«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 14 онкология



жүктеу 1.2 Mb.
бет2/8
Дата17.06.2016
өлшемі1.2 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8

Таблица 2. Нозологические формы и соответствующие им программы лечения

и схемы химиотерапии

Нозологическая форма

Число больных

Программа лечения

Схемы химиотерапии

Эмбриональная рабдомиосаркома

11

CWS-96


IVA2, VAI (CWS),

IVE


Альвеолярная рабдомиосаркома

16

CWS-96


IVA2, VAI (CWS)

IVE, IVA3



Синовиальная саркома

2

CWS-96


VAI (CWS), IVA3, IVE

Лейомиосаркома

3

CWS-96

VAI (CWS), IVA3, IVE

Злокачественная шваннома

2

CWS-96

VAI, IVA3, IVE

Саркома Юинга/пПНЭО

9

EURO-EWING-99

VIDE, VAI (EE)

пПНЭО –периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль
Эпизодом рвоты считалось наличие рвоты или отрыжки содержимым желудка. Полное противорвотное «прикрытие» определялось как отсутствие эпизодов рвоты. Удовлетворительным противорвотным прикрытием считали наличие 1-2 эпизодов рвоты или отрыжки в течение любого дня химиотерапии. Недостаточным противорвотным прикрытием считали наличие 3 и более эпизодов рвоты во время любого дня химиотерапии. Полное и удовлетворительное противорвотное прикрытие рассматривалось как успешная профилактика рвоты. Тошнота классифицировалась следующим образом: 0 – отсутствие тошноты, 1 - умеренная (не влияющая на самочувствие), 2 – выраженная (влияла на самочувствие) и 3 - сильная (требовала соблюдения постельного или охранительного режима). Отсутствие тошноты определялось как полное «прикрытие» против тошноты. Статистический анализ возникновения острой и отсроченной рвоты проведен с использованием критерия Фишера. Ретроспективно оценено 408 курсов химиотерапии. Характеристика пациентов, получивших высокоэметогенные режимы химиотерапии с применением ифосфамида, представлена в таблице 3.

Полное противорвотное прикрытие наблюдалось в 77 из 109 курсов химиотерапии, в которых был применен только дексаметазон (70,6%), в 99 из 137 - только гранисетрон (72,3%) и в 150 из 162 (92,6%), при использовании комбинации препаратов. Противорвотное лечение было успешным (полный и удовлетворительный эффект) в 89 курсах химиотерапии (81,6%) первой группы, в 113 (82,5%) курсах химиотерапии группы и в 158 (97,0%) курсах третьей группы при одновременном назначении гранисетрона и дексаметазона (P<0.001). Число больных с неудовлетворительным противорвотным эффектом составило 20 (18,3%), 24 (17,5%) и 4 (2,5%) соответственно.

В 32 курсах (29,4%) лечения первой группы отмечена рвота, в 38 (27,7%) в группе гранисетрона и 12 (7,4%) – в группе сравнения при применении двух препаратов. Среднее число эпизодов рвоты в трех группах (4, 3 и 2 соответственно) было наименьшими в третьей группе сравнения при использовании комбинации «дексаметазон+гранисетрон», но эти различия статистически не достоверны. Среднее время наступления рвоты было более продолжительным в группе сравнения при назначении дексаметазона (8,75 часов), чем во второй группе при лечении гранисетроном (6,25 часов) (Р=0.03), и в группе «дексаметазон+гранисетрон» - 8 часов (Р=0,26).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов, получивших высокоэметогенные курсы химиотерапии с применением ифосфамида


Характеристика пациентов

Дексаметазон
Группа 1

Гранисетрон
Группа 2

Дексаметазон +гранисетрон

Группа 3

N = 109

N=137

N=162

n

%

n

%

n

%

Пол

Мужской


Женский

56

53


51,3


48,7

61

76


44,5


55,5

74

88


45,7


54,3

Возраст (средний)

10,8

9,9

10,2

Возрастные группы:

5-8 лет


8-12 лет

12-16 лет


31

25



53

28,4


22,9

48,7

46

26

65


33,6


18,9

47,5

65

37

60


40,1


22,8

37,1


Оценка статуса по шкале Карновского:

40-80


90-100

15

94



13,8


86,2

17

120



12,4


87,6

18

146



11,1


88,9

Используемые схемы цитостатиков:

IVA2


VAI (CWS)

IVA3


IVE

VIDE


VAI (EE)

21

14



20

9

26



19

19.3


12.8

18.3


8.3

23.9


17.4

26

19



14

22

31



25

19.0


13.9

10.2


16.1

22.6


18.2

34

27



18

21

45



17

21.0


16.7

11.1


13.0

27.8


10.4

Полное «прикрытие» от тошноты достигнуто у пациентов, получивших комбинацию «дексаметазон+гранисетрон» (116 из 162 (71,6%) в сравнении с 60 из 109 (55,0%)в «дексаметазоновой» группе и 66 из 137 (48,2%) в группе, получавшей гранисетрон (P<0,001). Степень выраженности тошноты была одинаковой во всех 3 группах. Среднее время наступления тошноты было статистически достоверно меньше в группе пациентов, получивших гранисетрон ( 5, 4 часа), чем в группе, получившей дексаметазон (7,8 часов Р=0,03) или «дексаметазон+гранисетрон» (7,7 часов, Р=0.002).

Полная защита от тошноты и рвоты (табл. 4) была статистически выше у пациентов, получивших комбинацию дексаметазона и гранистерона (114 из 162 (70,4%) в сравнении с 54 из 109 (49,3%) в случаях лечения дексаметазоном и 59 из 137 (43,1%), получивших гранисетрон (Р<0,001). Указанные факты свидетельствуют о том, что разница в полном противорвотном прикрытии и полным прикрытием против тошноты статистически достоверно отсутствует между группой больных, получивших только дексаметазон и группой больных, получивших только гранисетрон.



Таблица 4. Процентное соотношение больных с полным противорвотным прикрытием, от тошноты, от тошноты и рвоты одновременно

Полное прикрытие

Дексаметазон

Гранисетрон

Дексаметазон+гранисетрон

Р




n=109

n=137

n=162




Противорвотное

70,6 (62,9-78,3)

72,3 (64,8-79,8)

92,6 (88,2-97,0)

<0.001

От тошноты

55,1 (46,7-63,5)

48,2 (39,8-56,6)

71,9 (64,3-79,5)

<0.001

От рвоты и тошноты

49,3 (40,9-57,7)


43,1 (34,8-51,4)


70,4 (62,7-78,1)




<0.001

Дополнительно была проанализирована отсроченная рвота, наблюдаемая в первые 2-3 дня по окончании курса химиотерапии (+4 - +5 дни) в тех же группах. В таблице 5 суммированы результаты этого анализа. Соотношение пациентов с полным прикрытием от рвоты и тошноты на день +4 и +5 достоверно выше у пациентов, получивших два препарата. Эффективность всех трех антиэметических режимов не различалась на день +6 и +7.


Таблица 5. Процентное соотношение полного «прикрытия»

от отсроченных рвоты и тошноты

Полное «прикрытие»

Дексаметазон

(n=107)

Гранисетрон

(n=134)

Декаметазон+гранисетрон

(n=162)

