Ревматоидный артрит Rheumatoid Arthritis
Heat-Shock Proteins (Hsps) Serve as the Target Antigens in Autoimmune Arthritis
жүктеу/скачать 3.28 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- 5. CD4+CD25+ T-Regulatory Cells (Treg) Are Vital for Self-Tolerance and Regulation of Autoimmunity
4. Heat-Shock Proteins (Hsps) Serve as the Target Antigens in Autoimmune ArthritisHsps have been associated with many autoimmune diseases such as RA, Crohn's disease, MS, and systemic lupus erythematosus (SLE) [92]. Hsps may also induce protection against arthritis [93]. Most hsps are acute stress reactants that insure cell survival under hostile conditions. They also are the molecular chaperones involved in protein folding and other functions for maintaining the structural integrity of other proteins [92]. A T-cell clone that was arthritogenic for the Lewis rat was found to be specific for the epitope 180–188 (p180–188) of Bhsp65 [88]. In juvenile chronic arthritis (JCA) patients, there was T-cell reactivity to p180–188 of Bhsp65, as well as to the partially homologous determinant within articular cartilage link protein [94]. The T cells of these patients also showed significant response to human hsp60 [95] and Bhsp65 [94, 96], emphasizing the importance of Hsp65 as one of the major antigens in arthritis pathogenesis. Other hsps, including hsp70 and hsp47 have also been invoked in the pathogenesis of AA [97]. Similarities in immune response to disease-related antigens in rodent models and humans have provided useful insights into the disease pathogenesis. It has been shown that natural plant products such as flavonoids and Celastrol can alter the cellular expression of hsps [98–100]. These observations are potentially of significance in view of the observed disease-protective effects of green tea flavonoids [33] and the ethanol extract of Celastrus [58]. However, the precise mechanistic link between the two sets of observations remains to be fully defined. In regard to the modulation of antigen-specific T-cell response to hsps by CAM modalities, we have shown that feeding of the Chinese herbal formula Huo Luo Xiao Ling (HLXL) dan to Lewis rats significantly reduced the T-cell proliferative response to Bhsp65 [34], and this effect was associated with suppression of arthritis. On the contrary, feeding of rats with green tea extract [33] or Celastrus [58] failed to influence T-cell proliferative response to Bhsp65 despite significant reduction in the severity of AA. However, as described below, these rats showed significant changes in cytokine response to Bhsp65 but without any change in T-cell proliferation, revealing a dichotomy of the two immune parameters. In support of our results, several other natural products (e.g., Quercetin, Resveratrol, Kaempferol, Vineatrol) have also been reported to influence lymphocyte proliferative responses, with most of them leading to inhibition of proliferative response [101–103]. Also reported is the dissociation between proliferation and function of lymphocytes exposed to natural products like Kaemferol [103].
Hsps были связаны с многих аутоиммунных заболеваний, таких как РА, болезнь крона, MS, и системная красная волчанка (СКВ) [92]. Hsps может также обеспечивать защиту против артрита [93]. Наиболее hsps являются острый стресс реагентов, которые обеспечивают выживаемость клеток при неблагоприятных условиях окружающей среды. Они также являются молекулярного шаперона, участвующих в сворачивания белка и других функций за сохранение структурной целостности других белков [92]. Т-клеток клона, который был arthritogenic для Льюиса крыса оказалось характерным для эпитоп 180-188 (p180-188) Bhsp65 [88]. В ювенильный хронический артрит (JCA) пациентов, там было Т-клеточной реактивности p180-188 Bhsp65, а также частично гомологичных определяющим фактором в суставного хряща ссылку белка [94]. Т-клетки этих пациентов также показали значительный ответ на человека hsp60 [95] и Bhsp65 [94, 96], подчеркивая важность Hsp65 в качестве одного из основных антигенов в артрита патогенез. Другие hsps, в том числе hsp70 и hsp47 также был вызван в патогенезе AA [97]. Сходство в иммунного ответа на заболевания, связанные с антигенами в моделях грызунов и людей предоставили ценную информацию патогенез заболевания. Показано, что природные растительные продукты, такие как флавоноиды и Celastrol можете изменить сотовой выражение hsps [98-100]. Эти наблюдения являются потенциально важное значение в свете наблюдаемых заболеваний-защитные эффекты зеленого чая флавоноиды [33] и этанола экстракт Celastrus [58]. Однако точное механистической связь между двумя наборами данных наблюдений до сих пор полностью не определен. В отношении модуляции антиген-специфичных Т-клеточного ответа на hsps by CAM условия, мы показали, что кормление китайские травяные формулы-Хо-ло-Сяо Линь (HLXL) дан Льюис крыс значительно снизили Т-клеточной пролиферации ответ на Bhsp65 [34], и этот эффект связан с подавлением артрита. Наоборот, кормление крыс с экстрактом зеленого чая [33] или Celastrus [58] не удалось повлиять Т-клеточной пролиферации ответ на Bhsp65 несмотря на значительное снижение тяжести АА. Однако, как описано ниже, эти крысы показали значительные изменения цитокинового ответа на Bhsp65 но без каких-либо изменений в T-клеточной пролиферации, открывая дихотомии двух параметры иммунной защиты. В поддержку наших результатов, ряд других натуральных продуктов (напр., Кверцетин, Ресвератрол, Кемпферол, Vineatrol) сообщали также влияние лимфоцитов пролиферативные ответы, большинство из которых ведет к угнетение пролиферативной реакцией [101-103]. Также сообщалось диссоциации между распространением и функции лимфоцитов воздействию натуральных продуктов, как Kaemferol [103]. 