Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Acetylated STAT3 is crucial for methylation of tumor-suppressor gene promoters and inhibition by resveratrol results in demethylation
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Ацетилированный STAT3 имеет решающее значение для метилирования опухоли-ген-супрессор промоутеров и торможения ресвератрол результаты в деметилирования.
Acetylated STAT3 is crucial for methylation of tumor-suppressor gene promoters and inhibition by resveratrol results in demethylation.Lee H1, Zhang P, Herrmann A, Yang C, Xin H, Wang Z, Hoon DS, Forman SJ, Jove R, Riggs AD, Yu H.
The mechanisms underlying hypermethylation of tumor-suppressor gene promoters in cancer is not well understood. Here, we report that lysine acetylation of the oncogenic transcription factor STAT3 is elevated in tumors. We also show that genetically altering STAT3 at Lys685 reduces tumor growth, which is accompanied by demethylation and reactivation of several tumor-suppressor genes. Moreover, mutating STAT3 at Lys685 disrupts DNA methyltransferase 1-STAT3 interactions in cultured tumor cells and in tumors. These observations are confirmed by treatment with an acetylation inhibitor, resveratrol. Furthermore, reduction of acetylated STAT3 in triple-negative breast cancer cells leads to demethylation and activation of the estrogen receptor-α gene, sensitizing the tumor cells to antiestrogens. Our results also demonstrate a correlation between STAT3 acetylation and methylation of estrogen receptor-α in melanoma, which predicts melanoma progression. Taken together, these results suggest a role of STAT3 acetylation in regulating CpG island methylation, which may partially explain aberrant gene silencing in cancer. These findings also provide a rationale for targeting acetylated STAT3 for chemoprevention and cancer therapy. Ацетилированный STAT3 имеет решающее значение для метилирования опухоли-ген-супрессор промоутеров и торможения ресвератрол результаты в деметилирования. Механизмы, лежащие в основе гиперметилирование опухоли-ген-супрессор промоутеров в раке не так понял. Здесь, мы сообщаем о том, что лизин ацетилирования канцерогенных факторов транскрипции STAT3 возведен в опухоли. Мы также показали, что генетически изменять STAT3 в Lys685 снижает опухолевого роста, который сопровождается деметилирования и реактивации несколько опухолевых генов супрессоров. Кроме того, мутирует STAT3 в Lys685 разрушает ДНК метилтрансферазы 1-STAT3 взаимодействий в культивируемых клетках опухоли и опухоли. Эти наблюдения подтверждаются лечения с ацетилирования ингибитор, ресвератрол. Кроме того, сокращение ацетилированного STAT3 в triple-негативные клетки рака молочной железы приводит к деметилирования и активации рецептора эстрогена-а гена, чувствительности опухолевых клеток к антиэстрогенам. Наши результаты также показывают корреляцию между STAT3 ацетилирования и метилирование эстрогеновых рецепторов-a в меланома, которая предсказывает прогрессии меланомы. Взятые вместе, эти результаты указывают на роль STAT3 ацетилирования в регулировании метилирования CpG-островок, который может частично объяснить аномальным сайленсинг генов в раковых. Эти выводы также предоставить обоснование для таргетинга ацетилированного STAT3 для химиопрофилактики и лечения рака. Br J Pharmacol. 2012 Sep;167(2):279-97. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02002.x. Epigenetic mechanisms in anti-cancer actions of bioactive food components--the implications in cancer prevention.Stefanska B1, Karlic H, Varga F, Fabianowska-Majewska K, Haslberger A.
The hallmarks of carcinogenesis are aberrations in gene expression and protein function caused by both genetic and epigenetic modifications. Epigenetics refers to the changes in gene expression programming that alter the phenotype in the absence of a change in DNA sequence. Epigenetic modifications, which include amongst others DNA methylation, covalent modifications of histone tails and regulation by non-coding RNAs, play a significant role in normal development and genome stability. The changes are dynamic and serve as an adaptation mechanism to a wide variety of environmental and social factors including diet. A number of studies have provided evidence that some natural bioactive compounds found in food and herbs can modulate gene expression by targeting different elements of the epigenetic machinery. Nutrients that are components of one-carbon metabolism, such as folate, riboflavin, pyridoxine, cobalamin, choline, betaine and methionine, affect DNA methylation by regulating the levels of S-adenosyl-L-methionine, a methyl group donor, and S-adenosyl-L-homocysteine, which is an inhibitor of enzymes catalyzing the DNA methylation reaction. Other natural compounds target histone modifications and levels of non-coding RNAs such as vitamin D, which recruits histone acetylases, or resveratrol, which activates the deacetylase sirtuin and regulates oncogenic and tumour suppressor micro-RNAs. As epigenetic abnormalities have been shown to be both causative and contributing factors in different health conditions including cancer, natural compounds that are direct or indirect regulators of the epigenome constitute an excellent approach in cancer prevention and potentially in anti-cancer therapy. Эпигенетические механизмы в борьбе с раком действия биологически активных компонентов пищи--последствия в профилактике рака. Признаки канцерогенез аберраций в экспрессии генов и белков, функции, вызываемой оба генетических и эпигенетических модификаций. Эпигенетика относится к изменениям в экспрессии генов программирования, что изменения фенотипа в отсутствии изменений в последовательности ДНК. Эпигенетические изменения, которые включают в себя, среди прочего, метилирование ДНК, ковалентные модификации гистонов хвосты и регулирования некодирующих РНК, играют важную роль в нормальном развитии и стабильности генома. Изменения являются динамическими, и служить в качестве механизма адаптации для широкого спектра экологических и социальных факторов, в том числе и диетические. В ряде исследований были получены доказательства того, что некоторые натуральные биологически активные соединения, содержащиеся в пище, и травы могут модулировать генов, ориентированных на различные элементы эпигенетических механизмов. Питательные вещества, которые являются компонентами одного-углеродного метаболизма, например, фолиевой кислоты, рибофлавин, пиридоксин, кобаламин, холин, бетаин и метионина, влияют на метилирование ДНК, регулируя уровень S-аденозил-L-метионин, донор метильной группы, и S-аденозил-L-гомоцистеина, который является ингибитором ферментов, катализирующих метилирование ДНК реакции. Других природных соединений целевой модификации гистонов и уровней некодирующих РНК, такие как витамин D, который новобранцев гистонов acetylases, или ресвератрол, который активизирует дезацетилазы сиртуиновой и регулирует онкогенные и супрессоров опухолей микро-РНК. Как эпигенетические отклонения, как было показано, как причинные и способствующих факторов в различных заболеваний, включая рак, природным соединениям, которые являются прямыми или косвенными регуляторов эпигенома представляют собой прекрасную подход в профилактике рака и, возможно, в противораковой терапии. BMB Rep. 2012 Apr;45(4):242-6. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|