Р

От рвоты

День +4

89,5

77,6

89,6

0.008

День+5

92,5

88,8

95,2

0.16

День +6

69,3

91,0

90,4

0.11

День +7

98,5

94,0

94,8

0.13

От тошноты

День +4

62,7

42,5

64,4

<0.001

День +5

63,4

47,0

60,7

0.02

День +6

68,7

61,9

66,7

0.49

День +7

82,8

74,6

79,3

0.26

От рвоты и тошноты

День +4

61,9

41,0

62,2

<0.001

День +5

61,9

44,8

60,0

0.009

День +6

67,9

60,4

65,9

0.42

День +7

82,1

72,4

77,8

0.17

При анализе всего противорвотного лечения (острые тошнота и рвота и отсроченные тошнота и рвота) получено, что эффективность комбинированной профилактики тошноты и рвоты дексаметазоном и гранисетроном была выше (79,3%), чем в группах использования только одного препарата (67,2% для дексаметазона и 61,9% для гранисетрона). Процентное соотношение тошноты и рвоты у пациентов после +6 дня лечения было незначительным и разница статистически недостоверна. Как видно из таблицы 6 наиболее частыми побочными явлениями противорвотной терапии были запор и чувство «прилива» у пациентов, получивших дексаметазон+гранисетрон: 0 – у больных, получивших дексаметазон, 1 (2,2%) – в группе, получавшей только гранисетрон и 9 (5,6%) – в группе, получившей комбинацию этих препаратов. Головная боль наблюдалась одинаково во всех 3 группах сравнения. Боли в эпигастрии отмечались редко (2,8%, 2,9% и 1,2% соответственно) и не зависели от вида противорвотного лечения.



Комбинированная профилактика тошноты и рвоты имела очевидные преимущества перед изолированным использованием каждого препарата в отдельности. Полная защита от острых тошноты, рвоты и двух этих факторов была выше на 20% при сочетании двух противорвотных препаратов. Наиболее эффективной противорвотная защита от отсроченных тошноты и рвоты проявлялась у тех пациентов, у которых эти симптомы были минимальны в период проведения курса химиотерапии. В нашем наблюдении более 80% больных, получивших лечение дексаметазоном или дексаметазоном в сочетании с гранисетроном, не проявляли побочных эффектов цитостатической терапии в виде рвоты в течение 2-5 дней после окончания курса химиотерапии (89,5% и 89,6% соответственно). В противоположность этому дети, получившие в качестве противорвотного прикрытия только гранисетрон, были в меньшей степени защищены от отсроченной рвоты.

Таблица 6. Побочные эффекты противорвотной терапии

Побочный эффект

Дексаметазон

Гранисетрон

Дексаметазон+гранисетрон

Р

n=109

N=137

N=162




Головная боль

14 (12,8%)

16 (11,7%)

14 (8,6%)

0,89

Запор

0

3 (2,2%)

9 (5,6%)

0,006

Изжога

4 (3,7%)

0

0

0,06

Слабость

11 (10,1%)

9(6,6%)

5 (3,1%)

0,30

Боли в эпигастрии

3 (2,8%)

4 (2,9%)

2 (1,2%)

0,69

Беспокойство

1 (0,9%)

0

1 (0,6%)

0,54

Чувство «прилива»

1 (0,9%)

0

6 (3,6%)

0,03

Бессонница

0

1 (0,7%)

1 (0,6%)

0,54

Другие

19 (17,4%)

18 (13,1%)

10 (6,2%)

0,16

Всего

53 (48,6%)

52 (37,9%)

48 (28,7%)

0,80

Для исследования кардиотоксического побочного действия антрациклиновых антибиотиков проанализированы истории болезни 142 детей, клиническая характеристика которых представлена в таблице 7. Для каждого пациента учитывалась следующая информация: возраст пациента на дату начала химиотерапии; пол; нозологическая форма опухоли; химиотерапевтический протокол: кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков (доксорубицина, рубомицина и/или эпирубицина), сочетание антрациклинов с циклофосфамидом и ифосфамидом; дата начала химиотерапии антрациклинами; наличие конкурентной лучевой терапии с включением в поле облучения сердца, в т.ч. левой половины брюшной полости, кранио-спинального облучения, дата последнего наблюдения; дата и причина смерти; клинические симптомы сердечной недостаточности и, в случае их наличия, их причину, лечение и клинический исход. Под антрациклиновой кардиотоксичностью понимали застойную сердечную недостаточность, связанную с применением антрациклиновых антибиотиков, не обусловленную прямым воздействием на сердечную деятельность опухоли септического шока или почечной недостаточности. В зависимости от времени выявления выделяли раннюю антрациклиновую кардиомиопатию (во время или в течение одного года после окончания химиотерапии антрациклинами) и позднюю антрациклиновую кардиомиопатию (более года после антрациклин-содержащей химиотерапии). Средний возраст пациентов составлял 7,3 лет (от 5 мес. до 16 лет). Кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков варьировала от 28 до 880 мг/м2 поверхности тела. Только эпирубицин получили 18 детей, 89 – только доксорубицин, 14 – только рубомицин, 21 больным назначались другие препараты антрациклиновых антибиотиков. У 67 больных (47,2%) в программной полихимиотерапии антрациклиновые антибиотики сочетались с циклофосфаном, в 32 наблюдениях (22,5%) – с ифосфамидом. Лучевая терапия на область средостения, область левого гемиторакса или левую половину брюшной полости, грудного отдела спинного мозга в суммарной очаговой дозе 10,5 – 32,6 Грей проведена 24 (16,9%) пациентам. Среднее время наблюдения за больными составило 4,3 года (0,5 – 9,6 лет).

Из выделенной когорты 38 пациентов (26,7%) умерли от разных причин, из них 1 пациент (2,6%) от дилятационной кардиомиопатии, ассоциированной с антрациклиновой токсичностью. Антрациклиновая кардиотоксичность зарегистрирована у 4 больных, что составило 2,8% больных.

Характеристика больных, у которых развилась антрациклиновая кардиомиопатия, представлена в таблице 8. Средний возраст пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией, составил 6,5 лет (1 г.11 мес. – 12 лет), средняя кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков при этом была 510 мг/м2 поверхности тела (320-650 мг/м2). Одному пациенту




Таблица 7. Клиническая характеристика 142 пациентов, которым проведена полихимиотерапия с антрациклиновыми антибиотиками


Характеристика

Число

пациентов

Больные с кардиотоксичностью (n=4)

n

%

Пол :

Мужской

81

2

2,5

Женский

61

2

3,3

Возраст на начало химиотерапии:

Менее 2 лет

21

1

4,8

2-4 года

43

1

2,3

5-9 лет

36

1

2,8

10-14 лет

24

1

4,2

Более 14 лет

18

0

0

Диагноз:

Острый лимфобластный лейкоз

2

0

0

Лимфогранулематоз

15

1

6,7

Неходжкинская лимфома

19

1

5,2

Остеосаркома

21

1

4,8

Саркома Юинга

13

1

7,7

Саркома мягких тканей

29

0

0

Опухоль Вилмса

21

0

0

Гепатобластома (гепатоцеллюлярный рак)

11

0

0

Опухоль ЦНС

11

0

0

ВСЕГО

142

4

2,8

Кумулятивная доза антрациклинов:

Менее 150 мг/м2

17

0

0

150-300 мг/м2

49

0

0

300-450 мг/м2

43

1

2,3

450-600 мг/м2

26

1

3,8

Более 600 мг/м2

4

2

50,0

Неизвестно

3

0

0

ВСЕГО

142

4

4,2

Ифосфамид:

Не назначался

106

1

0,9

Назначался

32

1

3,1

Неизвестно

4

0

0

ВСЕГО

142







Циклофосфан:

Не назначался

73

1

1,4

Назначался

67

2

2,9

Неизвестно

2

0

0

ВСЕГО

142







Лучевая терапия с включением в поле облучения сердца:

Проводилась

24

1

4,2

Не проводилась

117

3

2,6

Неизвестно

1

0

0

ВСЕГО

142







Период лечения:

1995-1997гг

42

3

7,1

1998-2000гг

36

1

2,7

2000-2005гг

64

0

0

ВСЕГО

142

4

2,8

в программе полихимиотерапии одновременно назначался ифосфамид, еще одному ребенку – циклофосфамид и проводилась лучевая терапия на область средостения в суммарной очаговой дозе 25,5 Грей. У всех больных отмечена дилятация полостей сердца и уменьшение контрактильной способности миокарда до 24%, 28%, 38% и 42% соответственно. Всем больным проведено лечение по поводу антрациклиновой кардиомиопатии дигоксином и диуретиками. В одном случае смерть больного наступила от дилятационной кардиомиопатии, в других случаях – от прогрессирования основного заболевания.

Анализ периодов лечения показал, что указанные случаи развития антрациклиновых кардиомиопатий наблюдались в эпоху становления сопроводительного лечения при химиотерапии злокачественных опухолей у детей и после 1998 года не регистрировались.

1   2   3   4   5   6   7   8


©dereksiz.org 2016
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет