Розмарин и рак Rosmarinus officinalis & cancer Научные исследования

Обсуждение

В настоящей работе мы исследовали эффективность carnosol, природное соединение, против TNBC MDA-MB-231 клеток. Мы показали, что carnosol эффективно ингибировали in vitro и in vivo рост MDA-MB-231 клеток. Мы обнаружили, что carnosol индуцированного клеточного цикла в фазе G2 подтверждено уменьшение p(ser10) гистона H3 . G2 ареста carnosol было также показано в случае рака предстательной железы PC3 клеток [17] и был связан с upregulation CDK ингибиторы р21 и р27. В MDA-MB-231 клеток, однако, мы обнаружили, что арест клеточного цикла коррелирует с upregulation ингибитора CDK р21 и вниз регулирование р27, таким образом предполагая, что carnosol-индуцированного клеточного цикла в TNBC, возможно, предполагает другой механизм(ы) и не требует р27. Аналогично carnosol, salinomycin, монокарбоновых полиэфирных антибиотиков, также было показано, чтобы вызвать G2 ареста, регуляция Р21 и снижение экспрессии р27 в MDA-MB-231 клеток [31]. Мы также обнаружили, что арестован MDA-MB-231 клеток, в ответ на carnosol, подвергается апоптозу. Этот вывод находится в согласии с предыдущими докладами, демонстрируя, что противораковый эффект carnosol на лейкоз [19], предстательной железы [15], [17] и рака толстой кишки [18] клеточные линии был из-за ее апоптоз-индуцирующим действием. Интересно, наши результаты впервые показали, что carnosol активированный как внутренние, так и внешние пути апоптоза в TNBC через активацию каспазы 9 и 8 соответственно. Carnosol индуцированной экспрессии про-апоптозного белка с одновременным снижением экспрессии Bcl2 и потеря митохондриального мембранного потенциала.

Появляется все большее количество доказательств, которые играют центральную роль в АФК производства в индукции аутофагии и гибели клеток многих типов раковых клеток. В самом деле, некоторые противораковые агенты были показаны опосредуют свое действие через Рось, и ингибирование производства рос, рос старьевщик блоков аутофагии и гибели клеток многих типов рака [34, 35, 38, 39]. Аналогичным образом, в данном исследовании мы наблюдали carnosol повышенной ROS поколения в клетках рака молочной железы в дозо - и время-зависимым образом. Недавние исследования показали, что степень ROS уровень производимого, в ответ на противораковые агенты, вызывает различные реакции в раковых клетках. В то время как низкий уровень ROS было показано, что они индуцируют аутофагии, чрезмерное накопление АФК срабатывает как апоптоз и гибель клеток. В согласии с этими исследованиями, мы обнаружили, что, в зависимости от концентрации и времени воздействия, carnosol вызвало различные отклики в MDA-MB-231 клеток. Мы обнаружили, что carnosol на номера цитотоксической концентрации (25 мкм) в результате низкого уровня в рос производства и γH2AX активации, индуцированной аутофагии. Мы считаем, что в данном контексте, аутофагии был вынужден удалить поврежденные органеллы из обработанных клеток. Однако, облучение клеток, за короткий период времени, в более высокой концентрации carnosol (≥50 мкм) срабатывает аутофагии в качестве самообороны механизм выживания. Длительное воздействие такой концентрации carnosol привело к чрезмерной ROS производства, что в итоге вылилось в более высокие уровни окислительного повреждения, которое превышает клетки ремонт возможностей, что в итоге привело запрограммированной смерти клетки путем активации внутреннего и внешнего апоптотических путей. Эти результаты подчеркивают важную роль ROS накопления поддерживаются следующие доказательства: отмена ROS производства ROS старьевщик тирон, полностью заблокирован аутофагии и апоптоза в клетках, обработанных 50 мкм carnosol и значительно ослабляется оба события в более высокой концентрации (100 мкм). В целом, эти данные всячески демонстрировать, что ROS производства в ответ на carnosol выступать в качестве вышестоящего эффекторных для аутофагии и последующей индукцией апоптоза. Подобный механизм был описан Лин и сотрудников для safingol, противоопухолевого препарата в фазе I клинических испытаний, в которых было показано, способствующей концентрации-зависимого эффекта в MDA-MB-231 и раковых клеток HT29 [38]. Эти авторы показали, что низкая концентрация safingol срабатывает аутофагии, как ремонт повреждения механизма, в то время как высокие концентрации привела к гибели клеток [38].

Повреждения ДНК, вызванные генотоксичности химических веществ или ROS накопление было показано, что они индуцируют аутофагии. По-прежнему механизмы повреждения ДНК триггеры аутофагии неясны [40]. Интересно, что мы обнаружили, что carnosol индуцировать дозозависимое увеличение γH2AX, маркера повреждения ДНК, обнаружены еще 3 ч, время, которое совпадает с индукции аутофагии. Самое главное, мы обнаружили, что ингибирование АФК производства тирон ослабляется активации γH2AX. Баз по этим выводом, мы показываем, что повреждение ДНК-это последующий ответ ROS производства, которые могли бы способствовать вызывать аутофагии и апоптоза в MDA-MB-231 клеток.

В настоящее время большое внимание направлено на потенциальную роль митохондрий ущерб в индукции аутофагии. Текущая гипотеза заключается в том, что клетки реагируют на митохондриальных повреждений в градуированных мода: когда только несколько митохондрии повреждены, аутофагии происходит и в митохондриях, лизосомах; при более митохондрии повреждены, апоптоз индуцируется, и клетки гибнут [32]. В согласии с этой гипотезой, наша электронная микрофотография данные четко показали, что carnosol пострадавших митохондриальной морфологии в зависимости от дозы образом, что в итоге вылилось в потерю митохондриального мембранного потенциала. Таким образом, индукция аутофагии с или без последующей активации апоптоза, возможно, отражает степень повреждения митохондрий в carnosol-обработанных клетках.

В заключение наши данные согласуются с моделью, представленной на рис. 9, в которых лечение с carnosol триггеры окислительного повреждения TNBC. Величина ущерба, которая зависит от концентрации carnosol, определяет ответ клетки. Мы полагаем, что в присутствии большого количества внутриклеточных повреждений, вызванных высокой концентрацией carnosol, MDA-MB-231 клетки реагируют путем запуска аутофагии с последующим апоптоз через активацию обоих внутренняя и внешняя пути. В отличие от этого, ограниченное внутриклеточные повреждения, вызванные низкой концентрации carnosol триггеры только аутофагии, как ремонт механизма. Наше нынешнее исследование является экспериментальным доказательством того, что завод-производный carnosol может быть перспективным кандидатом для тройного негативного рака молочной железы терапии.

В настоящей работе мы исследовали влияние carnosol на высокую пролиферативную и инвазивную тройной негативный MDA-MB-231 клеток рака молочной железы человека. Мы покажем, что для carnosol заблокирован клеточного цикла в G2-фазе и индуцированных АФК-зависимого апоптоза и beciln1-независимый аутофагии в MDA-MB-231 клеток рака молочной железы.