Ревматоидный артрит Rheumatoid Arthritis

DISCUSSION

Because rates of noncompletion were relatively high, especially in the sulfasalazine group, we performed a sub-analysis on patients who completed the trial to assure that the effects of TwHF were not overestimated. We observed a significantly greater benefit of TwHF compared with sulfasalazine when we analyzed only patients who completed the study. Many other analyses, including a modified worst-case scenario analysis, also confirmed that the unequal withdrawal rate did not bias the study results in favor of TwHF. The sensitivity analyses, including patients who completed the study; as-treated patients; worst-case scenario; and a mixed-models repeated measures approach, which provides a sophisticated method of handling the problem of missing data explicitly, also yielded treatment results strongly in favor of TwHF, with estimated treatment effects often larger than those seen in these other approaches.

The oral administration of TwHF, 3 times per day, required a study design with another daily oral agent, such as sulfasalazine. Like TwHF, sulfasalazine is associated with gastrointestinal side effects at treatment initiation and, therefore, blinding was maintained during our study. Furthermore, because methotrexate is the most commonly used disease-modifying antirheumatic drug in the United States, using this drug as the active comparator would have made it likely that recruited participants in whom this therapy had failed might be randomly assigned to receive the same treatment again in the study. Sulfasalazine has been used as an active drug comparator in other studies (27–29) and has been reported to be similar to other oral disease-modifying drugs.

The rapid improvement in HAQ disability measure in our trial may be because TwHF not only has potent anti-inflammatory and immunomodulatory effects but also inhibits the transcription of cyclooxygenase-2 (20), which may result in the reduced production of prostaglandin E2 at inflammatory sites and therefore have a direct analgesic effect. This analgesic effect may have contributed to the early and significant improvement in pain and HAQ scores that we observed in patients who received TwHF.

Although our sample size was relatively small and the study was not powered to detect group differences in radiographic joint damage scores, the TwHF group trended to slower progression of radiographic joint damage than the sulfasalazine group. Because sulfasalazine has been shown to limit radiographic progression (30), our result indicates that TwHF limits radiographic progression at least as well. Because our patient population was similar to patients in other recent studies in terms of joint damage and disease activity (31–35), our results are encouraging but need to be verified in a larger cohort.

The withdrawal rates in our study were higher than the attrition rates of 19% to 28.5% in other rheumatoid arthritis efficacy trials that compared monotherapies, including sulfasalazine (36). This difference may reflect a lower current threshold in the United States for rheumatoid arthritis study participants and physicians to exit an investigational study if a rapid clinical benefit is not observed or if adverse events occur. However, similar to our study, a review of placebo-controlled clinical trials in patients with rheumatoid arthritis (27) reported overall attrition rates of 25% to 50% with sulfasalazine monotherapy. Furthermore, a second meta-analysis of 71 trials and 88 observational studies reported that with long-term use, only 22% of patients with rheumatoid arthritis continued sulfasalazine monotherapy compared with 36% receiving methotrexate (37). Therefore, the withdrawal rate with sulfasalazine in our study may be as expected.

Gastrointestinal symptoms were the most frequently reported adverse events, occurring early in the course of treatment and leading to similar numbers of drug discontinuation in the TwHF and sulfasalazine groups. The gastrointestinal side effects subsided in more patients who continued receiving TwHF (59%) than in patients who continued receiving sulfasalazine (49%). However, a lower drug dose at initiation of therapy or a gradual dose increase to full levels may improve tolerability, and counseling patients on the improvement of the gastrointestinal symptoms with continuation of therapy may further improve drug adherence. Despite these limitations, the effect of TwHF in terms of HAQ improvement and the persistence of this benefit, even when we analyzed only patients who completed the study (data not shown), stress the magnitude of the benefit of this treatment.

Toxicities reported with the use of various nonstandardized preparations of TwHF are difficult to compare with the adverse events that occurred in our study, because peeling the roots and using a standardized extraction with ethanol followed by ethyl acetate partitioning (10, 38) seems to result in better tolerability and less toxicity. Adverse hematologic events included reversible neutropenia in 1 patient and thrombocytopenia in 2 patients who received TwHF. Reversible amenorrhea, which has also been reported in other studies (39, 40), occurred in 3 patients receiving TwHF; this effect may make this drug more attractive in the treatment of postmenopausal women.

Anti-inflammatory therapies with anti–tumor necrosis factor and anti–interleukin-6 activity have been associated with elevated serum levels of total cholesterol (31, 41). Further studies need to evaluate whether the increase in HDL and LDL cholesterol levels seen with administration of TwHF is mediated through the reduction in interleukin-6 levels or through unknown mechanisms and, more important, whether the effect on prostaglandins, the increase in HDL and LDL cholesterol levels, and the decrease in CRP and interleukin-6 levels will result in an increase or a decrease in atherosclerotic risk. Prolongation of the corrected QT interval on ECG may warrant monitoring when other drugs with similar effects are used in combination (42).

