Роль Тритерпеноидов в профилактике рака

4. Роль Тритерпеноидов в профилактике рака

4.1. Роль Тритерпеноидов в воспаление

Воспаление способствует развитию опухоли через обнаруживать и иммунной. NF-b является центральным фактором транскрипции опосредующих воспалительные и врожденные иммунные реакции. NF-b могут быть активированы различные факторы, в том числе цитокинов, патогенных микроорганизмов и окислительных, генотоксического, физиологических или химических стресс-факторов. В дополнение к этим, провоспалительных цитокинов и хронические инфекции могут играть важную роль в стимуляции активности IKK, которая приводит к конститутивной NF-b активации [150,151,152]. Активация NF-b через IKKβ играет важную роль в процессе воспаления, индуцированного опухолевой промоции и прогрессии. Различных провоспалительных факторов, таких как TNFα и Толл-подобный рецептор лиганды, такие как липополисахарид (LPS), обычно активация этих путей [153]. Эта активация сигналов транскрипции различных рак-содействие генов, таких как антиапоптотических генов, проангиогенных гены, и proinvasion генов [154]. NF-b связывания ДНК, что в результате активации ряда генов, которые приводят к воспалительным заболеваниям, как болезнь Альцгеймера и артрита помимо рака [143].

Вместе с NF-b, факторов, таких как ФНО и интерлейкинов (IL-1β, IL-6 и IL-8) также служить связующим звеном между воспалением и раком. TNF снимается преимущественно из макрофагов и регулирует иммунные клетки. Ее дизрегуляции и перепроизводства привести к раку и другим заболеваниям. TNF также играет роль в активации NF-b путем привязки к TNF рецептор присутствует на поверхности клеток, что в свою очередь, инициирует пути, что приводит к активации IKK [3]. Интерлейкины представляют собой группу цитокинов выпущен в организме из многочисленных клеток в ответ на различные раздражители. В то время как IL-1β играет важную роль в воспалительной реакции против инфекции путем повышения экспрессии эндотелиальной адгезии факторов, таким образом, позволяя инфильтрации лейкоцитов в очаг инфекции, IL-6 является провоспалительных цитокинов выпущен в ответ на травму или повреждение тканей. IL-8, член CXC хемокиновых семьи, также известный как CXCL8, может функционировать как митогенных, ангиогенных, и мутагенным фактором, способствующим прогрессии рака [155].

Воспалительных клеток и их регуляторы находятся облегчить ангиогенез и способствуют росту, инвазии и метастазирования опухолевых клеток [156]. Нормальные уровни некоторых ферментов, как индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS) и ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 играют важную роль в физиологических защитных ответ на повреждение тканей, но если выражается в чрезмерных количествах, эти воспалительные ферменты могут вызывать канцерогенез [149,157,158]. В ткани опухоли, уровни простагландинов (PGs) часто повышен. ЗКС эндогенных медиаторов воспаления и образуются из арахидоновой кислоты конститутивными ЦОГ-1 и индуцируемая ЦОГ-2. Производство более высокие уровни PGs полагают, вызывают клеточные повреждения и, в конечном счете, привести к канцерогенеза путем ингибирования апоптоза, стимулируя клеточную пролиферацию, и стимулирующие ангиогенез опухоли и инвазивности [159]. Cycloartane тритерпеноидов из Цимицифуги даурской подавил выражение cdc2 и ЦОГ-2 белка. Эти результаты предполагают, что тритерпеноиды обладают потенциальной противоопухолевой деятельности и оказывать цитотоксичность путем апоптоза и G2/M клеточного цикла [146].

Многие тритерпеноиды, производных от ботанических источники играют важную роль в уменьшении воспаления. Они включают в себя avicin, asiatic acid, astragaloside, бетулин, betulinic кислоты, boswellic acid, celastrol, cucurbitacin, диосгенин, erythrodiol, ganoderiol, гинзенозиды, глицирризин, глицирретиновой кислоты, gypenoside, люпеол, madecassic кислоты, maslinic кислоты, oleandrin, олеаноловая кислота, platycodon D, pristimerin, saikosaponins, урсоловая кислота, и withanolide (Таблица 2). Многие из этих тритерпеноиды целевой NF-b, ведущая к его понижению функции.

Пентациклические тритерпеноиды были найдены, чтобы иметь много функций, хотя их эффективных концентраций для различных клеточные эффекты могут различаться в широких пределах. В зависимости от принятой дозы, тритерпеноиды может вызвать противовоспалительное, цитопротекторное, опухоли дифференциации, пролиферации-арестовывать, и апоптотические эффекты [160,161,162]. На противоопухолевую активность тритерпеноидов видимому, опосредовано, по крайней мере, в части, их общей способностью блокировать TNF-индуцированной NF-b активации, ингибирования IKKβ [163,164]. Синтетические тритерпеновые 1-[2-циано-3,12-dioxooleana-1,9(11)-диен-28-oyl] имидазола (CDDO-Im) блокирует NF-b активации путем прямого ингибирования IKKβ [35]. Это видно из того, что молекулярные мишени из синтетических oleanane тритерпеноиды включают IKK, а также путей с участием STAT, IL-6, TGF-β, и KEAP1 (ингибитора фактора транскрипции, регулируемый белком nrf2). Ингибирование несколько целей, тритерпеноиды считается опосредована promiscuous обратимым Майкл добавление этих соединений подвергается нуклеофильной группы (такие, как добраться цистеин сульфиды) различных восприимчивых сигнальных белков [165]. Тритерпеноиды воздействовать на несколько сигнальных путей, и клинические свойства тритерпеноидов, в частности, пентациклические тритерпеноиды, как было показано в различных исследованиях. На связь структура-активность указывают на то, что присутствие α,β-ненасыщенных карбонильных групп, существенно повышают потенцию этих пентациклических тритерпеноидов. 12 пентациклические тритерпеноиды, четыре (CDDO, CDDO-Me, pristimerin, и celastrol) было показано, мощно и выборочно смертельным для различных раковых клетках и показывать несколько раз увеличить противовоспалительной активностью. Это действие обусловлено α,β-ненасыщенные карбонильные в кольце A. включение циано и кето группу в этом enone радикал, еще больше повышает его эффективность и потенция.

