Руководство по диагностике, лечению и профилактике вирусного гепатита с в Кыргызской Республике Этапы оказания помощи

Боцепревир является ингибитором протеазы NS3 вируса гепатита С (HCV). Ковалентно, но обратно он связывается с активным серина (Ser139) протеазы NS3 с помощью функциональной группы (альфа)-кетоамида, тормозя репликацию вируса в клетках-хозяевах, инфицированных HCV. Противовирусная активность в культуре клеток в биохимической пробе оценивали противовирусную активность боцепревира относительно медленного связывания ингибиторов протеазы NS3 в системе репликон HCV. В пробе 72-часовой клеточной культуры значение ингибирующей концентрации IC50 и IC90 для боцепревира были примерно 200 нМ и 400 нМ соответственно. Снижение количества РНК репликон является первоочередной по времени лечения. Лечение при IC90 течение 72 часов приводило к снижению уровня РНК репликон на 1 log. Продолжение лечения на 15-й день приводило к снижению уровня РНК репликон на 2 log. Оценка различных комбинаций боцепревира и интерферона альфа-2b, которые дают 90% угнетение РНК репликон, показывало дополнительный эффект; свидетельство взаимодействия или антагонизма обнаружено не было.

Резистентность по Боцепревиру определяли в биохимических пробах и пробах репликон. Действие препарата снижалась (в 2-10 раз) следующими основными устойчивыми аминокислотными мутантами, связанными с резистентностью (RAV): V36M, T54A, R155K и V170A. Потеря эффективности (более чем в 50 раз) наблюдалась с аминокислотными мутантами, связанными с резистентностью: A156T. Репликон, которые несут мутант A156T, менее жизнеспособны, чем репликон, которые несут другие RAV. Многократный рост резистентности для двойных RAV примерно равен произведению показателей резистентности отдельных RAV.Объединенный анализ больных, ранее не лечившихся, и больных, предшествующее лечение которых оказалось неэффективным, которые в течение 4 недель получали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, после чего им дополнительно давали Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки в фазе III исследований, показали , что на 15% больных появились RAV, которых не было в базовых показателях. Анализ проб показал, что у 53% пациентов, принимавших Боцепревир, не достигших устойчивого вирусологического ответа, были обнаружены RAV, которых не было в базовых показателях. Чаще всего в этих больных выявлялись аминокислотные заместители V36M (61%), R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1а и T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) в пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1b. У больных, принимавших Боцепревир, чувствительность к интерферону (что определялось снижением на ≥ 1-log10 вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения) связывали с выявлением меньшего количества RAV, причем среди этих больных RAV имели 6%, а среди больных с снижением вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения <1-log10 RAV имели 41%. У больных, принимавших Боцепревир и не достигших устойчивого вирусологического ответа и которым проводили анализ проб на RAV в период после определения базовых показателей, чувствительность к интерферону связывали с выявлением меньшего количества RAV, причем среди этих больных RAV имели 31%, а среди больных со снижением вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения <1-log10 RAV имели 68%. Не похоже, что наличие RAV в базовых показателях было заметно связано с ответом на лечение у больных, получавших тройную комбинацию. Данные исследования непрерывного длительного наблюдения за пациентами, не достигших устойчивого вирусологического ответа при средней продолжительности наблюдения в течение примерно 2 лет, показывают, что RAV могут вернуться к состоянию, которое было к мутации.

Боцепревир поглощался после приема со средним значением Tmax 2 часа. AUC, Cmax и Cmin устойчивого состояния увеличивались не совсем пропорционально дозам, а отдельные уровни взаимодействия существенно перекрывались при 800 мг и 1200 мг, показывая меньшее поглощение при более высоких дозах. Накопление является минимальным, и фармакокинетический устойчивое состояние достигается после примерно 1 дня приема препарата 3 раза в сутки.У здоровых добровольцев, получавших только боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, влияние препарата характеризовался следующими показателями: AUC (т) 6147 нг-г/мл, Cmax 1913 нг / мл Cmin 90 нг / мл. Результаты фармакокинетического исследования были одинаковыми для здоровых добровольцев и HCV-инфицированных пациентов.

Абсолютная биодоступность Боцепревиру не была изучена.

Боцепревир следует применять с пищей. При таком приеме по 800 мг 3 раза в сутки еда улучшала экспозицию боцепревиру на 60% по сравнению с приемом натощак. Биодоступность боцепревира была аналогична независимо от типа пищи (например, с высоким или низким содержанием жира) и был ли прием препарата сделан за 5 минут до еды, во время еды или сразу после еды.

Боцепревир имеет средний объем распределения (Vd / F) примерно 772 л при достижении равновесной концентрации. После приема однократной дозы препарата 800 мг связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 75%. Боцепревир принимают в виде смеси примерно двух равных частей диастереомеры, быстро взаемоковертуються в плазме крови. Соотношение диастереомеры составляет 2:1, причем доминирующий диастереомеры фармакологически активный, а другой диастереомеры - неактивен.

Исследования in vitro показывают, что боцепревир, в первую очередь, метаболизируется с участием Альда-кеторедуктазы в метаболиты с восстановленными кетонами, которые не имеют активности в отношении вируса гепатита С. После перорального приема 800 мг боцепревиру, меченного 14C, наиболее циркулирующими в крови метаболитами была диастереомерна смесь метаболитов с восстановленными кетонами, экспозиция которых превышала экспозицию боцепревиру примерно в 4 раза.

Боцепревир выделяется из плазмы крови со средним полураспада (t ½) примерно 3,4 часа. Средний общий клиренс (CL / F) боцепревира из организма составляет около 161 л / ч. После перорального приема 800 мг 14C-меченного боцепревира примерно 79% дозы было выделено с калом и 9% - с мочой. Эти данные показывают, что боцепревир выделяется преимущественно через печень.

Боцепревир показан для лечения хронического гепатита С в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, у взрослых пациентов (18 лет и старше) с первым генотипом вируса и компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, ранее не получавших лечения или тех, кто не ответил на предыдущую терапию интерфероном и рибавирином. Боцепревир не должен использоваться в качестве монотерапии, а только в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

• чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

• Аутоиммунный гепатит.

• Совместное применение с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A4 / 5 и с повышенной концентрацией в плазме которых связывают тяжелые и / или опасные для жизни явления: мидазолам и триазолам, бепридил, пимозид, лумефантрин, галофантрин, ингибиторы тирозинкиназы, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи.

Лечение Боцепревиром должен проводить врач, имеющий опыт лечения гепатита С.

Дозировка

Боцепревир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Доза

Боцепревира составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) три раза в день (каждые 7 - 9 часов) во время еды. Дозировка может отличаться для различных групп пациентов, например, пациентов с циррозом печени.

Максимальная доза - 2400 мг.

Прием препарата без пищи может приводить к уменьшению его эффективности.

Схема применения Боцепревира в составе комбинированной терапии у больных без цирроза печени, ранее не получавших лечения, частично ответивших или получивших рецидив при прохождении предыдущей терапии интерфероном и рибавирином.

• Начало терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 4 недель (недели лечения 1-4).

• Добавление БОЦЕПРЕВИРА 800 мг (четыре капсулы 200 мг) три раза в день (каждые 7-9 часов) совместно пегинтерфероном альфа и рибавирином режим после 4 недель лечения. На основании ответа пациента на лечение (исчезновение HCV-RNA и на 8-й, 12-й и 24й неделе лечения), определяется продолжительность лечения (см. Таблица 1).

Таблица 1. Определение продолжительности лечения

Рекомендуемая продолжительность терапии - 48 недель: 4 недели терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином + 44 недели терапии пегинтерфероном альфа, рибавирином и Боцепревиром (см. правила приостановления терапии, таблица 1). Терапия пегинтерфероном альфа, рибавирином и Боцепревиром после первых 4 недель терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином должна длиться не менее 32 недель. При условии увеличения риска побочных эффектов Боцепревира (чаще - анемии) и если пациент плохо переносит терапию, необходимо рассмотреть возможность приема только пегинтерферона альфа и рибавирина в течение последних 12 недель лечения. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается менее 2 часов, пропущенную дозу следует отменить. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается более 2 часов, пропущенную дозу следует принять во время еды и восстановить обычную схему приема.

Уменьшение дозы Боцепревира не рекомендуется. Если у пациента имели место серьезные побочные реакции, связанные с пегинтерфероном альфа и / или рибавирином, дозы этих препаратов необходимо снизить (см. инструкции для медицинского применения этих препаратов). Боцепревир не должен назначаться при отсутствии приема пегинтерферона альфа и рибавирина.

Наиболее распространенными побочными реакциями при комбинированном лечении Боцепревиром и пегинтерфероном альфа и рибавирином были слабость, анемия, тошнота, головная боль. Наиболее частой причиной снижения дозы была анемия, которая встречалась чаще у пациентов, которые применяли Боцепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у тех, кто принимал пегинтерферон альфа-2b и рибавирин отдельно. Побочные реакции, приведенные в таблице 2, можно классифицировать на следующие категории по частоте: очень часто ( ≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до <1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 до <1/10) , редко ( ≥ 1/10 000 до <1/1000).

* - Включают побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях.

** Поскольку Боцепревир назначается с пегинтерфероном альфа и рибавирином, см.. соответствующие инструкции на препараты.