«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 14 онкология



жүктеу 1.2 Mb.
бет3/8
Дата17.06.2016
өлшемі1.2 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8

Таблица 8. Характеристика, лечение и исход у 4 пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией

п/п


Пол

Диагноз

Возраст

Суммарная доза антрацик

линов


Лучевая

терапия


Ифос

фамид


Циклоф

осфан


Сроки развития АК

Исход

1

М.

Лимфогранулематоз

8 лет

320 мг/ м2

+

-

+

До 1 г.

Смерть

2

Д.

НХЛ

4 года

460 мг/ м2

-

-

-

До 1 г.

Смерть

3

М.

Остеосаркома

12 лет

610мг/ м2

-

-

-

2,6 лет

Смерть

4

Д.

Саркома Юинга

1г.11м

650 мг/ м2

-

+

-

4,6 лет

Смерть от АК

АК- антрациклиновая кардиомиопатия; НХЛ – неходжкинская лимфома

Ретроспективно изучена возможность развития кардиотоксичности высоких доз эпирубицина при интенсификации химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками в программном лечении злокачественных новообразований у детей. В связи с тем, что широко применяемый в России протокол CWS-96 для лечения сарком мягких тканей содержит высокую суммарную дозу эпирубицина гидрохлорида - 450-600 мг/м2 - была проанализирована кардиотоксичность химиотерапии именно этого протокола. В исследовании проанализировано 26 последовательных пациентов, страдающих саркомами мягких тканей, в возрасте от 2 до 16 лет с прогностически неблагоприятными формами опухоли. Все больные были в группе высокого риска, им была проведена полихимиотерапия по протоколу CWS-96. Электрофизиологические исследования сердца и ЭхоКГ проводились всем пациентам до начала лечения, при этом грубая органическая патология сердца была выявлена у 1 ребенка, и он был переведен в группу лечения без использования антрациклиновых антибиотиков. К группе высокого прогностического риска отнесены больные, имеющие следующие характеристики опухоли (табл.9).


Таблица 9. Распределение больных по нозологическим формам сарком мягких тканей

Нозологическая форма

Число пациентов

Эмбриональная рабдомиосаркома различных локализаций

6

Альвеолярная рабдомиосаркома различных локализаций

4

Синовиальная саркома стопы

1

Периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль

4

Эмбриональная рабдомиосаркома IV стадия

3

ВСЕГО

18

Режим химиотерапии CEVAIE приведен на рисунке 1.




IVA




CEV




IVE

IFO

| | |




Carbo

|




IFO

|||

3г/м2







500 мг/м2







3 г/м2




VCR

| (|) (|)




EPI

|




VCR

| (|) (|)

1,5мг/м2







150 мг/м2







1,5 мг/м2




AMD

|




VCR

| (|)(|)




VP

|||

1,5мг/м2







1,5 мг/м2







150 мг/м2




недели

1 2 3




недели

4 5 6




недели

7 8 9

IFO-ифосфамид, VCR- винкристин, AMD- актиномицин Д, Carbo – карбоплатин, EPI- эпирубицин, VP- этопозид

Рисунок 1. Режим химиотерапии CEVAIE
Пациенты с саркомами мягких тканей (клиническая стадия II-III) получали 3 курса CEVAIE, пациенты с IV стадией – от 3 до 4 курсов CEVAIE. Таким образом, кумулятивная доза эпирубицина у пациентов составляла от 450 до 600 мг/м2. Эпирубицин вводился внутривенно в 5% растворе глюкозы в виде 6-часовой инфузии в 1 день 4-й недели химиотерапии каждого курса CEVAIE, наряду с карбоплатином и винкристином. В процессе химиотерапии тахикарадия выявлена у 12 больных (67%), экстрасистолия – у 2 пациентов (11%). В перерыве между курсами химиотерапии CEVAIE у всех больных (100%) возникали изменения на ЭКГ – синусовая тахикардия (89,6%), экстрасистолия (33,6%), эктопия сердечного ритма (5,6%), уменьшение вольтажа QRS (44,8%), либо незначительное удлинение интервала PQ (11,2%). Однако, показатели контрактильной способности миокарда левого желудочка, размеров левого желудочка и фракции изгнания левого желудочка оставались в переделах возрастных норм. Оценить другие побочные эффекты эпирубицина (миелосупрессия, тошнота, рвота, повреждение слизистых оболочек и придатков кожи) не представлялось возможным, т.к. препарат назначался в режимах полихимиотерапии. После проведения химиотерапии миелосупрессия была выраженной и требовала заместительной трансфузионной терапии, антибактериальной терапии и назначения колониестимулирующих факторов.

Не выявлено зависимости между электрокардиографическими нарушениями ритма, проводимости и состоянием сократимости миокарда в процессе и по окончании лечения. Жизнеугрожающие нарушения ритма не регистрировались даже при преодолении кумулятивной дозы антрациклинового порога в 450 мг/м2. Не было отмечено клинических и инструментальных проявлений поздней антрациклиновой кардиотоксичности у больных, получивших в процессе полихимиотерапии кумулятивную дозу эпирубицина до 600 мг/м2. Ранние изменения на ЭКГ в дебюте химиотерапии, даже до назначения эпирубицина, были в основном представлены синусовой тахикардией и/или аномалией на ЭКГ (неспецифические изменения сегментов ST-T), тахиаритмией, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардией, блокадой ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не являлось прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они не были клинически значимыми, были обратимыми и не требовали отмены терапии эпирубицином. Выявляемая при лечении доксорубицином в эквивалентных дозах поздняя (отсроченная) кардиомиопатия, в наших наблюдениях при сроках наблюдения 12-34 мес. (в среднем 28,6 мес.) не выявлены. При динамическом проведении ЭхоКГ даже после кумуляции дозы эпирубицина от 450 до 600 мг/м2 не выявлено расширения полостей сердца, снижения сократительной способности миокарда и фракции выброса ниже нижней границы возрастной нормы. При суммарной дозе эпирубицина 450-600 мг/м2 признаков антрациклиновой кардиотоксичности не выявлено ни у одного больного, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата и его высоком профиле безопасности в плане развития кардиотоксичности. Изменения на ЭКГ были обратимы и связывались с теми патологическими состояниями, которые сопутствовали течению заболеванию у ребенка – опухолевой интоксикацией, электролитными нарушениями, анемией, фебрильной лихорадкой в период нейтропении, сепсисом.

В исследовании проведен ретроспективный анализ токсичности высоких доз цисплатина (120 мг/м2 поверхности тела) при лечении 48 пациентов, страдающих остеосаркомой длинных трубчатых костей в возрасте от 6 до 17 лет (медиана 12,3 года), которым проводилась пред- и послеоперационная химиотерапия. Проанализировано 246 курсов химиотерапии АС. На рисунке 2 схематично представлен режим химиотерапии в блоке АС.


DOXO-

30 мг/м2

24 часа





DOXO-

30 мг/м2

24 часа





DOXO-

30 мг/м2

24 часа





CDDP

120мг/м2

6 часов


1 день 2 день 3 день 4 день

DOXO- доксорубицин, CDDP – цисплатин


Рисунок 2 . Схема блока химиотерапии АС
Комплексная тактика сопроводительного лечения включала: профилактику тошноты и рвоты блокаторами серотониновых рецепторов в стандартных дозах, причем при проведении 83 курсов (33,8%) требовалось потенцирование противорвотного действия дексаметазоном в разовой дозе 10-20 мг внутривенно болюсно; использование режимов гипергидратации с форсированием диуреза маннитом; мониторинг баланса введенной и выделенной жидкости; коррекцию электролитов при лабораторных признаках электролитных нарушений. В 179 случаях (73%) исследования клиренса по эндогенному креатинину этот показатель составил более 100 мл/мин. Перед 67 курсами (27%) он колебался от 70 до 100 мл/мин. Это требовало проведения редукции доз цисплатина на 50% при сохранении режимов гипергидратации и форсирования диуреза маннитом. Острые токсические эффекты цисплатина проанализированы во всех 246 курсах химиотерапии АС, проведенных 48 больным. Частота острых токсических эффектов цисплатина приведена в таблице 10.
Таблица 10. Острые токсические эффекты цисплатина (n=246)

Побочное действие

Количество курсов ХТ

%

Тошнота

22

8,94

Рвота

239

97,15

Нефрит

12

4,8

Нейтропения/агранулоцитоз

167

67,89

Анемия

70

28,46

Тромбоцитопения (менее 20х109/л)

98

39,83

Полиневрит

16

6,5

Гипокальциемия

79

32,11

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

4

1,62


Артериальная гипотензия

14

5,69

Нефротоксичность :

Повышение креатинина в сыворотке крови


74

30,08


Снижение клиренса креатинина

69

28,05

Среди побочных явлений превалировали: рвота (97,2%), гематологическая токсичность (67,9%), нефротоксичность (30,1). Также отмечались полиневрит в 6,5%, цитостатический нефрит в 4,8%, снижение артериального давления в 5,7% случаев.

Более углубленный анализ острой токсичности цисплатина был проанализирован по следующим показателям: кратность рвоты; отрицательный баланс выделенной почками жидкости; гематологическая токсичность; необходимость назначения антибиотиков; необходимость назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; факт отсрочки проведения последующего блока ПХТ; количество трансфузий эритроцитарной массы; количество трансфузий тромбоцитарной массы; снижение клиренса по эндогенному креатинину после блока AC. Зависимость острых токсических эффектов цисплатина от выраженности тошноты и рвоты представлена в таблице 11.
Таблица 11. Зависимость острых токсических эффектов

от выраженности тошноты и рвоты (n=246)





Гематологическая токсичность

Отрицат.

водный баланс



Назначение АБ

Назначение ГКСФ

Кол-во трансфузий ЭМ

Кол-во трансфузий ТК

Снижение КК

Отсрочка блока ХТ

II ст.

III ст.

IV ст.

Тошнота

2

4

0

0

3

0

3

0

0

3

n/ %

0.8%

1.6%

0%

0%

1.2%

0%

1.2%

0%

0%

1.2%

Рвота

1-3 раза


13

23

28

5

28

0

10

3

0

17

n/ %

5.3%

9.4%

11.4%

2.0%

114%

0%

4.1%

1.2%

0%

6.9%

Рвота

4-6 раз


0

10

55

12

37

6

19

21

15

42

n/ %

0%

4.1%

22.4%

4.9%

15.0%

2.4%

7.7%

8.5%

6.1%

17.1%

Рвота

>6 раз


8

6

97

29

99

72

58

46

54

96

n/ %

3.3%

2.4%

39.4%

11.8%

40.2%

29.3%

23.6%

18.7%

21.9%

39.0%

Итого

23

43

180

46

167

78

90

70

69

158

n/ %

9.3%

17.5%

73.2%

18.6%

67.9%

31.7%

36.6%

28.5%

28.1%

64.2%

АБ-антибиотики, ГКСФ-гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ЭМ – эритроцитарная масса. ТК – тромбоконцентрат, КК – клиренс креатинина, ХТ – химиотерапия.


При анализе полученных данных (табл.11) выявлено, что задержка мочи (в 11,8% случаев), гематологическая токсичность 3-4 степени (в 29,3% случаев), частота развития фебрильных нейтропений (в 40,4%), потребность в трансфузиях компонентов крови (36,6%) после курса химиотерапии цисплатином были наивысшими в случаях недостаточности противорвотной терапии. На рисунке 3 отражено возрастание частоты гематологической токсичности, требующей назначения антибиотиков, колониестимулирующих факторов, отсрочки в проведении последующего блока химиотерапии и заместительной трансфузионной терапии от выраженности рвотного синдрома. Чем выраженнее рвота во время курса химиотерапии, тем выше частота развития нейтропении, анемии, тромбоцитопении, снижения клиренса эндогенного креатинина, тем больше объем дополнительного лечения осложнений (антибактериальная терапия, колониестимулирующие факторы, трансфузии компонентов крови).

Проблема легочной токсичности рассмотрена на примере блеомицина. Применение блеомицина в программном лечении больных герминогенными опухолями имеет принципиальное значение: режим химиотерапии ВЕР является одной из наиболее эффективной комбинацией цитостатиков, при помощи которой возможно достижение более чем 95% показателя 3-х летней бессобытийной выживаемости. Проанализирована группа, состоящая из 29 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 16 лет, получавших химиотерапию по поводу герминогенных опухолей. В 1 случае отмечен ранний рецидив опухоли у больной крестцово-копчиковой тератобластомой в возрасте 2 г. 2 мес. и больной было проведено противорецидивное лечение в виде 8 альтернирующих курсов химиотерапии АСЕ (актиномицин Д, циклофосфамид, этопозид) и РОМВ (цисплатин, винкристин, метотрексат, блеомицин). Кумулятивная доза блеомицина составила 60-90 мг/м2 (в среднем 74,2 мг/м2



АБ-антибиотики, ЭМ – эритроцитарная масса, ТКТ-трансфузия концентрата тромбоцитов, КК – клиренс креатинина, ХТ – химиотерапия, ГКСФ - гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор


1   2   3   4   5   6   7   8


©dereksiz.org 2016
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет