Synergism between resveratrol and other phytochemicals: implications for obesity and osteoporosis

Synergism between resveratrol and other phytochemicals: implications for obesity and osteoporosis.

• 
  ¹Department of Animal and Dairy Science, University of Georgia, Athens, GA, USA.
  

Biological aspects of altered bone remodeling in multiple myeloma and possibilities of pharmacological intervention.

Kupisiewicz K.

Multiple myeloma is a fatal B cell neoplasm often resulting in focal and in some cases more diffuse destruction of bone. The bone destruction is a result of increased activity of bone resorbing cells--multinucleated osteoclasts emerging through of multiple fusions. In multiple myeloma, clonally expanding cancer cells provide a stimulatory signal for osteoclast recruitment, differentiation and excessive bone resorption. The stimulatory actions of myeloma cells are believed to be mediated via the production of cytokines and local factors or by modulating bone microenvironment in order to stimulate osteoclastic bone resorption. However, our recent study revealed potentially a novel and more intimate contribution of myeloma cells to the bone destruction. Our analysis of the bone biopsies from myeloma patients showed fully integrated malignant nuclei inside osteoclasts, which were transcriptionally active. As a result, about 30% of the osteoclasts in the bone marrow biopsies from myeloma patients were in fact osteoclast-myeloma cell hybrids. As the functional relevance of this novel cell type remained uncertain, the aim of my PhD study became to 1) strengthen the evidence of the existence of hybrid cells, 2) elucidate the functional differences between hybrid cells and non-hybrid OCs and 3) relate these findings to the pathogenesis of osteolytic disease in multiple myeloma. To this end, I developed a culture model of osteoclast-myeloma cell fusion between (pre)osteoclasts already committed to fuse and myeloma cells selected for adherence. The model was applied for testing of the bone resorptive properties of hybrid cells identified by labelling with green fluorescence. When comparing the highly fluorescent and non-fluorescent OCs on bone slices, it seemed that the frequency of highly fluorescent osteoclasts actively resorbing bone was increased as compared with non-fluorescent osteoclasts. This was assessed in two independent ways. Furthermore, these fluorescent osteoclasts appear to resorb deeper compared to non-fluorescent osteoclasts. The preliminary data that need to be confirmed suggest that formation of hybrid cells by fusion of myeloma cells with osteoclasts may result in reprogramming of the osteoclasts and contribute to the more aggressive bone resorption by osteoclasts as it is typically seen in myeloma patients. Another aspect of multiple myeloma and associated bone disease is the unmet need for novel and more efficient therapeutic regiments. Resveratrol (trans-3, 4', 5-trihydroxystilbene; RSV) is a natural compound shown to target the key players of myeloma bone disease: bone resorbing osteoclasts, bone forming osteoblasts and myeloma cells. Our in vitro study on RSV showed that it possessed this ideal triad of properties appearing and thus might be of interest as a potential drug for the treatment of multiple myeloma. RSV suppresses the growth and survival of myeloma cells, inhibits osteoclasts and stimulates the formation of osteoblasts. However, the need for high concentrations combined with low biological availability after oral administration and risk of important side effects stimulated a search for RSV derivates with the same spectrum of actions but safer and with better bioavailability. As the other task of my PhD, I screened structurally modified RSV analogues in cultures of myeloma cells, osteoblasts and osteoclasts. Compared to resveratrol, some analogues showed an up to 5,000-times increased potency to inhibit osteoclast differentiation and could still promote osteoblast maturation but they did not antagonize myeloma cells. The potency of the best-performing candidate in vitro was tested in vivo in an ovariectomy-induced model of osteoporosis, but effect on bone loss could not be detected. During my PhD, I also participated in the studies of the effect of the proteasome inhibitor - bortezomib on osteoclasts conducted at the department. Based on its potent activity in multiple myeloma, bortezomib was accepted as a front-line treatment of myeloma patients by EMEA for the European Union. In our study we assessed the effect of bortezomib on osteoclasts in cultures under the conditions that mimic the pulse-treatment regime used for myeloma patients. The pulse administration of bortezomib significantly inhibited OC activity and, moreover, significantly but transiently reduced levels of two bone resorption markers measured in serum of treated myeloma patients. In MM the clonal expansion of malignant plasma cells results in the unbalanced bone remodelling, therefore it is essential to understand the molecular mechanisms governing the actions of osteoclasts and osteoblasts. During my PhD, I was involved in the investigations of mesenchymal stem cells over-expressing delta like protein - 1(Dlk-1) previously shown to inhibit the differentiation of mesenchymal stem cells (MSC) into osteoblasts. In results, the over-expression of Dlk-1 evoked pro-inflammatory phenotype in MSC suggesting the involvement of Dlk-1 in the immune response.

Биологические аспекты изменены костного ремоделирования при множественной миеломе и возможности фармакологического вмешательства.
Множественная миелома-это смертельное B клеток опухоли, часто возникающей в фокальной и в некоторых случаях более диффузным деструкции костной ткани. Разрушение кости происходит в результате повышения активности кости исчезли многоядерные клетки-остеокластов, возникающие через несколько слияний. При множественной миеломе, clonally расширение раковые клетки представляют собой стимулирующий сигнал для резорбционную найма, чрезмерной дифференциации и резорбции костной ткани. Стимулирующего действия миеломных клеток считается, опосредованное через продукции цитокинов и местных факторов или путем модуляции кости микросреду, в целях стимулирования osteoclastic костной резорбции. Однако, наше недавнее исследование показало, потенциально Роман и более интимные вклад миеломных клеток к разрушению кости. Наш анализ биопсии костной от больных миеломой показал, полностью интегрированной злокачественных ядер внутри остеокласты, которые были транскрипционно активным. Как следствие, около 30% остеокластов в биопсия костного мозга от больных миеломой были в том, резорбционную-клеток миеломы гибридов. В качестве функциональной значимости этого романа тип клетки оставались неопределенными, цель свою аспирантуру, стал 1) усилить доказательства существования гибридных клеток, 2) выяснение функциональных различий между гибридных клеток и без гибридного OCs и 3) относятся эти результаты патогенезе остеолитической заболевания при множественной миеломе. Для этого я разработал культуры модель резорбционную-клеток миеломы слияние (предварительно)остеокласты, которые уже приняли предохранитель и клетки миеломы, выбранные для соблюдения. Модель была применена для тестирования кости резорбтивным свойства гибридных клеток, выявленных путем маркировки с зеленого свечения. При сравнении высоко люминесцентные и номера-дневные OCs на кусочки кости, казалось, что частота высоко люминесцентные остеокластов активно исчезли кости, увеличилось по сравнению с обычными люминесцентными остеокластов. Это был оценен двумя независимыми способами. Кроме того, эти дневные остеокластов появляются resorb глубже по сравнению с не-дневные остеокластов. Предварительные данные, которые должны быть подтверждены предположить, что формирование гибридных клеток путем слияния клеток миеломы с остеокластов может привести к перепрограммирования остеокластов и способствуют более агрессивной костной резорбции по остеокластов, как это обычно видел в больных миеломой. Другой аспект множественной миеломой и связанных с ними заболеваний костей-это неудовлетворенная потребность в новых и более эффективных терапевтических полков. Ресвератрол (trans-3, 4', 5-trihydroxystilbene; RSV) - это природное соединение показано целевых ключевых игроков миеломной болезни костей: кости исчезли остеокластов, костеобразования остеобласты и клетки миеломы. Наши исследования in vitro на РСВ показал, что он обладал этот идеал триада свойства явления, и, таким образом, может представлять интерес как потенциальный лекарственный препарат для лечения множественной миеломы. RSV подавляет рост и выживание миеломных клеток, тормозит остеокласты и стимулирует образование остеобластов. Тем не менее, потребность в высокой концентрации в сочетании с низкой биодоступности после приема внутрь и риск значимых побочных эффектов стимулировало поиск RSV производных с таким же спектром действия, но безопаснее и лучше с биодоступность. Как и другие задачей моей докторской, я экранированный конструктивно изменены RSV аналогов в культурах клеток миеломы, остеобластов и остеокластов. По сравнению с ресвератрол, некоторые аналоги показали до 5000 раз повышение потенции подавлять резорбционную дифференциации и все еще может содействовать остеобластов созревания, но они не раздражать клетки миеломы. Потенции лучших кандидатов in vitro была протестирована в естественных условиях в ovariectomy-модель индуцированного остеопороза, но эффект от потери костной массы не могли быть обнаружены. Во время моей докторской, я тоже принимала участие в исследованиях влияния ингибитора протеасом - бортезомиб на остеокласты, которые проводятся на кафедре. Основываясь на своей мощной активностью при множественной миеломе, бортезомиб) была принята в качестве фронт-линии для лечения пациентов с миеломой в EMEA для Европейского Союза. В нашем исследовании мы оценили влияние бортезомиб на остеокласты культур в условиях, имитирующих импульсного режима, который используется для лечения пациентов с миеломой. Пульс администрации бортезомиб значительно ингибирует OC деятельности и, кроме того, существенно, но временно сниженные уровни двух маркеров костной резорбции измеряется в сыворотке пролеченных больных миеломой. В ММ клональной экспансии злокачественные клетки плазмы приводит несбалансированное восстановления костной ткани, поэтому очень важно, чтобы понять молекулярные механизмы, регулирующие действия остеокластов и остеобластов. Во время моей докторской, я был вовлечен в расследование мезенхимальных стволовых клеток, экспрессирующих Дельта, как белка - 1(Dlk-1) ранее показано, подавляют дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в остеобласты. В результате более-выражение Dlk-1 вызывали провоспалительных фенотипа в MSC предполагая участие Dlk-1 в иммунном ответе.

J Cell Physiol. 2012 Feb;227(2):450-6. doi: 10.1002/jcp.22788.

жүктеу/скачать 2.08 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: