Ревматоидный артрит Rheumatoid Arthritis
Plant-derived molecules for the treatment of arthritis
жүктеу/скачать 3.28 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Epigallocatechin-3-gallate
- Efficacy of EGCG in arthritis Эффективность EGCG в артрита
- Bone-preserving activity
- Regulation of synovial fibroblast activity
- Collagen-induced arthritis
- Adjuvant-induced arthritis
Plant-derived molecules for the treatment of arthritisThe past decade or two have seen a dramatic increase and growing interest in the use of alternative treatments and herbal therapies by arthritis patients [9-11]. Trust-worthy documentation of traditional knowledge, together with extensive modern scientific/pharmacological experimentation, however, is necessary to validate or refute the purported medicinal value. In this regard, epigallocatechin-3-gallate (EGCG) has in the past decade been extensively evaluated by us and other researchers for its potential anti-rheumatic activity using in vitro experimentations and animal models of arthritis. The following section of the present review highlights some of these major findings and puts forward an argument for the future development of EGCG as a potential therapeutic entity for rheumatic diseases. Растительные молекулы для лечения артрита В последние два десятилетия резко возросло число и растущий интерес к использованию альтернативных методов лечения и травяной терапии больных артритом [9-11]. Достойные доверия документирования традиционных знаний, вместе с обширными современными научными/фармакологические эксперименты, однако, необходимо, чтобы подтвердить или опровергнуть якобы лекарственное значение. В связи с этим, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), в последние десятилетия интенсивно проводится нами и другими исследователями для ее потенциальных противоревматические активности использования in vitro экспериментов и животных моделях артрита. В следующем разделе настоящего обзора рассматриваются некоторые из этих основных выводов и выдвигает аргумент для будущего развития EGCG как потенциальные терапевтические лица для лечения ревматических заболеваний. Epigallocatechin-3-gallateGreen tea (Camellia sinensis) is one of the most commonly consumed beverages in the world and is a rich source of polyphenols known as catechins (30 to 36% of dry weight) including EGCG, which constitutes up to 63% of total catechins [12]. EGCG has been shown to be 25 to 100 times more potent than vitamins C and E in terms of antioxidant activity [13]. A cup of green tea typically provides 60 to 125 mg catechins, including EGCG [14]. Эпигаллокатехин-3-галлат Зеленого чая (Camellia sinensis) - один из наиболее часто потребляемых напитков в мире и является богатым источником полифенолов известный как катехины (от 30 до 36% на сухой вес) в том числе EGCG, что составляет 63% от общего катехины [12]. EGCG, как было показано, чтобы быть от 25 до 100 раз более мощным, чем витамины с и Е, с точки зрения антиоксидантной активности [13]. Чашка зеленого чая, как правило, обеспечивает от 60 до 125 мг катехины, в том числе EGCG [14]. Efficacy of EGCG in arthritis Эффективность EGCG в артритаIn vitro findingsCartilage/chondrocyte protectionExtensive studies in the past decade have verified the cartilage-preserving and chondroprotective action of EGCG. We pioneered research in this therapeutic area and studied the benefits of EGCG on progressive cartilage degradation, a hallmark of OA, using chondrocytes derived from OA cartilage. Pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, TNFα, and IL-6 have been shown to modulate extracellular matrix turnover, to accelerate the degradation of cartilage, and to induce apoptosis in chondrocytes [3,4]. Besides promoting imbalance between excessive cartilage destruction and cartilage repair processes, IL-1β has been a potent inducer of reactive oxygen species, including nitric oxide and inflammatory mediators such as prostaglandin E2, via enhanced expression of the enzymes inducible nitric oxide synthase and COX-2, respectively [15,16]. Preincubation of human chondrocytes derived from OA cartilage at different micromolar concentrations of EGCG showed a marked inhibition in the IL-1β-induced inducible nitric oxide synthase and COX-2 expression and activity, which further resulted in the reduced nitric oxide and prostaglandin E2 synthesis [15,16]. Defining the molecular mechanism of EGCG's efficacy in regulating inducible nitric oxide synthase expression, the results showed that EGCG inhibits IL-1β- induced phosphorylation and proteasomal degradation of IκBα to suppress NF-κB nuclear translocation [16]. In a follow-up study to determine the effect of EGCG on other signaling pathways triggered by IL-1β, Singh and colleagues showed that EGCG selectively inhibited the p46 isoform of c-Jun-N-terminal kinase induced by IL-1β [17]. This resulted in the reduced accumulation of