Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Resveratrol acts as a topoisomerase II poison in human glioma cells
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Effects of phytochemicals on ionization radiation-mediated carcinogenesis and cancer therapy.
Resveratrol acts as a topoisomerase II poison in human glioma cells.Leone S1, Basso E, Polticelli F, Cozzi R.
Recently, we demonstrated that Resveratrol (RSV), a well known natural stilbene, is able to induce a delay in S progression with a concomitant increase in γH2AX expression in U87 glioma cells. Furthermore, we showed that it inhibits the ability of recombinant human topoisomerase IIα to decatenate kDNA in vitro. Because proliferating tumor cells express topoisomerases at high levels and these enzymes are important targets of some of the most successful anticancer drugs, we tested whether RSV is able to poison topoisomerase IIα in glioma cells. Then, we monitored the increase of micronuclei in RSV treated U87 cells as a consequence of the conversion of TOPOII/DNA cleavable complexes to permanent DNA damage. Finally, we assayed the ability of RSV in modulating the expression of target proteins involved in DNA damage signalling, namely ATR, ATM, Chk1, Chk2 and γH2AX. Through a molecular modelling here we show that RSV binds at the TOPOII/DNA interface thus establishing several hydrogen bonds. Moreover, we show that RSV poisons TOPOIIα so inducing DNA damage; ATM, Chk2 and γH2AX are involved in the DNA damage signalling after RSV treatment. Ресвератрол выступает в качестве топоизомеразы II яд в человеческих клеток глиомы. Недавно мы показали, что Ресвератрол (RSV), хорошо известных природных стильбена, может вызвать задержку в Ы прогрессии с сопутствующим увеличением объемов γH2AX выражение в U87 клеток глиомы. Кроме того, мы показали, что оно подавляет способность человека рекомбинантный топоизомеразы IIα к decatenate kDNA in vitro. Потому что пролиферирующих клеток опухоли express топоизомеразы на высоких уровнях, и эти ферменты являются важными объектами некоторые из наиболее успешных противоопухолевых препаратов, мы тестировали ли RSV способна отравить топоизомеразы IIα в клетки глиомы. Затем мы следили за увеличение микроядрами в RSV лечить U87 клеток, как следствие конверсии TOPOII/ДНК cleavable комплексы для постоянного повреждения ДНК. Наконец, мы проанализированы возможности в RSV регулирования экспрессии целевых белков, участвующих в повреждений ДНК сигнализации, а именно ATR, Банкомат, Chk1, Chk2 и γH2AX. Через молекулярное моделирование здесь мы показываем, что RSV связывает в TOPOII/ДНК интерфейс, таким образом, установив несколько водородных связей. Более того, мы показываем, что RSV яды TOPOIIα таким образом вызывая повреждение ДНК; Банкомат, Chk2 и γH2AX участвуют в повреждении ДНК сигнализации после лечения РСВ. Mutat Res. 2011 Nov-Dec;728(3):-57. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.07.005. Epub 2011 Aug 5. Effects of phytochemicals on ionization radiation-mediated carcinogenesis and cancer therapy.Nambiar D1, Rajamani P, Singh RP.
Ionizing radiation (IR)-induced cellular damage is implicated in carcinogenesis as well as therapy of cancer. Advances in radiation therapy have led to the decrease in dosage and localizing the effects to the tumor; however, the development of radioresistance in cancer cells and radiation toxicity to normal tissues are still the major concerns. The development of radioresistance involves several mechanisms, including the activation of mitogenic and survival signaling, induction of DNA repair, and changes in redox signaling and epigenetic regulation. The current strategy of combining radiation with standard cytotoxic chemotherapeutic agents can potentially lead to unwanted side effects due to both agents. Thus agents are needed that could improve the efficacy of radiation killing of cancer cells and prevent the damage to normal cells and tissues caused by the direct and bystander effects of radiation, without have its own systemic toxicity. Chemopreventive phytochemicals, usually non-toxic agents with both cancer preventive and therapeutic activities, could rightly fit in this approach. In this regard, naturally occurring compounds, including curcumin, parthenolide, genistein, gossypol, ellagic acid, withaferin, plumbagin and resveratrol, have shown considerable potential. These agents suppress the radiation-induced activation of receptor tyrosine kinases and nuclear factor-κB signaling, can modify cell survival and DNA repair efficacy, and may potentiate ceramide signaling. These radiosensitizing and counter radioresistance mechanisms of phytochemicals in cancer cells are also associated with changes in epigenetic gene regulation. Because radioresistance involves multiple mechanisms, more studies are needed to discover novel phytochemicals having multiple mechanisms of radiosensitization and to overcome radioresistance of cancer cells. Pre-clinical studies are needed to address the appropriate dosage, timing, and duration of the application of phytochemicals with radiation to justify clinical trials. Nonetheless, some phytochemicals in combination with IR may play a significant role in enhancing the therapeutic index of cancer treatment. Эффекты веществ растительного и животного происхождения на ионизирующего излучения-опосредованной канцерогенеза и терапии рака. Ионизирующее излучение (ИК)-индуцированное повреждение клеток замешана в канцерогенеза, а также лечения рака. Прогресс в области радиационной терапии привели к снижению дозировки и эффекты локализации опухоли; однако развитие чувствительности раковых клеток и радиационной токсичности для нормальных тканей по-прежнему являются серьезными проблемами. Развитие чувствительности включает в себя ряд механизмов, включая активацию митогенной и выживания сигнализации, индукция репарации ДНК, и изменение окислительно-восстановительного сигнализации и эпигенетической регуляции. Нынешняя стратегия объединения излучения со стандартными цитотоксических химиотерапевтические препараты потенциально могут привести к нежелательным побочным эффектам из-за обоих агентов. Таким образом, агенты нужны такие, которые могли бы повысить эффективность излучения убийства раковых клеток и предотвращения повреждения нормальных клеток и тканей, вызванные прямыми и рецидивного воздействия радиации, не имеет собственного системной токсичности. Химические вещества растительного, обычно не имеют токсичных веществ, как рак профилактических и терапевтических мероприятий, мог по праву вписаться в этот подход. В связи с этим, естественно встречающихся соединений, в том числе куркумин, parthenolide, генистеин, связей, эллаговая кислоты, withaferin, plumbagin и ресвератрол, показали значительный потенциал. Эти агенты подавить радиационно-индуцированных активации рецептора тирозин киназы и ядерный фактор-κB сигнализации, могут изменить выживаемость клеток и эффективность репарации ДНК, и может усиливать керамиды сигнализации. Эти radiosensitizing и счетчик радиорезистентности механизмы фитохимические в раковые клетки также связанные с изменениями в эпигенетической регуляции экспрессии генов. Поскольку радиорезистентность включает в себя множество механизмов, дополнительные исследования необходимы, чтобы исследовать новые фитохимические наличие нескольких механизмов radiosensitization и преодолеть чувствительности раковых клеток. Доклинические исследования необходимы для решения соответствующей дозировки, времени и продолжительности применения фитохимические вещества с излучением, чтобы оправдать клинических испытаний. Тем не менее, некоторые фитохимические вещества в сочетании с ИК-может сыграть существенную роль в повышении терапевтический индекс лечения рака. Carcinogenesis. 2012 Jan;33(1):131-9. doi: 10.1093/carcin/bgr226. Epub 2011 Oct 19. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|