Avicins являются электрофильными пентациклических тритерпеноидов с проапоптотических, противовоспалительные и антиоксидантные свойства производных из Acacia victoriae. Avicins, как было показано, чтобы вызвать редокс-зависимых пост-трансляционная модификация остатков цистеина регулировать функции белка, который downregulate как STAT3 активности и экспрессии STAT3-регулируемых prosurvival белков и способствуют индукции апоптоза in vitro [166]. Avicins были обнаружены сильнодействующие ингибиторы TNF-индуцированной NF-b и медленное накопление Р65 субъединицы NF-b в ядре, однако, деградации IκBα был в силе. Кроме того Avicins блокировали связывание NF-b с ДНК в in vitro реакции связывания. Лечение клеток с дитиотреитол (DTT) полностью отменил avicin г-индуцированное ингибирование NF-b-активности, предполагая, что сульфгидрильных групп критическую для NF-b активации пострадали. Avicin G лечения уменьшилась экспрессия NF-b регулируемых белков, таких как iNOS и COX-2 [16]. Другие исследования показали, что pretreating клеток с тритерпеноидов в течение 24 часов значительно снижается индукция NF-b опосредованное через TNF-α [44,167].

Pristimerin, природные тритерпеновые, вызывает клеточный ответ, напоминающий те, индуцированный протеасомных ингибиторов, таких как быстрая индукция белков теплового шока (HSPs), активация фактора транскрипции 3 (ATF3), и C/EBP гомологичных белков (ЧОП). Pristimerin также ингибирует NF-b путем ингибирования активации IKK-α или IKK-β, в то время как ингибиторы протеасомы вместо того, чтобы подавить NF-b функция ущерба деградации убиквитинированных IκB. Ингибируя как IKK и протеасомы, pristimerin подавляет активацию учредительных NF-b в клетки миеломы. Множественная миелома является чрезвычайно чувствительны к протеасомы или NF-b путь торможения. В соответствии с этим, pristimerin было показано, мощно и выборочно смертельным для первичной клетки миеломы (IC₅₀ < 100 нм) и ингибировать xenografted плазмоцитома опухолей у мышей [118]. Pristimerin также известен как противогрибковое, противомикробное, и противовоспалительное соединение завод с эффектом на iNOS системы в LPS-активированных RAW 264.7 макрофагов [168].

Celastrol, природные тритерпеновые со структурой, аналогичной pristimerin, находится в Лоза Бога грома и был идентифицирован как имеющий потенциал для использования в лечении рака, поскольку его способность повышать смерти клеток меланомы. Celastrol также ингибирует клеточную пролиферацию в клетках меланомы. Когда celastrol использовался для лечения меланомы, она (как pristimerin) повышение уровня убиквитинированных белков, снижение уровня TNF-α-индуцированных IκB фосфорилирования, и заблокирован NF-b транслокации в ядро в наномолярных концентрациях, однако, молекулярный механизм этих эффектов отличались. Celastrol обычно ингибирует ЛПС-индуцированного фосфорилирования митоген-активированных протеинкиназ/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1/2 (MAPK/ERK1/2) и ДНК-связывающая активность NF-b [49]. Другие исследования показали, что TNF-индуцированной активации IKK требует активации TAK1 и что celastrol тормозит TAK1-индуцированной NF-b активации [52]. Celastrol также подавил овальбумин-индуцированной дыхательных путей, воспаления, гиперреактивности и ремоделирования тканей путем регулирования дисбаланса матриксных металлопротеиназ 2 и 9 (MMP2, MMP9) и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 и 2 (TIMP1 и TIMP2) воспалительных цитокинов через MAP-киназ и NF-b в воспалительных клеток.

В тритерпеноидов erythrodiol и madecassic кислоты являются структурными аналогами друг друга и обладают антипролиферативным и противоопухолевой активностью. Однако, только madecassic кислоты также показал, LPS-стимулированной NF-b торможения с последующей блокировке белка Р65 транслокации в ядро [103]. Это может быть из-за наличия дополнительной гидроксильной carbon 2, которые играют важную роль в реакции электрофильного. Maslinic кислоты, которая аналогична madecassic кислоты, также ингибирует NF-b транслокации. Maslinic кислота также ингибирует p50, p65, и NF-b транслокации в зависимости от дозы образом, как в нестимулированных и phorbol-myristate ацетата (PMA)-оспорено клеток, особенно эффективные на Р50 субъединицы [169]. Momordin, аналог maslinic кислоты, не содержит гидроксильной группой у углерода 2 позиции, но все же он показал NF-b торможения в резорбционную дифференциации. Это может быть из-за momordin действий на c-Fos, компонент активирующий протеин-1 (AP-1) фактор транскрипции, который играет ключевую роль в резорбционную дифференциации. Momordin ингибирует активацию NF-b, а также AP-1 в рецептор активатора NF-b лиганда (RANKL)-индуцированной RAW264.7 ячеек, в которых momordin явился целевой деградации IκB и c-Fos экспрессии, но не MAPK сигнальных путей [104].