phosphorylated c-Jun and activation protein-1 DNA binding activity, and of activation protein-1-mediated inflammatory responses in OA chondrocytes. Under normal circumstances, chondrocytes in the cartilage make extracellular matrix components such as aggrecan and type II collagen as required in response to mechanical pressure [3]. Under abnormal or diseased conditions, however, chondrocyte metabolism is altered under the influence of the increased influx of pro inflammatory cytokines that activate matrix-degrading enzymes termed matrix metalloproteinases (MMPs) and of reactive mediators that promote cartilage degradation [18]. MMPs are a large group of enzymes that play a crucial role in tissue remodeling as well as in the destruction of cartilage in arthritic joints due to their ability to degrade a wide variety of extracellular matrix components [19,20]. Interestingly, the collagenases among the MMP family are of particular importance in joint disorders due to their ability to efficiently cleave type II collagen [19,20]. In another study, we evaluated the potential of EGCG to protect human cartilage explants from IL-1β-induced release of cartilage matrix proteoglycans and the induction and expression of MMP-1 and MMP-13 in human chondrocytes [21]. Our results showed that EGCG pretreatment of cultured human OA chondrocytes significantly inhibited the expression and activities of MMP-1 and MMP-13 in a dose-dependent manner [21]. In a parallel observation, another study found that catechins from green tea inhibited the degradation of human cartilage proteoglycan and type II collagen, and selectively inhibited ADAMTS-1, ADAMTS-4, and ADAMTS-5 [22,23]. Further evaluation of the effect of EGCG on the anabolic pathways in chondrocytes showed that EGCG ameliorates IL-1β-mediated suppression of transforming growth factor β synthesis, and enhances type II collagen and aggrecan core protein synthesis in human articular chondrocytes [24]. These results were further supported by a recent study showing the protective effect of EGCG on advanced glycation end product-induced MMP-13 production in human OA chondrocytes in vitro [25]. To further support the chondroprotective effects of EGCG in arthritis, a recent study conducted by the biomaterial testing group on collagen showed that collagen preincubated with EGCG demonstrated a remarkable resistance against degradation by bacterial collagenase and MMP-1 [26]. A circular dichroism spectral analysis of the triple-helical structure of EGCG-treated collagen and untreated collagen showed a higher free-radical scavenging activity in EGCG-treated collagen [26]. Recent studies evaluating the cartilage-preserving property of EGCG showed that articular cartilages, preserved in a storage solution containing EGCG for up to 4 weeks, showed a higher degree of chondrocyte viability and proteoglycan (GAG) content of the extracellular matrix, at least in part, by reversibly regulating the cell cycle at the G0/G1 phase and NF-κB expression [27,28]. These findings provide a scientific rationale for the efficacy of EGCG in protecting cartilage breakdown during the progress of joint disorders and could be utilized in other chronic ailments where integrity of the collagen is compromised in tissue destruction or remodeling. Результаты In vitro Хрящ/chondrocyte защиты Обширные исследования, проведенные в последние десятилетия проверки хряща-сохранение и хондропротекторное действие EGCG. Мы были пионерами исследований в этой терапевтической области и изучили преимущества EGCG на прогрессирующей деградации хряща, отличительной чертой ОА, используя хондроцитов, полученных из OA хряща. Провоспалительных цитокинов, таких как IL-1B, TNFα и IL-6 было показано, модулировать внеклеточного матрикса оборот, чтобы ускорить деградацию хряща, и вызывают апоптоз хондроцитов [3,4]. Кроме содействия дисбаланс между чрезмерным хряща и процессы восстановления хрящевой ткани, ИЛ-1B был мощным индуктором активных форм кислорода, в том числе оксида азота и медиаторов воспаления, таких как простагландина Е2, через повышенной экспрессии ферментов индуцибельной синтазы оксида азота и ЦОГ-2, соответственно [15,16]. Преинкубации человека хондроцитов, полученных из ОА, хрящ в различных micromolar концентрации EGCG показали заметное торможение в ИЛ-1B-индуцированной индуцибельной синтазы оксида азота и ЦОГ-2 выражения и действия, которые в дальнейшем вылилось в снижение оксида азота и синтез простагландина Е2 [15,16]. Определение молекулярного механизма EGCG эффективности в регулировании индуцибельной синтазы оксида азота выражение, результаты показали, что EGCG тормозит IL-1B - индуцированной фосфорилирования и протеосомной деградации IκBα подавить NF-κB ядерной транслокации [16]. В последующие исследования, чтобы определить влияние EGCG на других сигнальных путей, вызванное IL-1B, Сингх и коллеги показали, что EGCG избирательно ингибирует р46 изоформы c-Jun-N-терминала киназы, индуцированное ИЛ-1B [17]. Это привело к уменьшению накопления фосфорилированных c-Jun и активации белка-1 ДНК-связывающая активность и активации белка-1-опосредованной воспалительные реакции в ОА хондроцитов. При нормальных обстоятельствах, возрастом хрящи сделать компонентов внеклеточного матрикса, таких как aggrecan и II типа коллагена, как это требуется в ответ на механическое давление [3]. При нарушении или болезненных состояний, однако, chondrocyte обмен веществ, изменяется под влиянием возросшего притока провоспалительных цитокинов, активирующих матрицы-унижающих достоинство видов ферментов назвать матриксных металлопротеиназ (ММП) и реактивной посредников, которые способствуют деградации хряща [18]. МГЭС большая группа ферментов, которые играют решающую роль в ремоделирования тканей, а также в разрушение хряща в артритом суставов из-за их способность к деградации широкий спектр компонентов внеклеточного матрикса [19,20]. Интересно, коллагеназы среди ММП семьи имеют особое значение в совместных расстройства из-за их способности эффективно Клив коллагена II типа [19,20]. В другом исследовании мы оценили потенциал EGCG для защиты человеческого хряща эксплантов с IL-1B-индуцированной выпуска протеогликанов хрящевой ткани и индукция и выражение ММР-1 и ММП-13 в человеческих хондроцитов [21]. Наши результаты показали, что EGCG подготовка человеческие ОА хондроцитов значительно ингибирует экспрессию и деятельности ММР-1 и ММП-13 в дозозависимым [21]. В параллельного наблюдения, другое исследование показало, что катехины зеленого чая подавляет деградации хряща человека протеогликана и II типа коллагена, и селективно ингибирует ADAMTS-1, ADAMTS-4, и ADAMTS-5 [22,23]. Дальнейшая оценка влияния EGCG на анаболическими в хондроциты показали, что EGCG улучшает IL-1B-опосредованной борьбе трансформирующего фактора роста β синтеза, и улучшает II типа коллагена и aggrecan core синтез белка в человеческом суставных хондроцитов [24]. Эти результаты были еще больше прибавило и недавнее исследование, доказывающее, что защитный эффект EGCG на advanced glycation end продукта-индуцированной ММП-13 производство в человеческой ОА хрящевые клетки in vitro В целях дальнейшей поддержки хондропротекторное эффекты EGCG в артрита, недавнее исследование, проведенное компанией биоматериала тестирования группы по коллагена показал, что коллаген preincubated с EGCG продемонстрировали удивительную устойчивость против деградации бактериальной коллагеназы и MMP-1 [26]. Круговой дихроизм спектральный анализ тройной спиральной структуры EGCG, получавших коллагена и неочищенных коллагена показали выше, свободно-радикальной очистки деятельности в EGCG, получавших коллагена [26]. Последние исследования по оценке хряща-сохранение собственности показали, что EGCG суставных хрящей, которые сохранились хранения раствора, содержащего EGCG до 4 недель, показали более высокую степень chondrocyte жизнеспособность и протеогликана (GAG) содержание внеклеточного матрикса, по крайней мере, частично обратимо, регулирующих клеточный цикл в G0/G1-фазе и NF-κB выражение [27,28]. Эти данные дают научное обоснование эффективности EGCG в защиту хряща пробоя в ходе выполнения совместных расстройств и может быть использован в других хронических недугов, где целостности коллагена скомпрометирован в разрушение ткани или реконструкции. Bone-preserving activityIn rheumatic diseases, loss of the intricate balance between bone formation and bone resorption activity leads to skeletal abnormalities that affect the quality of life [29]. In particular, three TNF family molecules - the receptor activator of NF-κB, its ligand RANKL, and the decoy receptor of RANKL, osteoprotegerin - have established their pivotal role as central regulators of osteoclast development and osteoclast function [29]. In 2006 Hafeez and colleagues showed that green tea polyphenols triggered caspase-3-dependent apoptosis in these cells by regulating the constitutively active NF-κBp65 to induce DNA fragmentation and apoptosis in osteocarcoma SaOS-2 cells [30]. Another recent study using human osteoblastic cells evaluated the effect of EGCG on oncostatin M-induced monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)/CCL2 synthesis [31]. The experimental findings of the study suggested that EGCG inhibits oncostatin M-induced MCP-1/CCL2 synthesis in human osteoblastic and MG-63 cells by reducing c-Fos synthesis [31]. IL-6 - produced by both stromal cells and osteoblasts in response to several stimuli such as lipopolysaccharides IL-1β, and TNFα- stimulates bone resorption and osteoclast formation [32,33]. The efficacy of EGCG was evaluated against basic fibroblast growth factor-2-induced IL-6 synthesis in osteoblast-like MC3T3-E1 cells [34]. EGCG inhibited basic fibroblast growth factor-2-induced IL-6 synthesis dose dependently and, in part, via suppression of ERK1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase pathways in osteoblast cells [34]. Further extending these findings, a recent study by Kamon and colleagues showed that EGCG reduced osteoclast formation in these cells by inhibiting osteoblast differentiation without affecting their viability and proliferation [35]. Another recent study addressing the precise molecular mechanism through which EGCG inhibits osteoblast differentiation showed that EGCG produced an anti-osteoclastogenic effect by inhibiting RANKL-induced activation of c-Jun-N-terminal kinase and NF-κB pathways, thereby suppressing the gene expression of c-Fos and NFATc1 in osteoclast precursors [36]. Кости-сохранение активности В ревматические заболевания, потери сложный баланс между костного формирования и резорбции костной ткани деятельность приводит к скелетных дисплазий, которые влияют на качество жизни [29]. В частности, три семейства TNF молекулами - рецепторами активатор NF-κB, его лиганд RANKL, и приманка рецептора RANKL, osteoprotegerin - установили свою ведущую роль в качестве центрального регуляторов резорбционную развития и резорбционную функции [29]. В 2006 году с пользователем hafeez и коллеги показали, что полифенолы зеленого чая срабатывает каспазы-3-зависимого апоптоза в клетках этих путем регулирования сущностно активных NF-κBp65, чтобы побудить к фрагментации ДНК и апоптоза в osteocarcoma установлено старшими должностными лицами-2 клетки [30]. Другое недавнее исследование, проведенное с использованием человеческих клеток костной ткани оценили эффект EGCG на онкостатин М-индуцированной моноцитарно хемотаксической белка-1 (MCP-1)/CCL2 синтеза [31]. Экспериментальные результаты исследования показали, что EGCG тормозит онкостатин М-индуцированной MCP-1/CCL2 синтеза костной ткани человека и МГ-63 клеток путем уменьшения c-Fos синтеза ИЛ-6 - производства и стромальных клеток и остеобласты в реакции на некоторые раздражители, такие как липополисахарида IL-1B, и TNFα стимулирует процессы костной резорбции и резорбционную образования [32,33]. Эффективность EGCG была оценена по отношению к основной фактор роста фибробластов-2-индуцированное ИЛ-6 синтеза в остеобластов-как MC3T3-E1 клеток [34]. EGCG подавлял основной фактор роста фибробластов-2-индуцированное ИЛ-6 синтез доза зависимо и, в частности, через подавление ERK1/2 и p38 митоген-активированный протеин киназы пути проникновения в клетки остеобластов [34]. Дальнейшее расширение эти выводы, недавнее исследование камон и коллеги показали, что EGCG снижение резорбционную формирование в эти клетки за счет ингибирования остеобластов дифференциации, не влияя на их жизнеспособность и пролиферацию [35]. Другое недавнее исследование, обращаясь точный молекулярный механизм, с помощью которого EGCG тормозит остеобластов дифференциации показали, что EGCG, произведенных анти-osteoclastogenic действие за счет ингибирования RANKL-индуцированной активации c-Jun-N-терминала киназы и NF-κB путей, тем самым подавляя экспрессии гена c-Fos и NFATc1 в резорбционную предшественников [36].
Regulation of synovial fibroblast activityUnder normal physiological conditions, synovial fibroblasts form a thin lining of synovial tissue surrounded by the fibrous capsule of the joint. The lining of synovial fibroblasts secretes synovial fluid, which has both lubricating and immunomodulatory properties, and which promotes normal joint function. In diseased conditions such as RA, synovial fibroblasts in the RA synovium become hyperproliferative and secrete factors that promote inflammation, neovascularization, and cartilage degradation. In response to cytokines produced by macrophages such as TNFα and IL-1β, RA synovial fibroblasts secrete matrix-degrading enzymes such as MMPs, ADAMTS, and cathepsins. MMPs released from RA synovial fibroblasts can modulate activity of cytokines and chemokines, release proapoptotic ligands from cell surfaces, and promote fibroblast invasion of the cartilage. RA synovial fibroblasts also attract leukocytes by expressing chemokines in response to cytokines via distinct signaling pathway, which provides an opportunity to target them for different therapeutic approaches. We and other workers have extensively evaluated the efficacy of EGCG using the synovial fibroblasts isolated from human joints to provide the exact mechanism through which EGCG inhibits or suppresses arthritis. Our study showed that EGCG pretreatment significantly inhibited both the constitutive and IL-1β-induced chemokine MCP-1/CCL2 production, regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted (RANTES/CCL5) production, growth-regulated oncogene (Gro-α/CXCL1) production, and epithelial neutrophil-activating peptide 78 (ENA-78/CXCL5) production, and MMP-2 activation by RA synovial fibroblasts [37]. This was achieved by EGCG via selective inhibition of the IL-1β-induced protein kinase Cδ and NF-κB pathways. One step further, we found that EGCG significantly inhibited MMP-2 activity induced by RANTES/CCL5, Gro-α/CXCL1, and ENA-78/CXCL5, suggesting a novel mechanism of MMP-2 regulation by EGCG in RA synovial fibroblasts [37]. In our follow-up study, we observed a similar inhibitory effect of EGCG-containing green tea extract (GTE) on chemokine synthesis in RA synovial fibroblasts [38]. GTE preincubation surprisingly induced the basal and IL-1β-induced chemokine receptor expression in these cells, however, which was also mimicked by the protein kinase Cδ inhibitor, Rottlerin [38]. Further studies are underway to clarify the significance of these findings in relation to GTE's anti-arthritic property. It has also been shown that EGCG was effective in inhibiting IL-1β-induced MMP-1, MMP-3, and MMP-13 in human tendon fibroblasts [39]. Synovial fibroblast IL-6 production has been shown to inhibit bone formation and to concomitantly stimulate bone resorption and pannus formation [40]. In this regard, we showed in our recent study that EGCG pretreatment inhibits IL-1β-induced IL-6 and vascular endothelial growth factor synthesis in RA synovial fibroblasts [41]. In a recent study, Yun and colleagues showed that EGCG treatment resulted in dose-dependent inhibition of TNFα-induced production of MMP-1 and MMP-3 at the protein and mRNA levels in RA synovial fibroblast by inhibiting activation protein-1 DNA binding activity [42]. In RA, the purposeful induction of apoptosis in activated synovial fibroblasts has emerged as a therapeutic strategy for halting deleterious tissue growth [1]. The constitutive activation of survival protein Akt and NF-κB in RA synovial fibroblasts makes these cells resistant to both TNFα-mediated and Fas-mediated apoptosis [43,44]. In recent years, studies have linked the overexpression of the anti-apoptotic myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) protein as a major cause of RA synovial fibroblast resistance to apoptosis [1,45]. Our recent study to evaluate the efficacy of EGCG in downregulating Mcl-1 expression showed that, in RA synovial fibroblasts, EGCG inhibits constitutive and TNFα-induced Mcl-1 protein expression [46]. Importantly, EGCG specifically abrogated Mcl-1 expression in RA synovial fibroblasts and affected Mcl-1 expression to a lesser extent in OA synovial fibroblasts, normal synovial fibroblasts, and endothelial cells. In this study, caspase-3 activation by EGCG also suppressed RA synovial fibroblast growth, and this effect was mimicked by Akt and NF-κB inhibitors. Interestingly, Mcl-1 degradation by EGCG sensitized RA synovial fibroblasts to TNFα-induced cleavage of poly ADP-ribose polymerase protein and apoptosis. Our finding suggests that EGCG may selectively induce apoptosis and further sensitize RA synovial fibroblasts to TNFα-induced apoptosis to regulate their invasive growth in RA.
В нормальных физиологических условиях, синовиальной фибробластов виде тонкой подкладкой синовиальной ткани в окружении фиброзная капсула сустава. Подкладка синовиальной фибробластов выделяет синовиальной жидкости, смазки и иммуномодулирующими свойствами, что способствует нормальной функции суставов. В болезненных состояний, таких как РА, синовиальной фибробластов в РА синовиальной оболочки становятся гиперпролиферативных и выделяют факторы, которые способствуют воспалению, неоваскуляризация, и роста хряща. В ответ на цитокинов, продуцируемых макрофагами, таких как TNFα и IL-1B, РА синовиальной фибробластов выделяют матрицы-унижающих достоинство видов ферментов, таких, как МГЭС, ADAMTS, и cathepsins. МГЭС РА освобожден от синовиальной фибробластов может модуляции активности цитокинов и хемокинов, выпуск этих лигандов от поверхности клетки, и содействовать фибробластов вторжения хряща. РА синовиальной фибробласты также привлечь лейкоцитов выражая хемокинов в ответ на цитокинов с помощью различных сигнальных путей, что дает возможность направлять их для различных терапевтических подходов. Мы и другие работники всесторонне оценить эффективность EGCG помощью синовиальной фибробластов, выделенных из человеческой суставов предоставить точный механизм, с помощью которого EGCG подавляет или угнетает артрит. Наши исследования показали, что EGCG предварительной обработки, значительно тормозится как в учредительные и IL-1B-индуцированной хемокиновых MCP-1/CCL2 производства, регулируемого при активации, обычный Т-клеток и выразил секретным (RANTES/CCL5) производства, рост регулируемых онкогена (ГРО-а/CXCL1) производство и эпителиальных нейтрофилов-активация пептид 78 (ЕСА-78/CXCL5) производства, и MMP-2 активации РА синовиальной фибробластов [37]. Это было достигнуто путем EGCG через избирательное ингибирование IL-1B-индуцированной протеинкиназы Cδ и NF-κB пути. На один шаг дальше, мы обнаружили, что EGCG, значительно тормозится ММП-2 деятельности, индуцированных RANTES/CCL5, ГРО-а/CXCL1, и ЕСА-78/CXCL5, предполагая, что новый механизм ММП-2 регулирование EGCG в РА синовиальной фибробластов [37]. В нашем follow-up study, мы наблюдали подобную ингибирующее действие EGCG, содержащие экстракт зеленого чая (ГТД) на хемокиновых синтеза в РА синовиальной фибробластов [38]. GTE преинкубации удивление вызывало то базальную и IL-1B-индуцированной экспрессии хемокиновых рецепторов в эти клетки, тем не менее, было также повторено протеинкиназы Cδ ингибитор, Rottlerin [38]. Дальнейшие исследования ведутся разъяснить важность этих выводов в отношении GTE в области борьбы с артритом собственности. Кроме того, было показано, что EGCG был эффективен в подавлении IL-1B-индуцированной MMP-1, ММП-3, и ММП-13 в человеческой сухожилия фибробластов [39]. Синовиальной фибробластов IL-6 производства было показано, подавляют образование костной ткани и, следовательно, стимулировать костной резорбции и паннус образования [40]. В связи с этим мы показали в нашем недавнем исследовании, что EGCG предварительной обработки тормозит IL-1B-индуцированное ИЛ-6 и фактора роста эндотелия сосудов синтеза в РА синовиальной фибробластов [41]. В недавнем исследовании, Юн и коллеги показали, что EGCG лечение позволило дозозависимое ингибирование TNFα-индуцированной продукции ММР-1 и ММП-3 белка и мРНК уровнях в РА синовиальной фибробластов, подавляя активации белка-1 ДНК-связывающей активности [42]. В РА, целеустремленный индукции апоптоза в активированных синовиальной фибробластов возник как терапевтические стратегии для прекращения вредного роста тканей [1]. Учредительные активации выживания белка Акт и NF-κB в РА синовиальной фибробластов делает эти клетки, не пропускающая TNFα-опосредованная и ФАС-опосредованный апоптоз [43,44]. В последние годы исследования связывают гиперэкспрессия из антиапоптозных миелоидных клеток лейкемии 1 (Мкл-1) белка в качестве основной причины РА синовиальной фибробластов сопротивление апоптоза [1,45]. Наше недавнее исследование для оценки эффективности EGCG в downregulating Mcl-1 выражение, показал, что в РА синовиальной фибробластов, EGCG тормозит учредительных и TNFα-индуцированной Mcl-1 экспрессии белков [46]. Главное, EGCG в частности, отменен Mcl-1 выражение в РА синовиальной фибробластов и пострадавших Mcl-1 выражение в меньшей степени в ОА синовиальной фибробластов, нормальный синовиальной фибробластов и эндотелиальных клеток. В этом исследовании, каспазы-3 активации EGCG также подавляются РА синовиальной роста фибробластов, и это влияние было повторено Акт и NF-κB ингибиторы. Интересно, Mcl-1 деградации EGCG, сенсибилизированных РА синовиальной фибробласты TNFα-индуцированной расщепление поли АДФ-рибоза-полимеразы белка и апоптоз. Наша находка говорит о том, что EGCG селективно индуцировать апоптоз и дальнейшего привлечения внимания РА синовиальной фибробласты TNFα-индуцированного апоптоза регулировать их инвазивный рост в РА. Animal studiesCollagen-induced arthritisThe potential disease-modifying effect of EGCG on arthritis was first discovered in a study in which the consumption of EGCG-containing GTE in drinking water ameliorated collagen-induced arthritis (CIA) in mice [47]. The reduced CIA incidence and severity was reflected in a marked inhibition of the inflammatory mediators COX-2, IFNγ, and TNFα in arthritic joints of green tea-fed mice. Additionally, total immunoglobulins (IgG) and type II collagen-specific IgG levels were found to be lower in serum and arthritic joints of green tea-fed mice [47]. Interestingly, some recent pharmacological studies using EGCG or green tea to suppress arthritis have focused equally on bone resorption observed in RA [31,48-51]. A recent study by Morinobu and colleagues showed that EGCG treatment reduced bone resorption as determined by tartrate-resistant acid phosphatase-positive multinucleated cells, bone resorption activity, and osteoblast-specific gene expression of the transcription factor NF-ATc1, but not of NF-κB, c-Fos, and c-Jun [49]. The in vivo effect of osteoclast differentiation in CIA mice was not clear, however, as intraperitoneal administration of EGCG (20 mg/kg) inhibited inflammation in experimental arthritis [49]. Using in vivo testing conducted in mouse CIA model, another study showed that EGCG (20 mg/kg, intraperitoneally daily) ameliorated arthritis and macrophage infiltration, and caused a reduction in the amount of MCP-1/CCL2-synthesizing osteoblasts [31]. Adjuvant-induced arthritisRecent advances in understanding the pathogenic effects of IL-6 provide evidence of its central role in promoting acute inflammation [32,33]. Further studies related to the mechanisms through which EGCG inhibits inflammation and tissue destruction in RA were studied by us and others. Our novel findings showed that EGCG selectively inhibits IL-6 synthesis in rat adjuvant-induced arthritis, thus providing a missing link to the reduction in inflammation observed in earlier studies [41]. Administration of EGCG (100 mg/kg, intraperitoneally daily) during