Carnosol induces ROS-mediated beclin1-independent autophagy and apoptosis in triple negative breast cancer

CONCLUSION:

Введение

Приблизительно от 10 до 15% случаев рака молочной железы относятся к TNBC (тройной негативный рак молочной железы) группа рака. TNBC отсутствие экспрессии эстрогенов, прогестерона и HER-2 эпидермального фактора роста мембранных рецепторов, высоко агрессивных и инвазивных с плохой прогноз больных и, не реагируют на гормональную терапию. В настоящее время, не существует определенных стандартных стратегия лечения для предотвращения повторения этого заболевания, чем другие традиционные химиотерапии [2].

Апоптоз, основные форма запрограммированной клеточной гибели, считается защитным механизмом и опухолевого супрессора пути, необходимыми для развития и поддержания клеточного гомеостаза. Когда дерегулируемых апоптоза приводит к неконтролируемой пролиферации поврежденных клеток и ключевую роль в патогенезе и прогрессии рака, позволяя опухолевым клеткам выжить за пределами нормальной продолжительности жизни, но и приводит к резистентности к химио-или лучевой терапии [3]. Апоптоз может быть вызван разнообразных клеточных сигналов. Они включают в себя внутриклеточные сигналы, вырабатываемые в ответ на клеточные стрессы, такие как увеличение внутриклеточного Ca²⁺ концентрация, повреждение ДНК и высокие уровни активных форм кислорода (АФК). Внешними индукторами апоптоза являются бактериальные патогены, токсины, оксида азота, ростовых факторов и гормонов [4]. Апоптоз регулируется в упорядоченным образом с помощью ряда сигнальных каскадов и встречается при двух подключенных путей. Внешняя пути инициируется на поверхности клетки рецептора смерти стимуляции и активации каспазы-8, в то время как внутренние пути включает цитохром c Релиз от митохондрий и последующие каспазы-9 активации. Активации каспазы-8 и-9 activate палач каспаз, в том числе каспазу-3, который, в свою очередь, активация цитоплазматических эндонуклеаз и протеаз, которые деградируют ядерных материалов и ядерных и белков цитоскелета, соответственно, в результате чего путем устранения аномальных клеток [5]. Уклонение от апоптоза является отличительной чертой раковых клеток, что приводит к неконтролируемой пролиферации поврежденных клеток и способствует развитию рака и повышает сопротивление обычных противораковых терапий, таких как радиация и цитотоксических агентов. Большинство химиотерапевтических препаратов вызывать гибель раковых клеток путем активации апоптоза пути. Однако большинство используемых в настоящее время химиотерапия препаратами связаны с цитотоксической побочных эффектов и развития хемостойкость [6]-[7].

Хотя апоптоз является общим механизмом для большинства химиотерапевтических препаратов, которые индуцируют гибель раковых клеток, в последнее время, статус аутофагии в терапии рака также уделяется все большее внимание. Аутофагия-это высококонсервативных лизосомальной деградации, путь, по которому смятых или агрегированных белков, поврежденных органелл и внутриклеточных возбудителей исключаются [8]. Autophagy начинается, когда такие ненужные побочные продукты и поврежденных органелл засасывает в двойной мембраной везикулы (autophagosomes) и транспортируется в лизосомах, где autophagosomes предохранитель с лизосом в виде единого мембраны autolysosomes где внутренний охватившего материалы разложилась и переработанных. Поэтому, аутофагии имеет важное значение для поддержания гомеостаза и, кажется, играть pro-survival роль [9]. Апоптоза и аутофагии рассматриваются два различных мероприятий; cross-talk между аутофагии и апоптоза существует и тонкой взаимосвязи между этими двумя механизмами-это большой вызов для лечения рака. Аутофагия-видимому, играют роль в развитии рака выживаемость клеток и клеточной смерти. Это способствует цитопротекторный события, которые помогают раковым клеткам выжить и защитить клетки от апоптоза [10]. В других обстоятельствах, аутофагии может стимулировать про-смерть сигнального пути в раковых клетках. Более того, в некоторых ситуациях, апоптоза и аутофагии может оказывать синергетические эффекты, в то время как в других условиях аутофагии может быть запущен только тогда, когда происходит подавление апоптоза [10].

Фитохимические вещества являются природные растительные соединения, которые, как было показано, влияние во многом здоровье человека. Недавно, эти природные соединения, приобретал все большее интерес для их укрепляющие свойства для здоровья, особенно в отношении рака молочной железы, лечения и профилактики [11]. Выявление и разработка новых химиотерапевтических препаратов из растений получили значительное признание в области лечения рака и стать одним из главных направлений экспериментальных исследований рака. Различные фитохимические вещества, присутствующие в пище были обнаружены (я) убить клетки рака молочной железы in vitro и (ii) предотвращение и/или подавления прогрессирования рака молочной железы в различных доклинических моделях животных [12]. Фитохимические вещества, как было показано целевой рака молочной железы, развития и прогрессирования путем ингибирования клеточной пролиферации, подавление воспалительных процессов, арест клеточного цикла, индуцирующие апоптоз, модулируя экспрессию генов, и ингибирования ангиогенеза и инвазии потенциал многих метастатических раковых клеточных линий. Фитохимическое становятся все более привлекательными для профилактики и лечения рака, потому что они были доказаны, чтобы быть очень эффективным, и не имеют больших побочных эффектов по сравнению с синтетическими лекарствами. Примеры противоопухолевых препаратов, полученных из растений и в настоящее время в клинической использования включают vinca алкалоиды винбластин и винкристин были изолированы от Catharan roseus, терпеновые паклитаксел от Taxus brevifolia Натт, и ДНК-топоизомераза I ингибитор клетках от Camptotheca acuminata [13]. Следовательно, скрининг новых природные фитохимические настоящее время основным направлением для открытия новых и более сильнодействующие химические и химиотерапевтических противоопухолевых препаратов. В настоящее время, большое внимание уделяется в понимание молекулярных механизмов, посредством которых эти химиотерапевтические фитохимических веществ оказывает свои противораковые эффекты.

Carnosol-это природный полифенол (диетическое дитерпены) найти в кулинарных трав, таких как розмарин, шалфей и орегано. Исследования показали, что carnosol обладает многими фармакологическими свойствами, в том числе противовоспалительное, антиоксидантное, анти-микробных и анти-раковые свойства [14]. Carnosol было показано, что значительный рост ингибирующей и цитотоксические эффекты в несколько человеческих раковых клеточных линиях и животных моделях [14]. В самом деле, carnosol было показано, подавляют рост человека НТ-1080 фибросаркома клеток [15], MCF-7 клеток рака молочной железы человека [16] PC3 человеческие клетки рака простаты [17] и совсем недавно человеческих клеток рака толстой кишки [18]. Исследования сообщили, что carnosol могут мешать несколько сигнальных путей, которые в дерегулируемых воспаления и рака [14]. По сути, было показано, что carnosol ингибировал пролиферацию, индуцированную G2 ареста и апоптоза при раке предстательной железы PC3 клеток, активируя внутренние пути апоптоза [17]. Кроме того, carnosol был найден в том, чтобы приложить силу в PC3 клеток, воздействуя на несколько сигнальных путей, в том числе ингибирование PI3K/Akt, и активации 5'-аденозинмонофосфат-активируемой протеин киназы (AMPK) пути [17]. Carnosol также индуцированной внутренней митохондриального пути апоптоза, путем модуляции anti-apoptotic члены Bcl-2 семейство белков, в острой лейкозных клеточных линий [18].

Кроме того, carnosol было показано, чтобы быть эффективным ингибитором ангиогенеза как in vitro и in vivo продемонстрирована его способность ингибировать дифференцировку, пролиферацию, миграцию и протеолитический потенциал эндотелиальных клеток [19]. Безопасность мудрый, carnosol показано, чтобы быть безопасным и хорошо переносится при приеме внутрь животным и, самое главное, имеет селективную токсичность по отношению к раковым клеткам по сравнению с опухолевой клетки [16].

В настоящей работе мы исследовали влияние carnosol на высокую пролиферативную и инвазивную тройной негативный MDA-MB-231 клеток рака молочной железы человека. Мы показываем, что carnosol заблокирован клеточного цикла в G2-фазе и индуцированных АФК-зависимого апоптоза и beciln1-независимый аутофагии в клетках рака молочной железы. Мы также показываем, что carnosol инактивированной сигнала преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3) сигнального пути и эффективно ингибировал рост опухоли и метастазирование in vivo клеток рака молочной железы.