Cooperative antitumor effects of vitamin D3 derivatives and rosemary preparations in a mouse model of myeloid leukemia

Author information

• 
  ¹Department of Clinical Biochemistry, Ben-Gurion University of the Negev, Beer-Sheva, Israel.
  

Abstract

Недавно мы показали, что carnosic кислоты (Рис. 1) Основные полифенольных антиоксидантов, содержащихся в растении Rosmarinus officinalis L. (rosemary), заметно повышает 1,25 D₃-индуцированной дифференциацию и подавляет пролиферацию HL60 и U937 миелобластный клеток в жидкой культуре.^36,38,40,41 В настоящем исследовании, мы перевели эти результаты in vivo сингенных мышей миелоидного лейкоза модель, с помощью WEHI-3B D^- мышиной миеломоноцитарной лейкемии клеточной линии известных дифференцироваться в моноцитов/макрофагов lineage в ответ на 1,25 D₃.¹⁶ Как carnosic кислоты и carnosic кислоты богатых этанольный экстракт листьев розмарина значительно усиливал в in vitro дифференциации и антипролиферативный эффекты 1,25 D₃ и его низкой calcemic аналоговый, 1,25-дигидрокси-16-ен-5,6-транс-холекальциферол (Ro25-4020), (см. рис. 1 Для VDD структур) в WEHI-3B D^- ячеек. Кроме того, мы впервые показали, что пероральное лечение экстракт розмарина, который в одиночку оказала значительное antitumorigenic эффект, в сочетании с низкой дозой я.p. Ro25-4020 в результате сильного кооператива ингибирование WEHI-3B D^- рост опухоли без токсичности. Результаты нашего исследования позволяют предположить, что использование полифенолов-богатый розмарина препаратов в сочетании с низкими calcemic витамин D₃ аналоги могут представлять новых эффективных и малотоксичных подход в сочетании дифференциации терапии острых миелоидных лейкозов.

Recently, we have shown that carnosic acid (Fig. 1), the major polyphenolic antioxidant found in the plant Rosmarinus officinalis L. (rosemary), markedly enhances 1,25D₃-induced differentiation and inhibits proliferation of HL60 and U937 myeloblastic cells in liquid culture.^36,38,40,41 In the present study, we translated these findings to the in vivo syngeneic murine myeloid leukemia model, using WEHI-3B D⁻ murine myelomonocytic leukemia cell line known to differentiate into monocyte/macrophage lineage in response to 1,25D₃.¹⁶ Both carnosic acid and carnosic acid-rich ethanolic extract of rosemary leaves significantly potentiated the in vitro differentiating and antiproliferative effects of 1,25D₃ and its low-calcemic analog, 1,25-dihydroxy-16-ene-5,6-trans-cholecalciferol (Ro25-4020), (see Fig. 1 for VDD structures) in WEHI-3B D⁻ cells. Furthermore, we showed for the first time that oral treatment with rosemary extract, which alone had a significant antitumorigenic effect, in combination with a low dose of i.p. Ro25-4020 resulted in a strong cooperative inhibition of WEHI-3B D⁻ tumor growth without toxicity. The results of our study suggest that the use of polyphenol-rich rosemary preparations together with low calcemic vitamin D₃ analogs may represent a novel effective and low-toxic approach to combination differentiation therapy of acute myeloid leukemias

Carnosic кислота ингибирует пролиферацию и усиливает дифференцировку клеток лейкемии человека, индуцированных 1,25-дигидроксивитамин D3 и ретиноевая кислота.

Carnosic кислоты, полифенольных дитерпеновых производных от Розмари, - это сильное биологически антиоксидантом, который проявляет антимутагенных свойств у бактерий и антиканцерогенную активность в различных клеточных и животных моделях. В настоящем исследовании мы показываем, что carnosic кислоты (2.5-10 мкмоль) подавляет пролиферацию HL-60 и U937 человека миелоидных лейкозных клеток (половина максимальной ингибирующей концентрации = 6-7 мкм) без индукции апоптоза или некротической гибели клеток. Рост арест произошел одновременно с временной блок клеточного цикла в фазе G1, который сопровождался увеличением immunodetectable уровнях всеобщей циклин-зависимые киназы, ингибиторы p21WAFI и p27Kipl. Carnosic кислоты вызвало лишь незначительное индукции дифференциации, как контролируется способность генерировать супероксид-радикалов и экспрессия поверхностных клеточных антигенов (CD11b и CD14) и рецепторы для хемотаксиса пептид N-формил-L-methionyl-L-leucyl-L-фенилаланина. Однако, при низких концентрациях, это полифенол существенно дополнена (в 100 - 1000 раз) дифференцирующие эффекты 1,25-дигидроксивитамин D3 и полностью транс-ретиноевой кислоты. Кроме того, такие комбинации carnosic кислоты и любой из этих индукторов дифференцировки синергически ингибирует пролиферацию и клеточный цикл прогрессии. Эти результаты указывают на то, что carnosic кислота способна антипролиферативное действие в лейкозных клетках и могут сотрудничать с другими природными противоопухолевых соединений в рост-ингибирующей и дифференциации эффектов.