Розмарин и рак Rosmarinus officinalis & cancer Научные исследования

Обсуждение

В предыдущих исследованиях, сообщается, что carnosic кислота обладает сильным антиоксидантным действием. Carnosic кислота эффективно очищает супероксид-анион через ксантин/ксантиноксидазы и подавлял митохондриального и микросомального перекисного окисления липидов.29 Эти антиоксидантные эффекты тесно связаны с функциями carnosic кислоты. Для примера, carnosic кислота (10-20 мкм), ингибирует миграцию через подавление АФК-опосредованного матрицы metalloprotease-9 активация фактора некроза опухолей-α-лечить человека гладкомышечные клетки аорты, а carnosic кислотой (10 мкм) ингибирует IL-1β-induced cell adhesion molecule выражение через подавление производства рос.30,31 Carnosic кислота была известна как радикалов, так как carnosic кислоты трансфертов водорода и радикалов. Кроме того, carnosic кислотой (10 мкм) также увеличил ферментов фазы II, в том числе гема oxygease-1, никотинамид аденин динуклеотид фосфат хинон оксидоредуктазы 1, и γ-gluta-mylcysteine синтетазы.23 Carnosic кислота индуцирует S-алкилирования цистеином тиол из Keap1 белков с помощью привязки к конкретному Keap1 остатков цистеина, а затем Keap1/регулируемый белком nrf2 путь активируется.32 Регулируемый белком nrf2 освобожден от Keap1, carnosic кислоты может связать до antioxidant response element, который является важным экспрессии ферментов фазы II.23 кроме того, carnosic кислоты (<1 мкм), индуцированной up-регуляции внутриклеточного глутатиона.33 Глутатион является важным молекулы модулировать клеточный уровни АФК, и жестко регулируется γ-glutamylcystein лигаза (γ-GCL). Γ-GCL состоит из двух субъединиц, GCL каталитической субъединицы и GCL модификатор субъединицы, и выражение GCL каталитической субъединицы и GCL модификатор субъединица связывается с регулируемый белком nrf2/antioxidant response element пути. В отличие от этого, carnosic кислоты индуцированных АФК производства. В клетки нейробластомы человека, carnosic кислоты (>30 мкм) заметно индуцированных АФК производства.8 В нашем исследовании, carnosic кислоты (40 мкм), также увеличение уровня внутриклеточных АФК и АФК участвует в carnosic кислота-индуцированного апоптоза. Хотя механизм ROS производство carnosic кислоты в высоких концентрациях (> 30 мкм) не ясно, действие carnosic кислоты на ROS производства может быть разным в зависимости от концентрации, типы клеток и др. Однако, наши данные позволяют предположить, что ROS производство carnosic кислоты (40 мкм) имеет важное значение в carnosic кислота-индуцированного апоптоза, по крайней мере, в человеческой карциномы почек Caki клеток.

ЧОП является основным ER стресс-опосредованной pro-apoptotic фактор транскрипции. ЧОП модулирует экспрессию апоптоз белков, связанных, в том числе апоптоза Bcl-2 семейство белков, смерть рецепторов, ER 1 окислительно-восстановительных реакциях организма, и tribbles-related protein 3.34 Petiwala et al. сообщили, что экстракт розмарина, выражение carnosic кислота (43%), индуцированной ЧОП выражение.26 В нашем исследовании, carnosic кислоты заметно индуцированной содержащих ATF4, а также ЧОП (Рис. 3A и B), и carnosic кислота-индуцированного апоптоза связан с регулированием ATF4 и нарезать выражение (фиг. 3C D). Механизм индукции ER стресс carnosic кислоты не ясно. Однако, мы обнаружили, что carnosic кислоты увеличение уровня внутриклеточных АФК. Окислительно-восстановительные дисбаланс является одной из причин, чтобы побудить ER стресс. ROS падальщики (НАК и GEE) заметно тормозится ATF4 и нарезать выражение в carnosic кислота-обработанных клеток (Рис. 3E). Коллективно, наши результаты показывают, что carnosic кислоты индуцированного апоптоза через АФК-опосредованного ER стресс индукции в человеческой карциномы почек Caki клеток.

DISCUSSION

In previous studies, it is reported that carnosic acid has strong anti-oxidant effect. Carnosic acid effectively scavenges superoxide anion via xanthine/xanthine oxidase and inhibited mitochondrial and microsomal lipid peroxidation.29 These anti-oxidant effects are closely associated with functions of carnosic acid. For examples, carnosic acid (10–20 μM) inhibited migration via suppression of ROS-mediated matrix metalloprotease-9 activation in tumor necrosis factor-α-treated human aortic smooth muscle cells, and carnosic acid (10 μM) inhibited IL-1β-induced cell adhesion molecule expression via suppression of ROS production.30,31 Carnosic acid has been known as a radical scavenger, because carnosic acid transfers hydrogen to radicals. Furthermore, carnosic acid (10 μM) also increased the phase II enzymes, including heme oxygease-1, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate quinone oxidoreductase 1, and γ-gluta-mylcysteine synthetase.23 Carnosic acid induces of S-alkylation of the cystein thiol of the Keap1 proteins via binding to a specific Keap1 cysteine residue, and then the Keap1/Nrf2 pathway is activated.32 Nrf2 released from Keap1 by carnosic acid could bind to the antioxidant response element, which is important in expression of phase II enzymes.23 Furthermore, carnosic acid (<1 μM) induced up-regulation of intracellular glutathione levels.33 Glutathione is an important molecule to modulate cellular ROS levels, and is tightly regulated by γ-glutamylcystein ligase (γ-GCL). The γ-GCL is composed of two subunits, GCL catalytic subunit and GCL modifier subunit, and expression of GCL catalytic subunit and GCL modifier subunit is associated with the Nrf2/antioxidant response element pathway. In contrast, carnosic acid induced ROS production. In human neuroblastoma cells, carnosic acid (>30 μM) markedly induced ROS production.8 In our study, carnosic acid (40 μM) also increased intracellular ROS levels, and ROS is involved in carnosic acid-induced apoptosis. Although the mechanism of ROS production by carnosic acid at the high concentrations (> 30 μM) is not clear, action of carnosic acid on ROS production might be different depending on concentrations, cell types, etc. However, our data suggest that ROS production by carnosic acid (40 μM) is important in carnosic acid-induced apoptosis at least in human renal carcinoma Caki cells.

CHOP is a major ER stress-mediated pro-apoptotic transcription factor. CHOP modulates expression of apoptosis-related proteins, including apoptotic Bcl-2 family proteins, death receptor, ER oxidoreduction 1, and tribbles-related protein 3.34 Petiwala et al. reported that rosemary extract, expression of carnosic acid (43%), induced CHOP expression.26 In our study, carnosic acid markedly induced containing ATF4 as well as CHOP (Fig. 3A and B), and carnosic acid-induced apoptosis is associated with up-regulation of ATF4 and CHOP expression (Fig. 3C and D). The mechanism of induction of ER stress by carnosic acid is not clear. However, we found that carnosic acid increased intracellular ROS levels. Redox imbalance is one of causes to induce ER stress. ROS scavengers (NAC and GEE) markedly inhibited ATF4 and CHOP expression in carnosic acid-treated cells (Fig. 3E). Collectively, our results suggest that carnosic acid induced apoptosis through ROS-mediated ER stress induction in the human renal carcinoma Caki cells.

Комплексный foodomics исследование механизмов, работающих на различных молекулярных уровней в раковых клетках в ответ на индивидуальные розмарина полифенолы.

В этой работе, вклад carnosic кислоты (CA) и carnosol (CS), два крупных соединений, присутствующих в розмарин, против толстой кишки рак НТ-29 клеток исследуется с помощью комплексного Foodomics подход. В Foodomics исследование показывает, что CA индуцирует транскрипционной активации генов, которые кодируют детоксицирующих ферментов и изменению экспрессии генов, связанных транспорта и биосинтеза терпеноидов в толстой кишке рак клеточной линии. Функциональный анализ выделил активизацию ROS метаболизма и изменения нескольких генов, участвующих в пути, описывающие окислительной деструкции соответствующих эндогенных метаболитов, предоставление новых доказательств, подтверждающих изменение транскрипционной вызванных CA в НТ-29 клеток. Метаболомика анализ показал, что лечение с CA пострадавших внутриклеточный уровень глутатиона. Повышенные уровни GSH представило дополнительные доказательства transcriptomic результаты, касающиеся химические реакции клеток CA лечения. Кроме того, Foodomics подход был полезным для установления связи между снижением уровня N-acetylputrescine и его пути деградации на генном уровне. Выводы из этой работы и предсказания, основанные на данных микрочипов позволит исследовать роман обменные процессы и потенциальных сигнальных путей дальнейшего выяснения влияния CA в колоне раковые клетки.