Animal data (43) suggested modification of the pituitary axis when TwHF is administered to rats, and initial in vitro results (13) suggested that triptolide may exert some of its anti-inflammatory properties by binding to the glucocorticoid receptor. Nonetheless, we observed no weight gain, increase in glucose intolerance, or alterations in adrenocorticotropic hormone and cortisol in our patients, suggesting limited or no effect on the hypothalamic–pituitary–adrenal axis. Triptolide, the major mediator of the anti-inflammatory effect of the extract, has been reported (44) to bind to the calcium channel, PC-2, mediating calcium release in kidney cells, which arrested the growth of kidney cysts (45). Additional investigation is needed to determine whether all the clinical effects of this extract in the different tissues can be explained by these mechanisms. However, several diterpenoids have been described to have potent anti-inflammatory and analgesic properties and may serve as useful models of new drug development (13).

In summary, our study demonstrates that treatment with a standardized extract from the peeled roots of the Chinese herbal remedy TwHF administered over 24 weeks may be both effective and safe in treating patients with active rheumatoid arthritis. The rapid improvement in function and pain and the profound effect on inflammation may make this extract an attractive and affordable alternative to currently available agents. The long-term effects and toxicities and the potential combination of TwHF with other antirheumatic therapies need to be addressed in further studies.

Обсуждение

Результаты нашего анализа показывают, что у пациентов с активным ревматоидным артритом можно эффективно лечить с стандартизированного экстракта из корней TwHF, лекарственное растение, широко используется в традиционной китайской медицине (6-8). В течение 6-месячного исследования, лечение с TwHF экстракт привели к быстрому улучшению клинических признаков и симптомов ревматоидного артрита, в том числе боли в суставах, отеки в области суставов, и меры общего благосостояния, и в маркеров воспаления, такие как ПКИ, ESR, и провоспалительных цитокинов-интерлейкина-6. По сравнению с сульфасалазин, 2 г/сут (по утвержденным стандартам терапии ревматоидного артрита), TwHF привело к статистически значимо более выраженное улучшение в плане пациенты достижения ACR 20, ACR 50, и acr70 и среднего до хорошего улучшение DAS 28. Улучшение клинических и лабораторных маркеров переведены на клинически и статистически значимое улучшение функции пациента, как измеряется хак оценка инвалидности.

Поскольку темпы noncompletion была достаточно высокой, особенно в сульфасалазин группа, мы выступали суб-анализ на пациентов, которым была выполнена судебный процесс, чтобы заверить, что последствия TwHF не были завышены. Мы наблюдали значительно большую пользу TwHF по сравнению с сульфасалазин, когда мы анализировали только у пациентов, которые завершили учебу. Многие другие анализы, в том числе измененную худшем случае анализ также подтвердил, что неравное уровня забора не исказить результаты исследования в пользу TwHF. Анализ чувствительности, в том числе у пациентов, которые завершили исследования; как-пролеченных больных; худшем случае; и смешанных моделей повторные измерения подход, который обеспечивает сложный метод решения проблемы отсутствующих данных явно, были получены результаты лечения сильно в пользу TwHF, что, по оценкам лечения эффектов, которые часто больше, чем тех, что видел в других подходов.

Перорального применения TwHF, 3 раза в день, требуется такой дизайн исследования, с другой день пероральный агента, таких как сульфасалазин. Как TwHF, сульфасалазин связано с желудочно-кишечные побочные эффекты, в момент начала лечения и, следовательно, ослепляя сохранялся в течение нашего исследования. Кроме того, метотрексата, поскольку это наиболее часто используемый болезни-изменения противоревматические наркотиков в Соединенных Штатах, используя этот препарат в качестве активного компаратор сделал бы это, скорее всего, набранных Участниками в которых эта терапия была не может быть рандомизированы же лечение снова в исследовании. Сульфасалазин использовался в качестве активного препарата сравнения при проведении других исследований (27-29), о чем было сообщено быть похожими на других заболеваний полости рта лекарств.

Быстрое улучшение хак измерения инвалидности в нашем испытании может быть, потому, что TwHF не только обладает мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, но также ингибирует транскрипцию циклооксигеназы-2 (20), в результате которого возможно сокращение производства простагландина Е2 при воспалительных сайты и, следовательно, имеют прямое болеутоляющее действие. Это обезболивающий эффект, возможно, способствовало раннее и значительное улучшение боль и хак оценки, которые мы наблюдали у пациентов, которые получали TwHF.

Хотя для нашей выборки была относительно невелика и в исследовании был не в силах обнаружить групповые различия в радиографических повреждения суставов баллов, TwHF группы, направленные на замедление прогрессирования рентгенографических повреждения суставов, чем сульфасалазин группы. Потому что сульфасалазин было показано, что предел рентгенографических прогрессии (30), наш результат означает, что TwHF пределы рентгенографических прогрессии, как минимум не хуже. Потому что наш пациент населения была сходна пациентов в других недавних исследований, в плане совместных повреждения и заболевания деятельности (31-35), наши результаты обнадеживают, но нужно быть проверена в большой когорте.

