Таблица 2. Нозологические формы и соответствующие им программы лечения

Полное противорвотное прикрытие наблюдалось в 77 из 109 курсов химиотерапии, в которых был применен только дексаметазон (70,6%), в 99 из 137 - только гранисетрон (72,3%) и в 150 из 162 (92,6%), при использовании комбинации препаратов. Противорвотное лечение было успешным (полный и удовлетворительный эффект) в 89 курсах химиотерапии (81,6%) первой группы, в 113 (82,5%) курсах химиотерапии группы и в 158 (97,0%) курсах третьей группы при одновременном назначении гранисетрона и дексаметазона (P<0.001). Число больных с неудовлетворительным противорвотным эффектом составило 20 (18,3%), 24 (17,5%) и 4 (2,5%) соответственно.

В 32 курсах (29,4%) лечения первой группы отмечена рвота, в 38 (27,7%) в группе гранисетрона и 12 (7,4%) – в группе сравнения при применении двух препаратов. Среднее число эпизодов рвоты в трех группах (4, 3 и 2 соответственно) было наименьшими в третьей группе сравнения при использовании комбинации «дексаметазон+гранисетрон», но эти различия статистически не достоверны. Среднее время наступления рвоты было более продолжительным в группе сравнения при назначении дексаметазона (8,75 часов), чем во второй группе при лечении гранисетроном (6,25 часов) (Р=0.03), и в группе «дексаметазон+гранисетрон» - 8 часов (Р=0,26).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов, получивших высокоэметогенные курсы химиотерапии с применением ифосфамида

Характеристика пациентов	Дексаметазон Группа 1		Гранисетрон Группа 2		Дексаметазон +гранисетрон Группа 3
	N = 109		N=137		N=162
	n	%	n	%	n	%
Пол Мужской Женский	56 53	51,3 48,7	61 76	44,5 55,5	74 88	45,7 54,3
Возраст (средний)	10,8		9,9		10,2
Возрастные группы: 5-8 лет 8-12 лет 12-16 лет	31 25 53	28,4 22,9 48,7	46 26 65	33,6 18,9 47,5	65 37 60	40,1 22,8 37,1
Оценка статуса по шкале Карновского: 40-80 90-100	15 94	13,8 86,2	17 120	12,4 87,6	18 146	11,1 88,9
Используемые схемы цитостатиков: IVA2 VAI (CWS) IVA3 IVE VIDE VAI (EE)	21 14 20 9 26 19	19.3 12.8 18.3 8.3 23.9 17.4	26 19 14 22 31 25	19.0 13.9 10.2 16.1 22.6 18.2	34 27 18 21 45 17	21.0 16.7 11.1 13.0 27.8 10.4

Полное «прикрытие» от тошноты достигнуто у пациентов, получивших комбинацию «дексаметазон+гранисетрон» (116 из 162 (71,6%) в сравнении с 60 из 109 (55,0%)в «дексаметазоновой» группе и 66 из 137 (48,2%) в группе, получавшей гранисетрон (P<0,001). Степень выраженности тошноты была одинаковой во всех 3 группах. Среднее время наступления тошноты было статистически достоверно меньше в группе пациентов, получивших гранисетрон ( 5, 4 часа), чем в группе, получившей дексаметазон (7,8 часов Р=0,03) или «дексаметазон+гранисетрон» (7,7 часов, Р=0.002).

Полная защита от тошноты и рвоты (табл. 4) была статистически выше у пациентов, получивших комбинацию дексаметазона и гранистерона (114 из 162 (70,4%) в сравнении с 54 из 109 (49,3%) в случаях лечения дексаметазоном и 59 из 137 (43,1%), получивших гранисетрон (Р<0,001). Указанные факты свидетельствуют о том, что разница в полном противорвотном прикрытии и полным прикрытием против тошноты статистически достоверно отсутствует между группой больных, получивших только дексаметазон и группой больных, получивших только гранисетрон.

Дополнительно была проанализирована отсроченная рвота, наблюдаемая в первые 2-3 дня по окончании курса химиотерапии (+4 - +5 дни) в тех же группах. В таблице 5 суммированы результаты этого анализа. Соотношение пациентов с полным прикрытием от рвоты и тошноты на день +4 и +5 достоверно выше у пациентов, получивших два препарата. Эффективность всех трех антиэметических режимов не различалась на день +6 и +7.

При анализе всего противорвотного лечения (острые тошнота и рвота и отсроченные тошнота и рвота) получено, что эффективность комбинированной профилактики тошноты и рвоты дексаметазоном и гранисетроном была выше (79,3%), чем в группах использования только одного препарата (67,2% для дексаметазона и 61,9% для гранисетрона). Процентное соотношение тошноты и рвоты у пациентов после +6 дня лечения было незначительным и разница статистически недостоверна. Как видно из таблицы 6 наиболее частыми побочными явлениями противорвотной терапии были запор и чувство «прилива» у пациентов, получивших дексаметазон+гранисетрон: 0 – у больных, получивших дексаметазон, 1 (2,2%) – в группе, получавшей только гранисетрон и 9 (5,6%) – в группе, получившей комбинацию этих препаратов. Головная боль наблюдалась одинаково во всех 3 группах сравнения. Боли в эпигастрии отмечались редко (2,8%, 2,9% и 1,2% соответственно) и не зависели от вида противорвотного лечения.

Для исследования кардиотоксического побочного действия антрациклиновых антибиотиков проанализированы истории болезни 142 детей, клиническая характеристика которых представлена в таблице 7. Для каждого пациента учитывалась следующая информация: возраст пациента на дату начала химиотерапии; пол; нозологическая форма опухоли; химиотерапевтический протокол: кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков (доксорубицина, рубомицина и/или эпирубицина), сочетание антрациклинов с циклофосфамидом и ифосфамидом; дата начала химиотерапии антрациклинами; наличие конкурентной лучевой терапии с включением в поле облучения сердца, в т.ч. левой половины брюшной полости, кранио-спинального облучения, дата последнего наблюдения; дата и причина смерти; клинические симптомы сердечной недостаточности и, в случае их наличия, их причину, лечение и клинический исход. Под антрациклиновой кардиотоксичностью понимали застойную сердечную недостаточность, связанную с применением антрациклиновых антибиотиков, не обусловленную прямым воздействием на сердечную деятельность опухоли септического шока или почечной недостаточности. В зависимости от времени выявления выделяли раннюю антрациклиновую кардиомиопатию (во время или в течение одного года после окончания химиотерапии антрациклинами) и позднюю антрациклиновую кардиомиопатию (более года после антрациклин-содержащей химиотерапии). Средний возраст пациентов составлял 7,3 лет (от 5 мес. до 16 лет). Кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков варьировала от 28 до 880 мг/м² поверхности тела. Только эпирубицин получили 18 детей, 89 – только доксорубицин, 14 – только рубомицин, 21 больным назначались другие препараты антрациклиновых антибиотиков. У 67 больных (47,2%) в программной полихимиотерапии антрациклиновые антибиотики сочетались с циклофосфаном, в 32 наблюдениях (22,5%) – с ифосфамидом. Лучевая терапия на область средостения, область левого гемиторакса или левую половину брюшной полости, грудного отдела спинного мозга в суммарной очаговой дозе 10,5 – 32,6 Грей проведена 24 (16,9%) пациентам. Среднее время наблюдения за больными составило 4,3 года (0,5 – 9,6 лет).

Из выделенной когорты 38 пациентов (26,7%) умерли от разных причин, из них 1 пациент (2,6%) от дилятационной кардиомиопатии, ассоциированной с антрациклиновой токсичностью. Антрациклиновая кардиотоксичность зарегистрирована у 4 больных, что составило 2,8% больных.

Характеристика больных, у которых развилась антрациклиновая кардиомиопатия, представлена в таблице 8. Средний возраст пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией, составил 6,5 лет (1 г.11 мес. – 12 лет), средняя кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков при этом была 510 мг/м² поверхности тела (320-650 мг/м²). Одному пациенту

в программе полихимиотерапии одновременно назначался ифосфамид, еще одному ребенку – циклофосфамид и проводилась лучевая терапия на область средостения в суммарной очаговой дозе 25,5 Грей. У всех больных отмечена дилятация полостей сердца и уменьшение контрактильной способности миокарда до 24%, 28%, 38% и 42% соответственно. Всем больным проведено лечение по поводу антрациклиновой кардиомиопатии дигоксином и диуретиками. В одном случае смерть больного наступила от дилятационной кардиомиопатии, в других случаях – от прогрессирования основного заболевания.

Анализ периодов лечения показал, что указанные случаи развития антрациклиновых кардиомиопатий наблюдались в эпоху становления сопроводительного лечения при химиотерапии злокачественных опухолей у детей и после 1998 года не регистрировались.