to inhibit the activity of different human HDAC enzymes. In vitro analyses of overall HDAC inhibition and a detailed HDAC profiling showed that resveratrol inhibited all eleven human HDACs of class I, II and IV in a dose-dependent manner. Transferring this molecular mechanism into cancer therapy strategies, resveratrol treatment was analyzed on solid tumor cell lines. Despite the fact that hepatocellular carcinoma (HCC) is known to be particularly resistant against conventional chemotherapeutics, treatment of HCC with established HDACi already has shown promising results. Testing of resveratrol on hepatoma cell lines HepG2, Hep3B and HuH7 revealed a dose-dependent antiproliferative effect on all cell lines. Interestingly, only for HepG2 cells a specific inhibition of HDACs and in turn a histone hyperacetylation caused by resveratrol was detected. Additional testing of human blood samples demonstrated a HDACi activity by resveratrol ex vivo. Concluding toxicity studies showed that primary human hepatocytes tolerated resveratrol, whereas in vivo chicken embryotoxicity assays demonstrated severe toxicity at high concentrations. Taken together, this novel pan-HDACi activity opens up a new perspective of resveratrol for cancer therapy alone or in combination with other chemotherapeutics. Moreover, resveratrol may serve as a lead structure for chemical optimization of bioavailability, pharmacology or HDAC inhibition. Ресвератрол, как Пан-HDAC ингибитор изменяет ацетилирования статус jistone белков в человеческом производных гепатобластома клеток. Полифенольной алкоголя ресвератрол продемонстрировал перспективных направлений деятельности, для профилактики и лечения рака. Различные способы действия были описаны для ресвератрол, в том числе и активация сиртуинов, которые представляют класс III деацетилазы гистонов (Гда). Однако, мало известно о деятельности ресвератрола на классической Гда класса I, II и IV, хотя эти классы участвуют в развитии рака или прогрессирования и ингибиторов Гда (HDACi) в настоящее время находятся под следствием в качестве перспективных новых противоопухолевых препаратов. Мы могли бы посмотреть in silico док-исследования, что ресвератрол имеет химическую структуру, чтобы ингибировать активность различных человеческих HDAC ферментов. In vitro анализ общей HDAC заторможенностью и подробная HDAC профилирования показали, что ресвератрол подавлял все одиннадцать человеческих Гда класса I, II и IV, является дозозависимым. Молекулярный механизм передачи этого в терапии рака стратегии, ресвератрол лечение проводится на твердых опухолевых клеточных линий. Несмотря на то, что гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), как известно, особенно устойчивы против обычных химиотерапия, лечение гепатоцеллюлярной карциномы с установленными HDACi уже показали обнадеживающие результаты. Тестирование ресвератрола на клеток гепатомы линии HepG2, Hep3B и HuH7 выявлен дозозависимый антипролиферативное действие на все клеточные линии. Интересно, что только для клеток HepG2 специфическим ингибированием Гда и, в свою очередь, гистоновых hyperacetylation, вызванные ресвератрол был обнаружен. Дополнительные испытания образцы человеческой крови показал HDACi деятельности ресвератрол ex vivo. Заключительные на токсичность показали, что основная человеческая гепатоцитов переносится ресвератрол, в то время как in vivo курица эмбриотоксичность анализы показали острой токсичности при высоких концентрациях. Вместе взятые, этот Роман Пан-HDACi деятельности открывает новые перспективы исследования показали, что ресвератрол по лечению рака в одиночку или в сочетании с другими химиотерапия. Кроме того, ресвератрол может служить в качестве ведущей структуры для химической оптимизации биодоступность, фармакологии или HDAC торможения. Nanoscale. 2013 Oct 21;5(20):9924-33. doi: 10.1039/c3nr03102k. Octreotide-functionalized and resveratrol-loaded unimolecular micelles for targeted neuroendocrine cancer therapy.Xu W1, Burke JF, Pilla S, Chen H, Jaskula-Sztul R, Gong S.
Medullary thyroid cancer (MTC) is a neuroendocrine tumor (NET) that is often resistant to standard therapies. Resveratrol suppresses MTC growth in vitro, but it has low bioavailability in vivo due to its poor water solubility and rapid metabolic breakdown, as well as lack of tumor-targeting ability. A novel unimolecular micelle based on a hyperbranched amphiphilic block copolymer was designed, synthesized, and characterized for NET-targeted delivery. The hyperbranched amphiphilic block copolymer consisted of a dendritic Boltorn® H40 core, a hydrophobic poly(l-lactide) (PLA) inner shell, and a hydrophilic poly(ethylene glycol) (PEG) outer shell. Octreotide (OCT), a peptide that shows strong binding affinity to somatostatin receptors, which are overexpressed on NET cells, was used as the targeting ligand. Resveratrol was physically encapsulated by the micelle with a drug loading content of 12.1%. The unimolecular micelles exhibited a uniform size distribution and spherical morphology, which were determined by both transmission electron microscopy (TEM) and dynamic light scattering (DLS). Cellular uptake, cellular proliferation, and Western blot analyses demonstrated that the resveratrol-loaded OCT-targeted micelles suppressed growth more effectively than non-targeted micelles. Moreover, resveratrol-loaded NET-targeted micelles affected MTC cells similarly to free resveratrol in vitro, with equal growth suppression and reduction in NET marker production. These results suggest that the H40-based unimolecular micelle may offer a promising approach for targeted NET therapy. Октреотид-функционализированных и ресвератрол-загружен unimolecular мицелл для целевых нейроэндокринной терапии рака. Медуллярный рак щитовидной железы (MTC) нейроэндокринные опухоли (НЕТТО), что часто является устойчивым к стандартной терапии. Резвератрол подавляет MTC росту in vitro, но имеет низкую биодоступность in vivo в связи с его слабой растворимости в воде и быстрого метаболические нарушения, а также отсутствие опухоли-указатель способности. Роман unimolecular мицеллы на основе сверхразветвленных амфифильных блок-сополимер был разработан, синтезированы и охарактеризованы НЕТТО-адресная Доставка. В сверхразветвленных амфифильных блок-сополимер состоял из дендритных Boltorn® H40 ядро, гидрофобные поли-l-лактида) (ПМК), внутренняя оболочка, и гидрофильные поли(этиленгликоль) (ПЭГ) - внешняя оболочка. Октреотид (OCT), пептид, который показывает сильное сродство к соматостатин рецепторы, которые overexpressed на СЕТКА ячеек, был использован в качестве таргетинга лиганда. Ресвератрол был физически инкапсулированные мицеллы с наркотиками загрузка контента на 12,1%. В unimolecular мицелл выставлены равномерного распределения по размерам и сферических морфологии, которые были определены как просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) и динамического рассеяния света (DLS). Сотовые поглощения, клеточной пролиферации, и Вестерн-блот-анализа показали, что ресвератрол-загружен ОКТ-целевых мицелл подавляется рост более эффективно, чем нецелевой мицелл. Кроме того, ресвератрол-СЕТКА загружена с таргетингом мицелл пострадавших MTC клеток аналогично бесплатно ресвератрол in vitro, с равными подавление роста и сокращения ЧИСТОЙ маркер производства. Эти результаты позволяют предположить, что H40 на основе unimolecular мицеллы может предложить перспективный подход для целевых ЧИСТАЯ терапии. Int J Mol Sci. 2013 Aug 22;14(9):17279-303. doi: 10.3390/ijms140917279. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|