the onset of arthritis in rats resulted in a specific inhibition of IL-6 levels in the serum and joints of EGCG-treated animals. Our study also showed that EGCG enhances the synthesis of soluble gp130 protein, an endogenous inhibitor of IL-6 signaling and trans-signaling [41]. The inhibition of arthritis in EGCG-treated rats correlated to the reduction in MMP-2 activity in the joints compared with the activity level in arthritic rats [41]. A recent study testing a possible immunomodulatory activity of GTE in arthritis showed that GTE administration in drinking water ameliorated rat adjuvant-induced arthritis via the inhibition of serum IL-17 levels, with a concomitant upregulation of serum IL-10 levels [52]. In our recent study, a daily per oral administration of GTE (200 mg/kg) modestly ameliorated rat adjuvant-induced arthritis, which was accompanied by a decrease in MCP-1/CCL2 and GROα/CXCL1 levels and enhanced CCR-1, CCR-2, CCR-5, and CXCR1 receptor expression in the joints of GTE-administered rats [38]. This suggests that chemokine receptor overexpression with reduced chemokine production by GTE may be one potential mechanism to limit the overall inflammation and joint destruction in RA. Further studies may be designed to improve the clinical outcome in animal models of RA through modification of the dose and frequency of GTE administration, which may provide a better outcome and benefits of GTE in RA. Исследования на животных Коллаген-индуцированной артрит Потенциал болезнь модифицирующие эффект EGCG на артрит был впервые обнаружен в исследовании, в которой потребление EGCG, содержащих ГТД в питьевой воде мелиорированных коллаген-индуцированной артрит (ЦРУ) у мышей [47]. Снижение ЦРУ частоты и тяжести отразилось заметное торможение воспалительных медиаторов ЦОГ-2, Ифнд, и TNFα в артритные суставы зеленого чая кормили мышей. Кроме того, суммарный иммуноглобулинов (IgG) и II типа коллагена-специфический IgG уровнях, было обнаружено снижение в сыворотке крови и артритные суставы зеленого чая кормили мышей [47]. Интересно, что некоторые последние фармакологических исследований с использованием или зеленого чая EGCG для подавления артрита имеют в равной степени сосредоточена на резорбцию костной ткани наблюдается в РА [31,48-51]. Недавнее исследование Morinobu и коллеги показали, что EGCG лечения снижение костной резорбции, как определяется тартрата-упорный кислой фосфатазы-положительные многоядерные клетки, костной резорбции активности остеобластов и конкретной генной экспрессии фактора транскрипции NF-ATc1, но не NF-κB, c-Fos и c-Jun [49]. In vivo эффект резорбционную дифференциации в ЦРУ мышей было не ясно, однако, как внутрибрюшинное EGCG (20 мг/кг), подавляет воспаление в экспериментальных артрита [49]. С помощью in vivo тестирование проводилось в мышь ЦРУ модель, другое исследование показало, что EGCG (20 мг/кг внутрибрюшинно ежедневно) мелиорированных артрит и макрофагов инфильтрации и вызвало снижение в размере MCP-1/CCL2-синтезирующих остеобласты [31]. Адъювант-индуцированного артрита Последние достижения в понимании патогенные эффекты IL-6 предоставить доказательства его ведущую роль в развитии острого воспаления [32,33]. Дальнейшие исследования, связанные с механизмами, с помощью которых EGCG подавляет воспаление и разрушение ткани в РА были изучены нами и другими. Наш Роман результаты показали, что EGCG избирательно ингибирует IL-6 синтез крысы адъювантной-индуцированного артрита, обеспечивая тем самым недостающим звеном для снижения воспаления наблюдается в более ранних исследованиях [41]. Администрация EGCG (100 мг/кг внутрибрюшинно в день) во время наступления климакса у крыс привело к специфическим ингибированием уровни ИЛ-6 в сыворотке крови и суставов EGCG-относились к животным. Наши исследования также показали, что EGCG усиливает синтез растворимого белка gp130, эндогенным ингибитором IL-6 сигнализации и транс-сигнализации [41]. Ингибирование артрит в EGCG у крыс, получавших коррелирует снижению ММП-2 деятельности в суставах по сравнению с уровнем активности в arthritic крыс [41]. Недавнее исследование, тестирование возможности иммуномодулирующей активностью ГТД в артрита показал, что GTE администрации в питьевой воде мелиорированных крыса адъювантной-индуцированного артрита через ингибирование сыворотке крови IL-17 уровней, и, следовательно, увеличение сывороточного IL-10 уровней [52]. В нашем недавнем исследовании, ежедневно пероральном применении ГТД (200 мг/кг) скромно мелиорированных крыса адъювантной-индуцированного артрита, которое сопровождалось снижением в MCP-1/CCL2 и GROα/CXCL1 уровнях и усиленной CCR-1, CCR-2, CCR-5, и CXCR1 экспрессию рецептора в суставах ГТД, административные функции которых выполняет крыс [38]. Это говорит о том, что хемокиновых рецепторов гиперэкспрессия с ограниченной хемокиновых производства ГТД может быть одним из потенциальных механизмов по ограничению общего воспаление и разрушение суставов в РА. Дальнейшие исследования могут быть разработаны для улучшения клинических результатов на животных моделях РА через изменение дозы и частоты ГТД управления, которые могут обеспечить более высокие результаты и преимущества ГТД в РА. Clinical studiesThe efficacy of EGCG or GTE in human RA or OA using the phase-controlled trials is yet to be tested. Several phase I and phase II cancer chemoprevention trials, however, have been performed using EGCG or GTE. A study by Elmets and colleagues showed that EGCG provided photoprotection to the skin from ultraviolet radiation on topical application in healthy human volunteers [53]. In another study, patients suffering from chronic lymphocytic leukemia showed an improvement in their clinical, laboratory, and radiographic outcomes and objective responses [54] after oral ingestion of EGCG. The results of a recent open-label, phase II clinical trial using EGCG in prostate cancer patients showed a significant decrease in the serum levels of prostate-specific antigen, hepatocyte growth factor, and vascular endothelial growth factor after 6 weeks of treatment [55]. A phase I trial on EGCG, with a 400 to 2,000 mg dose taken by mouth twice a day for month, was well tolerated by chronic lymphocytic leukemia patients, the majority of whom showed a decline in lymphocyte count and lymphadenopathy [56]. This has encouraged the investigators of the study to initiate a phase II trial to evaluate EGCG efficacy using a 2,000 mg dose twice daily [56]. The efficacy of EGCG in human metabolic disorders has been a topic of clinical interest. A randomized, controlled clinical trial using EGCG on insulin resistance and associated metabolic risk factors in obese men showed that 400 mg EGCG treatment twice daily for 8 weeks showed no effect on insulin sensitivity or secretion and glucose tolerance, but caused a moderate reduction in blood pressure and a positive effect on mood [57]. In another study by Maki and colleagues, the consumption of 625 mg EGCG-containing catechins daily for 12 weeks caused a greater loss of body weight and a decrease in the fasting serum triglyceride levels in the catechin-administered group [58]. In a double-blind, placebo-controlled trial, intake of GTE (containing 302 mg EGCG) for 12 weeks showed a significant reduction in the levels of low-density lipoprotein and triglyceride, and markedly increased the high-density lipoproteins and adiponectin levels [59]. Клинические исследования Эффективность EGCG или GTE в человека РА OA или с использованием фазы-контролируемых испытаний-это еще проверить. Несколько этапа I и этапа II химиопрофилактики рака исследования, тем не менее, были выполнены с помощью EGCG или GTE. Исследования Elmets и коллеги показали, что EGCG при условии, photoprotection кожи от ультрафиолетового излучения на наружном применении у здоровых добровольцев [53]. В другом исследовании пациентов, страдающих от хронической лимфоцитарной лейкемии показали улучшение в их клинических, лабораторных, рентгенологических результатов и объективные отзывы [54] после орального введения EGCG. Результаты последнего open-label, II фаза клинических испытаний с использованием EGCG в случае рака предстательной железы у больных показали значительное снижение в сыворотке крови уровня простат-специфического антигена, фактора роста гепатоцитов, и сосудистого эндотелиального фактора роста после 6 недель лечения [55]. На начальной стадии по EGCG, с 400 до 2000 мг перорально два раза в день в течение месяца, хорошо переносили хронический лимфоцитарный лейкоз у пациентов, большинство из которых показали снижение в количестве лимфоцитов и лимфаденопатия [56]. Это побудило исследователей исследование для того, чтобы начать испытания фазы II для оценки EGCG эффективности использования дозе 2000 мг два раза в сутки [56]. Эффективность EGCG в человеческой метаболических расстройств была предметом клинический интерес. В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, с помощью EGCG на инсулинорезистентность и сопутствующих метаболических факторов риска у лиц с ожирением мужчин, показало, что 400 мг EGCG лечения дважды в день в течение 8 недель показали не влияет на чувствительность к инсулину или секреции и толерантность к глюкозе, но вызвало умеренное снижение артериального давления и позитивное влияние на настроения [57]. В другом исследовании маки и коллег, потребление 625 мг EGCG, содержащих катехины в сутки в течение 12 недель вызвало большие потери массы тела и снижению в сыворотке крови натощак уровень триглицеридов в катехин, административные функции которых выполняет группы [58]. В двойном слепом, плацебо-контролируемое исследование, прием ГТД (содержащие 302 мг EGCG) в течение 12 недель показали значительное снижение уровня липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, и заметно увеличилась липопротеинов высокой плотности и уровня адипонектина [59]. |