Saikosaponins являются тритерпеновые сапонины, полученных из лекарственных растений Bupleurum falcatum L. (Umbelliferae) показали, что различные Фармакологические и иммуномодулирующее действие, в том числе противовоспалительные, антибактериальные, противовирусные и противораковые эффекты в АЧН, C32, Caco-2 , А375, А549, и да-7D12 клеточных линий [170]. Исследования показали, что saikosaponins не только подавляли пролиферацию человеческих Т-клеток costimulated с OKT3 и CD28, но также ингибирует PMA-, РМА/иономицином-и конканавалин а-индуцированного мышь активация Т-лимфоцитов in vitro. Этот ингибиторный эффект saikosaponins на PMA-индуцированной активации Т-лимфоцитов было связано с подавление NF-b сигнализации путем подавления IKK и Akt деятельности. Saikosaponins также подавляются как ДНК-связывающая активность и ядерную транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NF-AT) и AP-1 в РМА/иономицином-стимулированных Т-клеток. Кроме того, поверхностные клеточные маркеры, как рецептора IL-2 (CD25) были также downregulated, и продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ил-6, ФНО-α и интерферона (IFN)-γ была снижена. Эти результаты указывают на то, что NF-b, NF-AT и AP-1 (c-Fos) сигнальных путей, участвующих в Т-клеток ингибирование, вызываемые saikosaponins, демонстрируя свой потенциал для лечения Т-клеточного аутоиммунного условиях [123]. Другое исследование показало, что saikosaponins имеют непосредственного участия в р53, NF-b - Fas/Fas лиганд-опосредованной индукции апоптоза и клеточного цикла в человеческой линии клеток гепатомы. Saikosaponins также ингибирует выживания клетки сигнализации путем повышения количества IκBα в цитоплазме и снижение уровня и активности NF-b в ядре, и в дальнейшем ослабляется экспрессия bcl-xL в HepG2 и клетки Hep3B. Saikosaponins поэтому снизилась клеточной пролиферации и апоптоза, как в р53-позитивных HepG2 и р53-негативных клетки Hep3B [121].

Диосгенин, стероидные тритерпеновые наличие двух пентациклических кольца, присутствует в Trigonella foenum graecum и другие растения, и было показано, подавляют воспаления, ингибируют пролиферацию и индуцировать апоптоз в различных опухолевых клеток. Диосгенин тормозит osteoclastogenesis, инвазии и распространения через снижение экспрессии Akt, активации IKK, и NF-b-регулируемой экспрессии генов. Диосгенин подавляет NF-b посредством прямого связывания ДНК, активация IKK, IκBα фосфорилирования, деградации IκBα, Р65 фосфорилирования, Р65 и ядерной транслокации за счет ингибирования активации Akt. NF-b-зависимого репортерного Гена выражение было также отменено диосгенин [64]. Аналогичную деятельность найден Withania somnifera, также известный как Индийский женьшень, который широко используется в Аюрведической системе медицины для лечения опухолей, воспаления, артрит, астма и гипертония. Химическое исследование корней и листьев этого растения дало биологически активных withanolides, группа C28-steroidal лактон тритерпеноидов. Withania somnifera ингибирует ЦОГ ферментов и перекисное окисление липидов, и пролиферации опухолевых клеток, и это усиливает апоптоз, тормозит вторжения, и отменяет osteoclastogenesis через подавление NF-b и активации NF-b-регулируемой экспрессии генов [135].

Урсоловая кислота является пентациклические тритерпеновые соединения изолированных от многих видов лекарственных растений и широко присутствуют в рационе питания человека. Это, как сообщается, обладают широким спектром фармакологических свойств и является одним из самых перспективных химические агенты для рака. Показано, подавлять экспрессию ряда генов, связанных с онкогенез. Она подавляла NF-b активация, индуцированная различными канцерогенами, в том числе TNF, PMA, окадаиновой кислоты, перекись водорода (H₂O₂), и сигаретный дым конденсата. Урсоловая кислота ингибирует ДНК-связывания NF-b. Урсоловая кислота ингибирует IκBα деградации IκBα фосфорилирования, активации IKK, Р65 фосфорилирования, Р65 ядерной транслокации, и NF-b-зависимого репортерного Гена выражение. Урсоловая кислота также ингибирует NF-b-зависимого репортерного Гена экспрессия активированных TNF-рецептором (TNFR), TNFR-associated death domain (TRADD), TNFR-associated factor (TRAF), NF-b-индуцирующего киназы (NIK), IKK, и p65 [125]. CDDO и CDDO-Me, два мощных oleanane тритерпеноиды, имеющие структуры, подобные урсоловая кислоты, в настоящее время находятся в фазе I клинических испытаний для лечения лейкемии и солидных опухолей. CDDO блокирует действие NF-b по предотвращению ядерной транслокации Р65; это блокирует трансактивационную из NOS2 и PTGS2 гены, таким образом, играет противовоспалительное роль и вызывает арест клеточного цикла. Cucurbitacin в сочетании с CDDO было показано, чтобы вызвать апоптоз путем ингибирования NF-b активации, IκBα фосфорилирования и деградации, NF-b-репортер экспрессии генов, индуцированных ФНО, и STAT сигнализации. Некоторых других тритерпеноидов как astragaloside, boswellic кислот, celastrol, ganoderiol F, и gypenoside также блокируется действие NF-b, ингибируя трансактивационную из ЦОГ-2 [44,51,171,172,173]. CDDO, в наномолярных концентрациях подавляет de novo синтез воспалительных ферментов iNOS и COX-2 в активированных макрофагов, потому что они содержат α,β-ненасыщенных карбонильных групп. Так как iNOS и COX-2, гиперэкспрессия были вовлечены как можно усилители канцерогенеза, CDDO имеет потенциал, чтобы быть использованы как химические агента. Кроме того, CDDO может также служить в качестве химиотерапевтического агента, как микромолярных в наномолярных концентрациях эффективно индуцированной дифференцировки человеческих миелоидных лейкозных клеток, ингибирует пролиферацию различных человеческих опухолевых клеточных типов, и индуцированного апоптоза в человеческих миелобластный и лимфобластный лейкоз клеток, клеток остеосаркомы, и клетки рака молочной железы, в том числе клеточных линий, резистентных к химиотерапии [160].

Boswellic кислот, Тип пентациклические тритерпеновые, было показано, индуцируют апоптоз в различных раковых клетках. На молекулярном уровне эти соединения ингибируют конститутивно активированный NF-b сигнализация, перехватывая IKK деятельности; сигнализации через ИФН-стимулированных ответ элемент оставался неизменным, предполагая, специфичность для IKK ингибирования [45,46]. В xenograph изучение животного менингиома клеток, boswellic кислот были обнаружены сильнодействующие цитотоксической активности с IC₅₀ значения в диапазоне 2-8 мкм. При низких микромолярных концентрациях, boswellic кислот быстро и мощно ингибирует фосфорилирование ERK-1/2 и нарушенной моторикой менингиома клетки стимулировали с platelet derived growth factor (PDGF) BB. Цитотоксическое действие boswellic кислот на менингиома клетки могут быть опосредованы, по крайней мере частично, путем ингибирования ERK пути трансдукции сигнала, который играет важную роль в сигнальной трансдукции и онкогенез [174].

Platycodon, тритерпеновые изолированы от Platycodon grandiflorum показали химические воздействия на опухоли, инвазии и миграции в HT-1080 опухолевых клеток. Platycodon снижение PMA-enhanced MMP9 и MMP2 активации в зависимости от дозы образом. Platycodon подавлено PMA усиленной экспрессии MMP9 белка, а также транскрипции мРНК и активности уровней через подавление NF-b активация без изменения TIMP1 уровнях. Platycodon также уменьшается PMA-enhanced выражение MMP2 активных форм путем подавления мембранного типа 1 ММП (MT1-MMP), но platycodon не изменяет MMP2 и TIMP2 уровнях. Кроме того, ROS производства индуцированных PMA был частично уменьшилась в присутствии platycodon, и это подавление выработки АФК может быть связано уменьшилась NF-b активностью [175]. В этом случае, NF-b ингибирование полностью ROS опосредованное, и большинство этих ROS высвобождаются из молекул глюкозы, которые присутствуют на боковой цепи. Platycodon было показано цитотоксическое и подавлять активности теломеразы, downregulating hTERT выражение в концентрации между 10 и 20 мкм. Platycodon также уменьшается c-Myc и SP1 уровни белка и ДНК-связывающих деятельности является дозозависимым [176] и подавил LPS-индуцированной экспрессии iNOS и COX-2 генов, подавляя NF-b активации на транскрипционном уровне [51]. Platycodon также усиленной экспрессии мРНК цитокинов IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-10 и транскрипционного фактора T-bet и GATA-3 в мышей splenocyte индуцированных конканавалин а. это говорит о том, что количество сахарных остатков в гликозидных цепей, присоединенных к с-3 агликона может повлиять на гемолитические и адъювантной деятельности platycodigenin типа сапонинов [177]. Betulinic кислоты подавляется NF-b-зависимого репортерного Гена выражения и производство NF-b-регулируемых генов, продукты, такие как ЦОГ-2 и MMP9, которые вызваны воспалительные стимулы. Он также подавляются TNF-индуцированного апоптоза посредством активации NF-b и NF-b-регулируемой экспрессии генов, индуцируемых канцерогенами и воспалительных стимулов [35].

4.2. Роль Тритерпеноидов в опухоли выживаемость клеток, апоптоза и пролиферации

Потому что дерегуляции апоптоза является одним из наиболее важных факторов, участвующих в прогрессии опухолевых клеток, количество научных исследований было проведено на этот процесс, чтобы определить, если она может быть использована в лечении рака. Апоптоз-это механизм человеческого тела, для уничтожения клеток, что имеет нарушения, такие как повреждение ДНК, активации онкогенов, дефицит питательных веществ, или гипоксия. Но раковые клетки обладают способностью защитить апоптоза, что позволяет опухоли расти стремительно и неудержимо.

Апоптоз в раковых клетках могут быть вызваны активацией протеаз, такие как каспаз, ведущих к клеткам разрушения. Есть два различных пути, по которым это можно стимулировать апоптоз в раковых клетках. Первый-это внутренние пути через митохондрий, которая выпускает цитохром с-белков, таких как второй митохондрий derived activator of caspases (SMACs), которые связывают и деактивировать ингибиторы белков апоптоза (IAPs), что позволяет апоптоза, чтобы продолжить. Апоптотических сигналов в этом пути, могут прийти в форме члены Bcl-2 семейство белков, таких как pro-apoptotic Bax, которые могут быть upregulated по опухолевого супрессорного белка р53 в ответ на повреждение ДНК [179]. Второй путь-это внешние пути, в которых апоптоз инициируется активацией этих рецепторов, таких как рецепторы смерти 4 и 5 (DR4 и DR5) и ФАС, которые присутствуют на клеточной поверхности. Активация рецептора смерти путь рецепторов приводит к агрегации, которая затем инициирует подбор и активации инициатора каспазы-8. В то время как р53 участвует в собственном пути, это не играет никакой роли в примесной пути [178,180,181,182].

Активация STAT3 был связан с клеточной выживаемости, пролиферации и инвазии в различных опухолей человека. Некоторые члены Bcl-2 семейство белков, таких как Bcl-2 и Bcl-xL, также играют роль в апоптозе и были найдены, чтобы быть повышенными в различных типах раковых клеток. Эти белки вызывают у некоторых клеток развивать устойчивость к препаратов, используемых в лечении рака. Другой белок, survivin, может играть роль в прогрессии опухоли, как было установлено, в избыточных количествах в раковых клетках. Мишени для лечения рака может быть те, которые вызывают снижение экспрессии Bcl-2, Bcl-xL, и survivin белков и регуляция р53, Bax, и каспазы белков.

Тритерпеноиды были найдены действуют через внутренние пути апоптоза для предотвращения прогрессии опухоли. Например, многие spice производных тритерпеноидов, как было показано, индуцируют апоптоз в различных типах раковых клеток через различные механизмы. Среди них наиболее важными являются asiatic acid, astragaloside, celastrol, cucurbitacin, диосгенин, gypenoside, хедерагенина, люпеол, и momordin (Таблица 2). Эти тритерпеноиды имеют общую цель, антиапоптотических белков Bcl-2, который может индуцировать апоптоз в раковых клетках.

