Potential targets for colorectal cancer prevention

4.1. Curcumin

Curcumin is a phytochemical derived from the spice turmeric and has a potential in decreasing inflammation and inhibiting the growth of neoplastic cells through cell cycle arrest and promoting apoptosis by activating the mitochondria-mediated pathway. Curcumin has many potential targets (Figure 1). Both survivin and IGF-1 play important roles in inhibiting the mitochondria-mediated pathway that results in inhibition of apoptosis and prolonged survival of colon cancer cells. Curcumin counteracts this phenomenon by activating the expression of p53 and reducing TNF-α levels thus resulting in apoptotic signal activation [104]. It also decreases mitochondrial membrane potential and activates caspases 3 and 9 thus inducing apoptosis through the mitochondria pathway [105]. Curcumin decreases the translocation of β-catenin to cytoplasm and/or nucleus. Also, it induces mitotic arrest at the G2/M stages of cell cycle characterized by spindle abnormalities, defects in chromosomes and DNA damage [106]. Moreover, curcumin has a role in anti-inflammation where it targets and inhibits COX-2 gene expression, nitric oxide synthase, NF-κB and PGE₂ [107–110]. It also inhibits colon cancer cell growth through suppressing gene expression of EGFR by reducing the activity of transcription factor Egr-1 and modulates Akt/mTOR signaling [111,112]. Thus, curcumin is an attractive chemopreventive natural agent with multiple targets and no reported toxic or adverse events.

In one pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract, 15 patients with advanced CRC for whom no further treatment was available were given Curcuma extract at doses between 440 and 2200 mg/day. Curcuma extract containing 36–180 mg of curcumin was given for 4 months. The dose was well tolerated with no toxicity observed. Ingestion of 440 mg for 29 days was associated with a 59% decrease in lymphocytic glutathione S-transferase activity. This effect was not seen at higher doses. Five patients demonstrated radiologically stable disease for 2–4 months. Despite the results of this study, it is difficult to come up with a conclusion to whether curcumin at this dose is an effective chemopreventive agent in CRC due to the small number of subjects [113]. In another dose escalation study, daily curcumin was administered at doses of 0.45–3.6 g for a period of 4 months to 15 CRC patients refractory to standard chemotherapies. A daily dose of 3.6 g of curcumin was associated with a 62% and 57% decrease in inducible PGE₂ on days 1 and 29, respectively (p < 0.05) [114]. In another study, curcumin capsules were given to patients with CRC at 3 doses (3600, 1800 and 450 mg) daily for 7 days. Trace levels of curcumin were found outside the circulation. Levels of M₁G, a marker of DNA adduct formation, were significantly decreased with the curcumin dose of 3600 mg. The study concluded that curcumin at daily doses of 3.6 g is pharmacologically efficacious [115]. In a phase IIa clinical trial, curcumin at a dose of 2 g or 4 g was administered over a 30-day period to 44 eligible smokers with 8 or more ACF. Results showed that curcumin at a dose of 4 g significantly reduced the ACF number by 40% (p < 0.005) whereas the ACF number was not reduced by the 2 g dose [116]. Recently, curcumin was administered to 126 patients with CRC after diagnosis and before undergoing surgery. Patients either received 360 mg of curcumin 3 times daily or placebo 3 times daily. Results showed that curcumin treatment was associated with increased body weight, decreased serum TNF-α levels, enhanced p53 expression and modulated tumor cell apoptosis [104]. Other ongoing clinical trials of curcumin are listed in Table 1.

Major research with regards to curcumin has been targeted at improving its bioavailability. Poor bioavailability has been attributed to reduced absorption and rapid metabolism and elimination [117]. Low levels of serum and plasma curcumin levels have been reported. In one human clinical trial, 3.6 g of curcumin orally produced plasma curcumin levels of 11.1 nmol/L after 1 h of dosing [114]. 10 or 12 g/mL of curcumin administered orally showed curcumin levels in serum to be around 50 ng/mL; however, this resulted in minimum availability of curcumin in blood circulation to achieve its therapeutic effects [118]. In one recent clinical pilot study, curcumin C3 complex (2.35 g) was administered to 24 patients once daily for 14 days before endoscopic biopsy or colonic resection. Curcumin was detectable in the gastrointestinal tract of all patients recruited and levels of the parent compound in colonic tissue were 48.4 ± 20.9 μg/g without prior washing. Pharmacologically active levels of curcumin were recovered from the bowel mucosa even after multiple tissue washes, and there was no systemic curcumin accumulation [119]. Some of the possible ways to overcome the issue of bioavailability is through the use of piperine or through delivery of active curcumin to tumors through the use of nanoparticles, liposomes, micelles, phospholipid complexes and other formulations [120].

4. Природных Соединений, Химические Потенциал
4.1. Куркумин
Куркумин-фитохимические производным от spice куркумы и имеет потенциал для снижения воспаления и тормозит рост опухолевых клеток с помощью клеточного цикла и содействие путем активации апоптоза митохондрии-опосредованный путь. Куркумин имеет много потенциальных целей (Рис. 1). Как survivin и IGF-1 играет важную роль в подавлении митохондрии-опосредованной пути, что приводит ингибирование апоптоза и длительное выживание клеток рака толстой кишки. Куркумин противодействует этим явлением путем активации экспрессии р53 и сокращения TNF-a уровнях таким образом, в результате апоптоза сигнал активации [104]. Он также уменьшает мембранный потенциал митохондрий и активирует каспаз 3 и 9 индуцируя апоптоз через митохондрий пути [105]. Куркумин уменьшает транслокации бета-катенин в цитоплазму и/или ядра. Кроме того, он побуждает митотического арест на G2/M стадиях клеточного цикла характеризуется шпинделя нарушения, дефекты в хромосомах и повреждения ДНК [106]. Кроме того, куркумин обладает роль в противовоспалительное, где его цели и ингибирует ЦОГ-2 экспрессии генов, nitric oxide synthase, NF-κB и PGE2 и др [107-110]. Он также подавляет рост раковых клеток толстой кишки путем подавления экспрессии генов EGFR путем снижения активности транскрипционных факторов СГП-1 и модулирует Akt/mTOR сигнализации [111,112]. Таким образом, куркумин привлекательные природные химические агента с множественными целями и не сообщили, токсических или неблагоприятных событий.
В одном фармакодинамические и фармакокинетические исследования устной экстракт Куркумы, 15 пациентов с развитой CRC для кого не дальнейшее лечение получили экстракт Куркумы в дозах между 440 и 2200 мг/сут. Куркума экстракт, содержащий 36-180 мг куркумин был дан за 4 месяца. Доза была хорошо переносится и не токсичность наблюдается. Проглатывание 440 мг в течение 29 дней был связан с 59% снижение лимфоцитарный глутатион-S-трансферазы. Этот эффект не было видно при более высоких дозах. Пять пациентов показали стабильное заболевание радиационно в течение 2-4 месяцев. Несмотря на результаты этого исследования, трудно придумать вывод того, куркумин этого препарата является эффективным химические агента в CRC из-за небольшого числа испытуемых [113]. В очередной дозы эскалации исследования, ежедневно куркумин назначался в дозах 0,45-3.6 г сроком на 4 месяца-до 15 пациентов с КРР рефрактерной к стандартной химиотерапии. Суточная доза-3.6 г куркумин был связан с 62% и 57% уменьшение индуцибельной PGE2 и др дней 1 и 29 соответственно (p < 0,05) [114]. В другом исследовании, куркумин капсулы были даны пациентов с КРР в 3 дозах (3600, 1800 и 450 мг) ежедневно в течение 7 дней. След уровней куркумин были найдены вне обращения. Уровни M1G, маркеров ДНК образование аддукта, значительно сократились с куркумин доза 3600 мг. Исследование показало, что куркумин в суточных дозах 3,6 г фармакологически эффективным [115]. Фаза IIa клинического испытания, куркумин в дозе 2 г или 4 г назначался в течение 30-дневного периода, 44 право курильщиков с 8 или более АКФ. Результаты показали, что куркумин в дозе 4 г, значительно сократили АКФ количество на 40% (p < 0,005), а АКФ количество не уменьшается на 2 g дозы [116]. Недавно, куркумин вводили 126 пациентов с КРР после постановки диагноза и перед операцией. Пациенты получили 360 мг куркумин 3 раза в сутки или плацебо 3 раза в день. Результаты показали, что куркумин лечение было связано с увеличением массы тела, снижение в сыворотке TNF-a уровнях, повышенная экспрессия р53 и модулированных апоптоз опухолевых клеток [104]. Других текущих клинических испытаний куркумин приведены в Таблице 1.
Основные исследования в отношении куркумин был направлен на улучшение его биодоступность. Низкую биологическую доступность объясняется сокращение поглощения и быстрого метаболизма и элиминации [117]. Низких уровнях в сыворотке и плазме крови куркумин уровни были зарегистрированы. В одном человеческом клинического испытания, 3.6 г куркумин устно, произведенных в плазме куркумин уровней 11.1 нмоль/Л 1 ч после приема препарата [114]. 10 или 12 г/мл куркумин перорально показало, что куркумин уровней в сыворотке около 50 нг/мл; однако, это привело к минимуму наличие куркумин в кровообращения для ее достижения терапевтического эффекта [118]. В одном из недавних клинических пилотное исследование, куркумин C3 комплекса (2,35 г) вводили 24 пациентов раз в день в течение 14 дней перед эндоскопической биопсии или резекции толстой кишки. Куркумин был обнаружен в желудочно-кишечном тракте всех пациентов, отобранных и уровней исходного соединения в толстой ткани были 48.4 ± 20.9 мкг/г без предварительной стирки. Фармакологически активных слоев куркумин были извлечены из слизистой кишечника даже после нескольких ткани моет, и не существовало систематического куркумин накопления [119]. Некоторые из возможных способов преодоления проблемы биодоступности является использование пиперина или через доставки активных куркумин опухоли за счет применения наночастиц, липосомы, мицеллы, фосфолипидных комплексы и другие формулировки [120].