Снятие цены в нашем исследовании были выше, чем показатели сокращения масштабов занятости в размере 19% до 28,5% в других ревматоидный артрит испытания эффективности, что по сравнению монотерапии, в том числе и сульфасалазин (36). Эта разница может отражать Нижний порог тока в Соединенных Штатах в течение ревматоидного артрита участники исследования и врачей для выхода исследуемого исследования, если быстрый клинический эффект не наблюдается или при неблагоприятных событий. Однако, похожими на нашего исследования, обзор плацебо-контролируемых клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом (27) сообщили, общее истощение, цены от 25% до 50% С сульфасалазин монотерапии. Кроме того, второй Мета-анализ 71 испытаний и 88 обсервационных исследованиях сообщается, что при длительном применении, только 22% пациентов с ревматоидным артритом продолжал сульфасалазин монотерапии, по сравнению с 36% получавших Метотрексат (37). Поэтому скорость вывода с сульфасалазин в нашем исследовании может быть, как ожидалось.

Желудочно-кишечные симптомы были наиболее частыми неблагоприятными событиями, происходящими в начале курса лечения и ведет к похожим числа прекращение приема препарата в TwHF и сульфасалазин групп. В желудочно-кишечные побочные эффекты, снялась в более пациентами, которые продолжали получать TwHF (59%), чем у пациентов, которые по-прежнему получали сульфасалазин (49%). Однако, меньшую дозу препарата на момент начала терапии или постепенное повышение дозы до полного уровней может повысить переносимость и консультирование пациентов по оздоровлению желудочно-кишечные симптомы с продолжением терапия может улучшить наркотиков соблюдение. Несмотря на эти ограничения, эффект TwHF с точки зрения хак улучшение и сохранение этого преимущества, даже когда мы анализировали только у пациентов, которые завершили исследования (данные не показаны), стресс объем преимуществ этого метода лечения.

Токсичность сообщалось, с использованием различных ненормированное препараты TwHF трудно сравнивать с неблагоприятные события, которые произошли в нашем исследовании, поскольку пилинг корни и с помощью стандартизованного экстракция этиловым спиртом с последующим этилацетат partitioning (10, 38), кажется, стало лучше, переносимости и меньшей токсичности. Побочных гематологических мероприятий, включенных обратимая нейтропения у 1 больного и тромбоцитопении у 2 пациентов, получавших TwHF. Обратимые аменорея, в котором сообщается также в других исследованиях (39, 40), произошел в 3 пациентов, получающих TwHF; этот эффект может сделать этот препарат более привлекательные для лечения женщин в постменопаузе.

Противовоспалительной терапии с Анти-фактор некроза опухоли и анти-интерлейкина-6 деятельность были связаны с повышенными сыворотке крови уровня общего холестерина (31, 41). Дальнейшие исследования должны оценить, является ли увеличение HDL и LDL холестерина видел с администрацией TwHF опосредуется через снижение уровня интерлейкина-6 уровней или через неизвестные механизмы и, что более важно, действует ли на простагландинов, увеличение HDL и LDL холестерина и снижение ПКИ и интерлейкина-6 уровней, приведет к увеличению или уменьшению риска атеросклеротических. Продление исправлены интервала QT на ЭКГ, могут служить основанием для мониторинга, когда другие препараты, аналогичные эффекты используются в комбинации (42).

Данные, полученные на животных (43) предлагаемые модификации-гипофизарной оси когда TwHF вводили крысам, и первоначальный in vitro результаты (13) предположил, что triptolide могут оказывать некоторые противовоспалительные свойства путем привязки к глюкокортикоидных рецепторов. Тем не менее, мы не наблюдали увеличение веса, нарушение толерантности к глюкозе, или изменения в адренокортикотропного гормона и кортизола в наших пациентов, предлагая ограниченный или нет влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Triptolide, основным медиатором противовоспалительное действие экстракта, уже сообщили, (44), чтобы привязать его к кальциевых каналов, ПК-2, который является посредником высвобождение кальция в клетках почек, останавливающий рост кист почек (45). Необходимо дополнительное исследование, чтобы определить, все ли клинические эффекты этот экстракт в различных тканях можно объяснить эти механизмы. Однако, несколько дитерпеноида не описал обладают мощным противовоспалительным и обезболивающим действием и может служить в качестве полезных моделей для разработки новых лекарств (13).

В целом, наше исследование показывает, что лечение с помощью стандартизированного экстракта из очищенные корни китайские травяные средства правовой защиты TwHF вводят в течение 24 недель могут быть эффективными и безопасными в лечении пациентов с активным ревматоидным артритом. Быстрое улучшение функции и боль и глубокое воздействие на воспаление может сделать этот экстракт привлекательной и доступной альтернативой в настоящее время доступных агентов. Долгосрочные эффекты лекарственных препаратов и возможного объединения TwHF с другими противоревматической терапии должны быть решены в ходе дальнейших исследований.