Pristimerin было показано, индуцируют митохондрий и гибели клетки в раковые клетки человека, и Роси зависимой активации как Bax и поли (ADP-рибоза) полимераза-1 (PARP-1) критически необходимых для митохондриальной дисфункции [117,183]. В человека HL-60 клеток, pristimerin также показал, антипролиферативным эффектами, с IC₅₀ 0.88 мкм [184]. В дополнение к этому, pristimerin показали, что c-Jun N-терминальной киназы (JNK) был вовлечен в АФК-зависимой активации Bax, что увеличивает внутриклеточных ROS, активация JNK, конформационные изменения, и митохондриальных перераспределение Bax, мембранный потенциал митохондрий потери и гибель клеток. Предварительная обработка с pristimerin также активации PARP-1 [117]. Другое исследование показало, что pristimerin индуцированного апоптоза путем воздействия на протеасом в клетки рака простаты. Это может быть из-за накопления убиквитинированных белков и три протеасомных белков-мишеней, Bax, р27 и IκBα, в андрогенных рецепторов (АР)-отрицательный PC-3 клетки рака простаты, который поддерживает вывод о том, что протеасомы подавляется pristimerin [120]. Другое исследование показало, что этот апоптоз может быть индуцирован с pristimerin через прямое действие каспаз на митохондрии в MDA-MB-231 клеток [119]. Pristimerin показал противовирусной активностью, подавляя синтез вирусной ДНК, но не было никакого вирулицидный эффект [185].

Celastrol в сочетании с TNF-related apoptosis-индуцирующий лиганд (TRAIL/APO-2L) оказывало сильное синергическое антипролиферативное действие против раковых клетках человека, в том числе от рака яичника (ОВЧАР-8), рак толстой кишки (SW620) и рака легкого (95-D). In vivo, противоопухолевая эффективность TRAIL/APO-2L резко увеличился celastrol. Эти усиленные противораковые мероприятия сопровождались строке наступления каспазы-опосредованного апоптоза. Celastrol также подавляются TNF-индуцированную экспрессию различных генов, продукты, участвующие в антиапоптоза (IAP1, IAP2, Bcl-2, Bcl-xL, c-FLIP, и survivin), пролиферации (циклин D1 и ЦОГ-2), вторжение (MMP9) и ангиогенеза (VEGF) [52].

Диосгенин-индуцированного апоптоза был связан с ЦОГ-2 регуляция в Хель клеток [75]. Диосгенин также downregulated продуктов генов, участвующих в клеточной пролиферации (циклин D1, ЦОГ-2 и c-myc) и антиапоптоза (IAP1, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1/A1, TRAF1, и cFLIP) [64].

Avicins романом растительные метаболиты, что снижение энергетического обмена в клетках опухоли путем воздействия на наружной митохондриальной мембраны Avicins dephosphorylated STAT3 в различных человеческих опухолевых клеточных линиях, ведущих к снижению транскрипционной активности STAT3. Экспрессии STAT3-регулируемых белков, таких как c-myc, циклин D1, Bcl-2, survivin, и VEGF были снижены в ответ на avicin лечения. Avicin также индуцированное дефосфорилирование STAT3, дефосфорилирование JAKs, и активации белка фосфатазы-1 [11]. Другое исследование показало, что avicins индуцированного апоптоза и downregulated p-STAT3, Bcl-2, и survivin в кожной T-клеточной лимфомы клеток. Avicin D не изменение экспрессии STAT3, но она снизилась фосфо-белка STAT3 уровнях [13,187].

Betulinic кислота ингибирует конститутивной активации STAT3, Src киназы, JAK1 и JAK2. Pervanadate отменил betulinic кислоты наведенные вниз регуляции активации STAT3, что позволяет предположить участие белка тирозин фосфатазы (PTP). Betulinic кислоты также downregulated экспрессии STAT3 регулируемые генные продукты, такие как Bcl-xL, Bcl-2, циклин D1, и survivin. Это связано с увеличением апоптоза, о чем свидетельствуют увеличение в суб-G1 клеточной популяции и увеличение каспазы-3-индуцированного расщепления PARP [188].

В последнее время, некоторые исследователи обнаружили, что природные тритерпеновые диолов стимулировать апоптоз клеток астроцитомы через АФК-опосредованного митохондриальной деполяризации и активации JNK. Спирты, извлеченные из оливкового масла, erythrodiol (промежуточный из олеаноловой кислоты), и его изомера, uvaol, были зарегистрированы противоопухолевым, особенно на раковые клетки мозга. Erythrodiol и uvaol эффективно пострадавших пролиферации клеток, а также фазы клеточного цикла и индуцированной 1321N1 гибели клеток и модулировать апоптотической реакции, продвижение ядерной конденсации и фрагментации. Эти результаты могут быть из-за производства рос с потеря митохондриального трансмембранного потенциала и коррелирует с активацией JNK. Наличие каталазы отменил тритерпеновые диолов индуцированной митохондриальной деполяризации, активация JNK, и апоптотической смерти, указывая на решающую роль АФК в действие диолов кольца соединений [189]. Олеаноловая кислота также upregulated экспрессия ЦОГ-2 и индуцированной простациклина (PGI2) синтез. Эти эффекты могут быть результатом ранней активации cAMP нормативно-element-binding protein (сниженная калорийность creb), ключевых транскрипционных факторов, участвующих в ЦОГ-2 транскрипционная регуляция. Олеаноловая кислота также показал, кардиопротекторный эффекты [190].

Maslinic кислота присутствует в высоких концентрациях в оливковых выжимок. Различные исследования, в которых изучались реакции HT-29 и Caco-2 клеточные линии рака толстой кишки, чтобы maslinic кислотной обработки. Это также вызывает сильные G0/G1 клеточного цикла, арест и фрагментации ДНК, и повышенная активность каспазы-3. Однако, maslinic кислота не изменяет клеточного цикла или апоптоз в неопухолевой кишечной клеточных линий IEC-6 и IEC-18 [191].

Momordin ингибирует пролиферацию и индуцированного апоптоза в промиелоцитарного лейкоза человека (HL-60) клеток и цитотоксических для HL-60 клеток с IC₅₀ из 19.0 мкг/мл. В антипролиферативный эффекты momordin видимому, объясняется его индукции апоптотической гибели клеток, как momordin индуцированной ядерной морфологии изменений и internucleosomal фрагментации ДНК и увеличилась доля гиподиплоид клеток. Momordin снизилась экспрессия антиапоптотических белков Bcl-2, но увеличение экспрессии проапоптотических белков Bax. Кроме того, лечение с momordin индуцированную активацию каспазы-3 и расщепление PARP [105]. Многие производные тритерпеноидов с природой, целевые каспаз, которые необходимы для апоптотической гибели клеток.

Saikosaponins были обнаружены цитотоксические в различных клеточных линий рака оказывать существенное ингибирование продукции оксида азота в LPS-индуцированной RAW 264.7 макрофагов, с IC₅₀ 4,2 и 10,4 мкм, соответственно [170]. Saikosaponins показали различные Фармакологические и иммуномодулирующее действие, в том числе противовоспалительные, антибактериальные, противовирусные и противораковые свойства. Лечение MDA-MB-231 с saikosaponin-к увеличению популяции клеток в суб-G1 фазы клеточного цикла. Эти результаты показали, что апоптоз в MDA-MB-231 клеток не зависит от р53/р21 пути механизму и сопровождается увеличением соотношения Bax, Bcl-2, увеличилось c-myc уровнях, и повышенной активации каспазы-3. В отличие от апоптоза клеток MCF7 было инициировано Bcl-2 семейство белков и участвует р53/р21-зависимого пути механизм, и это сопровождается увеличением уровня c-myc белок [192]. В другом исследовании, аксессуар в ФАС и двух лигандов, связанный с мембраной Fas лиганда (mFasL) и растворимый Fas лиганда (sFasL), а также белка Bax, было показано, что ответственность за эффект апоптоза, индуцированного saikosaponins [121]. Saikosaponins значительно повышают уровень c-myc и p53 мРНК [193]. Saikosaponins также вызвало G0/G1 клеточного цикла активированных Т-клеток путем downregulating уровни протеина CDK6 и циклин D3 и upregulating уровень протеина р27(КИП) [194].

Ингибирование NF-b активации урсоловая кислоты коррелирует с подавлением NF-b зависимых циклин D1, COX-2, и MMP9 выражение [125]. Урсоловая кислота заблокирован клеточного цикла в фазе G1 и было связано с заметным снижением экспрессии белков циклин D1, D2 и E, и их активация партнеров cdk2, cdk4 и cdk6 с сопутствующей индукции р21. Накопление p21/WAF1 может быть р53 зависимого. Накопление p21/WAF1 коррелирует с повышенной ФАС, ФАС лигандов и Бакс, и подавление NF-b, Bcl-2 и Bcl-xL [121]. Урсоловая кислота также upregulated апоптотических генов р53 и каспазы-3, а антиапоптотических генов Bcl-2 был downregulated [124].

CDDO, сосредоточены на 1-5 мкм, индуцированного апоптоза в различных клеточных линий рака. Кроме того, CDDO в сочетании с тропы способствовало индукции апоптоза. CDDO обычно действует через внешние и внутренние пути активации расщепления BID и каспаз-3, -8 и -9; downregulating флип; или индуцировать транслокацию Bax в митохондрии и высвобождение цитохрома C [195,196,197]. Противоопухолевая активность CDDO-Me был связан с ингибирование p-Akt, mammalian target of rapamycin (mTOR) и NF-b сигнальных белков и их нижестоящих целей, таких как p-плохо и p-Foxo3a для Akt; p-S6K1, p-eIF-4E и p-4E-BP1 для mTOR; и ЦОГ-2, VEGF и циклин D1 для NF-b [167].

Ацетил-11-кето-β-boswellic acid (AKBA), производная boswellic acid было показано, индуцируют апоптоз в раковых клетках. AKBA опосредованного ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt пути; этот путь имеет решающее значение для пролиферации и выживания [198]. Другое исследование показало, что циклин D1 и E, CDK2 и 4 и фосфорилированного белка ретинобластомы (Rb) были снижены в AKBA-обработанных клетках, в то время как p21expression был увеличен. Рост ингибиторный эффект AKBA зависит от р21, но не р53 [199]. Цитостатического и апоптоз индуцирующего деятельности boswellic кислот в сторону злокачественных клеточных линиях было показано, in vitro [200]. Boswellic кислот запускается апоптоз посредством путь зависит от каспазы-8 активация, но независимая от Fas/Fas лиганд взаимодействия клеток рака толстой кишки [201]. AKBA ингибирует NF-b-зависимого репортерного Гена экспрессия активируется TNFR, TRADD, TRAF2, NIK, IKK, но не активируется p65 субъединицы NF-b, который указывает на то, что AKBA повышает апоптоза, индуцированного цитокинами и химиотерапевтических препаратов [46].

В HT-29 человеческих клеток рака толстой кишки, platycodon индуцированного апоптоза через ДНК фрагментацию и расщепление PARP. Апоптоз, индуцированный platycodon было связано с активизацией инициатор каспаз-8 и -9, а также эффекторные каспазы-3. Platycodon стимулировали Bid декольте, указывая, что апоптотические действием каспазы-8-опосредованному ставку расщепление приводит к активации каспазы-9. Увеличение экспрессии проапоптотических белков Bax и снижение экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2. Platycodon также увеличение экспрессии каспаз-независимый митохондриального апоптоза фактором, апоптоз-индуцирующего фактора (AIF), в НТ-29 клеток. Таким образом, platycodon оказывает свой эффект апоптоза через каспаз-зависимый и каспаз-независимому пути [116,202,203].

Несколько тритерпеновые соединения, как было показано, как активировать каспазы деятельности и downregulate экспрессии Bcl-2 или Bcl-xL. Способность подавлять пролиферацию и индуцировать апоптоз в раковых клетках человека, безусловно, важен для препаратов для, либо злокачественные клетки в лечении или предраковых клеток в профилактике.

Одним из характерных признаков рака является агрессивной пролиферации клеток. В нормальной клетки, прекрасный баланс между ростом сигналы и antigrowth сигналов регулирует пролиферацию. Однако, этот прекрасный согласование теряется в раковые клетки, которые часто показывают неконтролируемого роста из-за потери обоих рост-регулирующих факторов. С одной стороны, раковые клетки приобретают способность генерировать собственные сигналы роста, а с другой стороны, они также не реагировать на antigrowth сигналов [204]. Многочисленные факторы регулируют естественный ход нормальной клетки. Некоторые из этих факторов, такие как cyclins, upregulated в раковые клетки, причиняя клеткам бесконтрольно тиражировать. Cyclins являются регуляторные белки, которые контролируют клеточный цикл, в то время как другие факторы, такие как ЦОГ-2 и c-myc играть вспомогательную роль. Наиболее часто затрагиваемых циклин в раковых клетках является циклин D1, важный регулятор клеточного цикла, что играет роль в переход клетки из фазы G1 в S фазу. Раковые клетки посмотреть гиперэкспрессия этого циклин D1 и, таким образом, это было связано с развитием и прогрессированием рака.

Avicins downregulate как STAT3 и экспрессии STAT3-регулируемых prosurvival белков, которые вносят свой вклад в индукцию апоптоза в опухолевых клетках. STAT3 играет важную роль в воспалении и ранения, и in vivo ингибирование VEGF. В мыши канцерогенеза кожи модели, avicins угнетал экспрессии STAT3, в результате подавления провоспалительных и прооксидантные стромальных среды опухолей [11]. Avicins в концентрациях 0.5-5.0 мкг/мл не вызывал апоптоз у больных' Sézary клеток, чем у здоровых доноров CD4+ Т-клеток и активированных CD4+ Т-клеток и снижение ингибиторов апоптоза bcl-2 и survivin [13]. Кроме того, avicin D-индуцированной autophagic гибели клеток было отменено сногсшибательность туберозный склероз комплекс 2 (TSC2), ключевого медиатора, связывающего AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) ингибирование mTOR, предполагая, что активация AMPK является ключевым событием мишенью avicins. Avicins также, как было показано ниже, энергия метаболизма опухолевых клеток путем воздействия на наружной митохондриальной мембраны, вызывая гибель раковых клеток [187]. Опухолевые клетки генерировать гидроперекисей в очень высоком темпе, и avicins может обеспечить новые стратегии противоопухолевой терапии путем сенсибилизации клеток с высоким уровнем АФК для апоптоза. В другом исследовании, boswellic кислот, которые ингибируют активацию STAT3, привело к подавлению продуктов генов, участвующих в пролиферации (циклин D1), выживание (Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1) и ангиогенеза (VEGF) [32].

Maslinic кислоты показало, антипролиферативное действие в отношении Caco-2 раковые клетки (EC₅₀ = 15 мкм), HT-29 человеческих клеток рака толстой кишки (EC₅₀ = 74 мкм), 1321N1 астроцитома клеток (EC₅₀ = 25 мкм), и человеческих лейкозных клеток (ГК РФ-CEM и CEM/ADR5000) (EC₅₀ = 7 и 9 мкм, соответственно). Maslinic кислоты, антипролиферативное деятельности, скорее всего, происходит от индукции окислительного пути апоптоза, который вызывает клеточный цикл и изменения цитоскелета. Maslinic кислота была найдена для уменьшения внутриклеточного окислительного стресса путем ингибирования NO и H₂O₂ производства и снижение провоспалительных цитокинов поколения в мышиных макрофагов [205]. Maslinic кислота ингибировала рост клеток с ЕС₅₀ 101,2 мкм без некротические эффекты. Этот эффект maslinic кислоты обусловлено гидроксильной группой у углерода 2 позиции, в конечном счете активирует каспазы-3 в качестве премьер-протеазы апоптоза [206]. 200 мкм концентрация maslinic кислоты было достаточно для активации каспазы-3, которая ингибирует пролиферацию клеток [207]. Maslinic кислоты от томатов оливковое масло показали угнетающее действие на окислительный стресс и в стимулированной продукции цитокинов мышиных макрофагов [208]. Тритерпеноиды изолирован от apple пилинги показали мощным антипролиферативным деятельности и может быть частично ответственным за яблоки’ противоопухолевой активностью.

Saikosaponins предотвратить распространение MCF-7 клеток при концентрации 10 нм до 10 мкм и был значительно тормозится специфический рецептор эстрогена (ER) антагонист сис-182780 [209]. Это антипролиферативный эффект за счет синтеза белков внеклеточного матрикса через экспрессирован в CDK4, c-Junи c-Fos гены [210], в котором блок клеточного цикла в фазе G1.

Потенции урсоловая кислоты был связан с ZIP/р62 и протеин киназы C-zeta (PKC-Зета). Урсоловая кислота ингибирует взаимодействие ZIP/р62 и PKC-Зета. Кроме того, подавляется активация NF-b и экспрессирован в MMP9 белка, что в свою очередь способствовало урсоловая кислоты, ингибирующий эффект на IL-1β или TNF-индуцированной клеток глиомы C6 вторжение [127]. Урсоловая кислота выявили сильнейших ингибирующей активности урокиназы (IC₅₀ = 12 мкм) и катепсина B (IC₅₀ = 10 мкм), и как протеазы участвуют в опухолевой инвазии и метастазирования, эта деятельность может быть полезным в лечении рака [211]. CDDO-Me ингибирует рост и индуцированного апоптоза в PC-3 и С4-2 клетки и был связан с ингибированием p-Akt, mTOR и NF-b сигнальных белков и ЦОГ-2, VEGF и циклин D1 [167]. Некоторые тритерпеновые производные, полученные из урсоловая кислоты показали способность подавлять de novo формирование двух ферментов, iNOS и COX-2, ИФН-γ стимулированного первичных мышиных макрофагов или LPS-активированных RAW 264.7 макрофагов, которые используются в качестве анализа систем [212].