5. CD4+CD25+ T-Regulatory Cells (Treg) Are Vital for Self-Tolerance and Regulation of AutoimmunityMany types of regulatory T cells, including Th2, Th3, Treg, NKT cells, and Tr1 have been described [104]. The most recent addition to the group of regulatory T cells is the CD4+CD25+ T-regulatory cell (Treg) [105–107]. Treg have emerged as the central controllers of autoimmunity in a variety of experimental models of human autoimmune diseases [105–107]. Importantly, in animal models, CD4+CD25+ T-cell therapy via adoptive transfer of cells can effectively delay and suppress a variety of immunological diseases including diabetes, colitis, and gastritis [105–107]. On the contrary, the in vivo depletion of Treg leads to the early initiation and/or aggravation of autoimmune arthritis [106–109] as well as other autoimmune diseases. There are two distinct types of Treg: the “natural Treg” that developed in the thymus and the “adaptive (induced) Treg” that developed in the periphery in response to antigen exposure [106]. The mechanism of action of Treg involves cell-cell contact between Treg and the responder cells, and it requires activation of Treg via the T-cell receptor (TCR) [105–107]. Secreted TGF-β and IL-10 have been suggested to mediate suppression by Treg in vivo. There is evidence for a reciprocal control of the differentiation of T helper 17 (Th17) and Treg. The differentiation of the proinflammatory and pathogenic Th17 cells is induced by the simultaneous presence of TGF-β and IL-6, whereas the presence of TGF-β alone induces the generation of Treg expressing the transcription factor Foxp3 [110]. Over the last 5–10 years, the significance of determining the frequency and suppressive function of Treg for evaluating the autoimmune disease process as well as assessing the efficacy of therapeutic products for different autoimmune diseases is increasingly being realized [105–107, 111]. Defects in Treg have been reported in RA [112], and this reduced activity of Treg can be restored following successful therapy, for example, with anti-TNF-α in the case of RA [112]. A recent study in the area of transplantation research has shown that dendritic cells treated with triptolide (derived from the Chinese herb Tripterygium wilfordii) promotes the expansion of Treg in vitro [57]. It is hoped that assessment of Treg number and function would be incorporated regularly in studies aimed at defining the mechanisms of action of various CAM modalities, including natural plant products. Also, as described above, there are various other types of regulatory T cells besides Treg [104]. It is likely that different CAM modalities might have differential effect on distinct subsets of regulatory T cells, such that one product may have a more pronounced effect on Treg, while the other might instead have a major effect on Th2 or Tr1 type of regulatory cells.
Существуют два различных типа Treg - “естественный Treg”, который развивался в тимусе и “адаптивная (индуцированной) Treg”, который разработан на периферии в ответ на воздействия антигена [106]. Механизм действия Treg предполагает межклеточных контактов между Treg, и Ответчик клетки, и она требует активации Treg через Т-клеточный рецептор (TCR) [105-107]. Секретным TGF-b и ИЛ-10 было предложено выступить посредником подавления Treg in vivo. Есть доказательства того, для взаимного контроля дифференциации Т-хелперов 17 (Th17) и Treg. Дифференциация провоспалительных и патогенных Th17-клеток, вызванное одновременного присутствия TGF-b и IL-6, тогда как наличие TGF-b в одиночку индуцирует поколения Treg выражая транскрипционного фактора Foxp3. В течение последних 5-10 лет, значимость определения частоты и супрессорной функции Treg оценки аутоиммунной болезни процесса, а также по оценке эффективности лечебно-профилактических продуктов для различных аутоиммунных заболеваний все чаще реализуется на практике [105-107, 111]. Дефекты в Treg были зарегистрированы в РА [112], и это снижение активности Treg могут быть восстановлены следующие успешного лечения, например, с анти-TNF-a в случае РА [112]. Последние исследования в области трансплантации исследования показали, что дендритные клетки, получавших triptolide (происходит от китайского растения Tripterygium wilfordii) способствует расширению Treg in vitro [57]. Он выразил надежду, что оценки Treg количество и функции будут включены регулярно в исследования, направленные на определение механизмов действия различных CAM условий, в том числе природных растительных продуктов. Также, как описано выше, существуют и другие типы регуляторных Т-клеток, кроме Treg [104]. Вполне вероятно, что разные CAM условия могут оказывать различное влияние на разных подмножеств регуляторных Т-клеток таким образом, что один продукт может иметь более выраженный эффект на Treg, в то время как другие, возможно, вместо того, чтобы оказывать существенное влияние на Th2 или Tr1 тип регуляторных клеток. |