4.2. Resveratrol

Resveratrol is a polyphenol derived from grapes, berries and other plant sources. It is a natural compound that aids in suppressing the risk of obesity induced cancer. It does so through the suppression of IGF-R1 protein levels and consequently attenuates the AKT/wingless (wnt) signaling pathways (Figure 1). Another mechanism by which resveratrol results in decreased wnt signaling is through disruption of β-catenin and TCF binding and down regulating HIF-1α levels [121,122]. Resveratrol induced apoptosis of human colon cancer cells by enhancing the activation of tumor suppressor p53 that ultimately leads to activation of apoptosis [123]. It also activates caspases 3 and 8 and increases the BAX/Bcl-2 ratio. However the authors suggest that the cytotoxic effects of resveratrol are enhanced through calorie restriction [124]. The process by which resveratrol enhances the cleavage of caspases 3 and 8 is through reactive oxygen species [125]. Resveratrol has a role in suppressing inflammatory responses through decreasing nitric oxide levels and inhibiting the phosphorylation of the IKB complex thus interfering with the activation of NF-κB dependent mechanisms [126].

Preclinical trials have shown that resveratrol is efficacious in targeting pathways involved in colorectal carcinogenesis. Major clinical pilot studies thereafter have been exclusively aimed at defining the pharmacokinetics and metabolism of resveratrol since doses employed in rodent models have been much higher than doses which can be ingested with diet. In a pilot study, resveratrol at repeated daily doses of up to 5 g for a period of 29 days revealed that it is safe, only reversible diarrhea was seen in some patients at the 2.5 g and 5 g doses [127]. In a clinical trial of 20 patients with CRC, resveratrol was given at 0.5 g of 1.0 g doses orally for 8 days prior to surgery. Resveratrol was well tolerated. Resveratrol and its metabolites were detected in CRC resection tissue. The results revealed that resveratrol at doses of 0.5 g or 1.0 g reduced tumor cell proliferation by 5% (p = 0.005) and are enough to induce anticarcinogenic effects in colon tumors [128]. Resveratrol as a single agent at a dose of 5 g generated peak plasma concentrations of 2.4 nmol/mL [129], a level (about 10 nmol/mL) below that needed for resveratrol to elicit its chemopreventive effects in cells in vitro [130]. Moreover, levels of metabolic resveratrol conjugates exceeded the parent agent by about 6-fold [129]. Hence, the bioavailability of resveratrol as a single agent or as part of a dietary mixture has been the focus of many clinical studies. In a recent study evaluating colorectal tissue concentrations of resveratrol in patients with colorectal cancer prior to surgery, resveratrol concentrations of 18.6 and 674 nmol/mL were observed at 0.5 g and 1.0 g dose levels. Moreover, parent resveratrol accounted for a much larger proportion of resveratrol species in colorectal tissue than in plasma. These observations support the notion that the colorectum is a suitable target for chemoprevention by resveratrol and 0.5 g and 1.0 g of resveratrol have the capacity to elicit pharmacological effects in the gastrointestinal tract [128]. Recently, to overcome limitations of the low systemic availability of resveratrol due to the rapid and extensive metabolism, a micronized form of resveratrol (SRT501) was administered at 5.0 g dose for 14 days to patients with CRC and hepatic metastases. Mean plasma doses of resveratrol exceeded those published with equivalent doses of non-micronized resveratrol. Caspase 3 levels were increased by 39% in malignant hepatic tissue [131].