Ингибирование активации STAT3 boswellic кислот привело к подавлению продуктов генов, участвующих в пролиферации (циклин D1), выживание (Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1) и ангиогенеза (VEGF. Betulinic кислоты в сочетании с винкристином показал синергическое цитотоксическое действие на клетки меланомы, индуцирование клеточного цикла в различных точках (betulinic кислоты в G1 фазе и винкристин в фазе G2/M) и вызывая апоптоз в клетках меланомы B16F10. У мышей линии C57BL/6 мышей, винкристин, ингибирует метастазирование клеток меланомы в легких, эффект, который был дополнен добавлением betulinic кислоты [213].

4.3. Роль Тритерпеноидов в Инвазия, Метастазирование и Ангиогенез

Erythrodiol-3-ацетат, тритерпеновые, снизился уровень MMP1 и индуцированной проколлагена 1 типа в зависимости от дозы образом [216]. Ganoderma lucidum известный гриб, содержащий platycodon, показали значительное ингибирующее действие на PMA-индуцированной MMP9 и MMP2 активации в зависимости от дозы образом и дальше угнетали HT-1080 и HepG2 клеток инвазии и миграции [217]. Другое исследование показало, что boswellic кислот усиливал апоптоз, индуцированный TNF и химиотерапевтических агентов, подавленные, TNF-индуцированной вторжения, и ингибирует NF-b-индуцированной osteoclastogenesis [46].

Ангиогенез является основанием для солидных опухолей, развитие и распространение, и антиангиогенных препаратов были продемонстрированы, чтобы быть активным на сайте рака. Рост человеческих опухолей и развитие метастазов зависит от de novo формирование кровеносных сосудов [218]. Ангиогенез, физиологический процесс, в котором новые кровеносные сосуды развиваются из уже существующих, как правило, возникает в период роста, размножения и заживления ран; однако, этот процесс также является маркером, указывающим, что опухоль прогрессировала от дремлющего в злокачественное состояние. Ангиогенез способствует росту опухоли, обеспечивая кислородом и питательными веществами размножение клеток через новообразованные сосуды. Некоторые проангиогенных факторов, которые способствуют развитию новых кровеносных сосудов включают в себя IL-8, ФНО, фактор роста фибробластов-2 (FGF-2) и PDGF. Однако, наиболее важным фактором во всем процессе ангиогенеза является VEGF. Различные исследования показали, что она является мощным стимулятором ангиогенеза in vitro [218]. Из-за его важную роль в ангиогенезе, он был предназначен для контроля прогрессии опухоли. Ограничение VEGF в опухоли было показано, приводят к крови и разрушение сосудов и предотвращает рост новых, тем самым снижая кровоснабжение опухоли. Ингибирование тирозинкиназы VEGF сигнальный путь заблокирован ангиогенеза в растущие опухоли, ведущие к застою и регрессу опухоли. Таким образом, агенты, которые могут downregulate или ингибировать экспрессию VEGF или его сигнальных путей в опухолевых клетках может оказаться очень перспективным в предотвращении опухолевого роста и метастазирования.

Saikosaponin C, один из saikosaponins настоящее время в китайской травой, Radix bupleuri установлено , что обладают мощным индуцирующим эффектом на эндотелиальных клетках пупочной вены человека’ жизнеспособности и роста. Saikosaponin C также индуцированной миграции эндотелиальных клеток и капиллярной трубки формирования. Saikosaponin C индуцированной экспрессии или активации MMP2, VEGF, и p42/p44 MAPK, что коррелирует с роста эндотелиальных клеток, миграцию и ангиогенеза, соответственно [219]. Другое исследование показало, что saikosaponins может препятствовать физиологического ангиогенеза куриных эмбрионов, особенно для средних и малых судов [220].

CDDO-Me и CDDO-Im было показано, подавляют активацию ERK1/2 пути после стимуляции с VEGF в эндотелиальных клетках пупочной вены человека [221]. CDDO-Me также потенцировал цитотоксические эффекты TNF и химиотерапевтических агентов. Это может быть потому, что CDDO-Me ингибирует NF-b через ингибирование IκBα киназы, ведущих к подавлению NF-b-регулируемых генов продукта (VEGF, COX-2, и MMP9) выражения и ангиогенеза [222]. Boswellic кислот подавляется VEGF-индуцированного фосфорилирования рецептора VEGF 2 (VEGFR2) киназы (KDR/Flk-1), IC₅₀ из 1,68 мкм. В частности, boswellic кислот подавила вниз по течению протеинкиназ из VEGFR2, включая киназы семейства Src, киназы фокальной адгезии, ЭРК, AKT, mTOR и рибосомного белка S6 киназы [223]. В ex vivo модель, boswellic кислот значительно ингибирует образование кровеносных сосудов в Матригеля plug биопробы на мышах и эффективно подавляются VEGF индуцированной микрососудов прорастания в крысиной аорты кольцо анализа. Кроме того, boswellic кислот, ингибирует VEGF-индуцированной пролиферации клеток, хемотаксические моторики, формирование капилляроподобных структур из первичных культивируемых человеческой пуповины сосудистых эндотелиальных клеток в зависимости от дозы [223]. Betulinic кислота также ингибирует фактор роста-индуцированной in vitro ангиогенез путем модуляции функции митохондрий в клетках эндотелия [224].

Различные in vivo исследования показали, что celastrol можете downregulate плотность микрососудов опухоли значительно в разных дозах. Иммуногистохимия показала, что celastrol также снизились уровни VEGFR1 и VEGFR2 выражение, но не уровень экспрессии VEGF [225]. Однако, avicins, downregulate экспрессии VEGF [166]. В in vivo исследование показало, что Ganoderma lucidum учитывая, 100 и 200 мг/кг угнетал первичной твердой рост опухоли в селезенке, печени, метастазами, и вторичный метастатический рост опухоли в печени в intrasplenic карциномой легких Льюис-имплантированных мышам. В in vivo assay system экстракт ингибирует Матригеля индуцированного ангиогенеза [226].