4.2. Ресвератрол
Ресвератрол, полифенол, полученных из винограда, ягод и других растительных источников. Это природное соединение, что СПИД в подавлении риск ожирения индуцированного рака. Она делает это путем подавления IGF-R1 уровни белка и, следовательно, ослабление AKT/бескрылый (wnt) сигнальные пути (Рис. 1). Другой механизм, с помощью которого ресвератрол приводит к снижению wnt сигнализации через разрушение бета-катенин и ФТС привязки и вниз, регулирующих HIF-1A уровнях [121,122]. Ресвератрол индуцированного апоптоза человека клеток рака толстой кишки путем повышения активации опухолевого супрессора р53, что в конечном итоге приводит к активации апоптоза [123]. Он также активизирует каспаз 3 и 8, а также увеличивает BAX/Bcl-2). Однако авторы полагают, что цитотоксического действия резвератрола усиливается путем ограничения калорийности питания [124]. Процесс, с помощью которого ресвератрол усиливает расщепление каспаз 3 и 8 через активные формы кислорода [125]. Ресвератрол обладает роль в подавлении воспалительной реакции за счет снижения уровня азотной кислоты и подавляя фосфорилирования ИКБ комплекса, таким образом, препятствуя активации NF-κB зависимыми механизмами [126].
Доклинические исследования показали, что ресвератрол является эффективным средством в таргетинга путей, вовлеченных в колоректального канцерогенеза. Основные клинические экспериментальные исследования впоследствии были направлены исключительно на определение фармакокинетики и метаболизма ресвератрол, поскольку в применяемых дозах грызунов модели были намного выше, чем дозы, которые могут поступать в организм с помощью диеты. В экспериментальном исследовании, ресвератрола при повторном суточная доза-до 5 г на срок 29 дней, показали, что он безопасен, только обратимые понос был замечен в некоторые пациенты в 2,5 г и 5 г дозах [127]. В клинических испытаниях из 20 пациентов с КРР, ресвератрол был дан на 0,5 г, 1,0 г дозах перорально в течение 8 дней до операции. Ресвератрол был хорошо переносится. Ресвератрол и его метаболиты обнаружены в CRC резекции ткани. Результаты показали, что ресвератрол в дозах 0,5 г или 1,0 г снижение пролиферации опухолевых клеток на 5% (p = 0,005) и являются достаточно, чтобы побудить антиканцерогенное эффекты в опухолей толстой кишки [128]. Ресвератрол в качестве одного агента в дозе 5 г генерируется пик концентрации в плазме 2,4 нмоль/мл [129], уровня (примерно в 10 нмоль/мл), что ниже, необходимых для ресвератрол, чтобы вызвать его химические эффекты в клетках in vitro [130]. Кроме того, уровень метаболизма ресвератрол конъюгатов превысил родительского агента примерно в 6 раз [129]. Следовательно, биодоступность ресвератрол в качестве одного агента или как часть диетическую смесь был в центре внимания многих клинических исследований. В недавнем исследовании оценки колоректального концентрации в тканях ресвератрола у пациентов с колоректальным раком до операции, ресвератрол концентрации 18,6 и 674 нмоль/мл наблюдалось по 0,5 г и 1,0 г уровни доз. Кроме того, родитель ресвератрол приходилось гораздо большее количество ресвератрола видов колоректального ткани, чем в плазме. Эти наблюдения подтверждают мнение, что толстой и прямой кишки является подходящей мишенью для химиопрофилактики по ресвератрол и 0,5 г и 1,0 г ресвератрол имеют способность вызывать фармакологических эффектов в желудочно-кишечном тракте [128]. В последнее время, чтобы преодолеть ограничения низкая системная доступность ресвератрол из-за быстрого и широкого обмена веществ, микронизированные формы ресвератрол (SRT501) назначался в дозе 5,0 г на 14 дней для пациентов с КРР и метастазов печени. Это плазменные доз ресвератрола превышали те, которые опубликованы с эквивалентными дозами номера-микронизированных ресвератрол. Каспазы-3 уровни были увеличены на 39% в злокачественные печеночной ткани [131].

4.3. Quercetin

Quercetin is a flavonoid and polyphenol found in many fruits and vegetables. Quercetin has been shown to have a role in inhibiting tumorigenesis in colon cells through anti-inflammatory as well as pro-apoptotic mechanism (Figure 1). Quercetin inhibits COX-2 and COX-1 gene expression and down-regulates Bcl-2 through inhibition of NF-κB [132,133]. Quercetin induces apoptosis via up-regulation of p53 and AMPK signaling [134] and suppresses phosphorylation of EGFR thus inhibiting downstream signaling in colon carcinoma cells [135]. Quercetin decreases cell growth by disrupting the binding of β-catenin to TCF-4 and inducing G2/M cell cycle arrest through decreasing gene expression of survivin and cyclin D [136,137]. Clinical trials of quercetin effect on CRC are lacking. Evidence of efficacy of quercetin comes from preclinical studies. Thus, further research in this field is warranted and inclusion of quercetin in clinical trials is recommended as a single agent or in combination as discussed next.

Concern regarding the use of dietary sources of quercetin have become clear in recent years due to its complex intestinal absorption and poor bioavailability. Following gut biochemical modification and absorption, quercetin bioavailability in vivo reaches nanomolar ranges of plasma concentration (<100 nM) which is much lower than the micromolar ranges effective in in vitro studies [138]. Hence, to improve its bioavailability, multiple approaches have been undertaken than involve improved drug delivery systems such as inclusion complexes, liposomes, nanoparticles or micelles, which appear to provide higher solubility and bioavailability [139]. In one pharmacokinetic study in rats, quercetin was administered in a solid, lipid nanoparticle as an oral delivery carrier that resulted in a 5.7 fold increase in its bioavailability [140]. Enhanced bioavailability of quercetin in the near future is likely to bring this agent to the forefront of chemopreventive agents used in colon cancer.

4.3. Кверцетин
Флавоноид кверцетин является и полифенол, содержащийся во многих фруктах и овощах. Кверцетин, как было показано, роль в подавлении опухолей в толстой кишке клеток через противовоспалительное, а также pro-механизм апоптоза (Рис. 1). Кверцетин ингибирует ЦОГ-2 и ЦОГ-1 экспрессии генов и вниз-регулирует Bcl-2 за счет ингибирования NF-κB [132,133]. Кверцетин индуцирует апоптоз через вверх-регуляция гена p53 и AMPK сигнализации [134] и подавляет фосфорилирование EGFR препятствуя таким образом течению сигналов в клетках карцином толстой кишки [135]. Кверцетин уменьшается рост клеток, нарушая привязки бета-катенин на TCF-4 и вызывая G2/M клеточного цикла за счет снижения уровня экспрессии гена survivin и циклин D [136,137]. Клинические испытания кверцетин влияние на CRC отсутствуют. Доказательство эффективности кверцетин приходит от доклинических исследований. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области является оправданным и включение кверцетин в клинических испытаниях рекомендуется в качестве одного агента или в комбинации, как описано далее.
Обеспокоенность относительно использования пищевых источников кверцетин, стало очевидно в последние годы, благодаря своей комплексной абсорбции в кишечнике и низкую биологическую доступность. Следующие gut биохимические изменения и поглощения, кверцетин биодоступность in vivo достигает наномолярных диапазоны концентрация в плазме крови (<100 нм), что значительно ниже, чем micromolar диапазоны эффективной в исследованиях in vitro [138]. Таким образом, повышению его биодоступность, несколько подходов, были предприняты, чем предполагают улучшение системы доставки лекарств, таких как включение комплексов, липосомы, наночастицы или мицеллы, которые, как представляется, обеспечивают более высокую Растворимость и биодоступность [139]. В одном фармакокинетические исследования у крыс, кверцетин вводили в твердом теле, липидов наночастиц в качестве устного доставки перевозчиком, что привело в 5,7 раза увеличить биодоступность [140]. Повышенной биологической ценностью кверцетина в ближайшем будущем приведут к агенту авангарде химические вещества, используемые в рак толстой кишки.

жүктеу/скачать 2.08 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: