Рисунок 6. Общая выживаемость детей в зависимости от адекватности проведения сопроводительного лечения

Как и следовало ожидать, различия между двумя кривыми возникают в первые 6-12 месяцев лечения, т.е. приходятся на этап программного лечения. Показатель выживаемости продолжает снижаться и по истечении 12 месяцев – эти события можно отнести к смерти от прогрессирования заболевания, связанной с несколькими причинами. Среди них можно предположить недостаточность, и даже ущербность первичного лечения (увеличение интервалов между курсами химиотерапии, уменьшение их количества, вынужденное снижение курсовых доз цитостатиков, недостаточный патоморфоз опухоли после предоперационной химиотерапии и пр.). Все эти аспекты должны послужить поводом для научного анализа в последующем. Тем не менее, как видно из рисунка 5, несистематизированный фактор прогноза - адекватность проведения сопроводительного лечения - значительно влиял на различия в показателях общей выживаемости больных, что демонстрирует оценку важности проделанной работы.

Систематизированные данные научно-обоснованного поэтапного плана профилактики и лечения осложнений химиотерапии солидных опухолей у детей приведены в таблице 29.


Таблица 29. Этапы профилактики и лечения осложнений цитостатической терапии в педиатрической практике

Наименование этапа	Воздействующие факторы	Потенциальный токсический (побочный) эффект	Скрининг и рекомендации
Профилактика тошноты и рвоты	Высоко-, средне- и низкоэметогенные цитостатические препараты, лучевая терапия	Острая и отсроченная тошнота и рвота	Назначение антиэметиков (блокаторов серотониновых рецепторов) с/без глюкокортикоидов
Профилактика кардиотоксичности	Лечение антрациклиновыми антибиотиками	Развитие антрациклиновой кардиомиопатии (острой и поздней)	Мониторинг ЭКГ, ЭхоКГ до начала химиотерапии и в процессе ее, применение менее кардиотоксичных препаратов
Профилактика и лечение нефро- и уротоксичности	Химиотерапия препаратами платины, алклирующими препаратами (ифосфамид, циклофосфамид)	Тубулярный некроз проксимальных и дистальных канальцев. Развитие острой почечной недостаточности	Назначение гиперинузии с потенцированием диуреза осмотическими диуретиками. Избегать назначения петлевых диуретиков и нефротоксичных антибиотиков
Профилактика нейротоксичности	Химиотерапия винкаалколоидами, препаратами платины	Развитие периферической (двигательной, чувствительной) нейропатии, паретической кишечной непроходимости, ототоксичности	Проведение инфузионной терапии. Избегать назначения петлевых диуретиков и нефротоксичных антибиотиков при лечении цисплатином
Развитие мукозита	Химиотерапия	Развитие стоматита, эзофагита, гастрита, энтерита, парапроктита, вплоть до язвенно-некротических поражений	Посиндромное лечение
Нейтропения	Любая химиотерапия	Развитие инфекционных осложнений (бактриальных, вирусных, грибковых)	Назначение гранулоциатрных колониестимулирующих факторов как с лечеб-ной, так и с профилакти-ческой целью.
Анемия, индуцированная химиотерапией	Химиотерапия	Развитие нормо- или ги-похромной анемии, уси-ление прочих видов ток-сичности химиотерапии	Профилактика – назна-чение эритропоэтина. Лечение–трансфузия отмытых эритроцитов
Нарушение гемостаза	Химиотерапия L-аспарагиназа	Развитие тромбоцитопении, индуцированной цитостатическим лечением Истощение факторов свертывания крови	Трансфузия тромбоконцентрата Использование факторов свертывания крови
Развитие пульмонита	Блеомицин, лучевая терапия. Препараты нитрозометилмочевины	Развитие пульмонита, отека легких, легочного фиброза	Знание особенностей назначения блеомицина. При развитии осложнений – глюкокортикоиды
Анафилактические реакции	Блеомицин, карбоплатин	Развитие удушья, стридора, гиперемии лица, нарушение гемодинамики	Посиндромное лечение. Последующие введения препаратов – после антигистаминной премедикации
Лечение высокими дозами метотрексата	Кристаллообразование меторексата в тубулярной системе почек	Эритема и некроз кожи, развитие мукозита, апла-зия кроветворения, по-чечная недостаточность	Назначение гиперинфузии. Введение лейковорина
Инфекционные осложнения	Любая химиотерапия	Фебрильная нейтропения. Сепсис (бактериальный, грибковый), Вирусные инфекции (в т.ч. герпетические, цито-мегаловирусная и пр.)	Антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия. В периоде аплазии - назначение гранулоциатрных колониестимулирующих факторов
Синдром неадекватной секреции АДГ	Химиотерапия и ее септические осложнения	Развитие спутанности сознания, комы, отека мозга	Мониторинг концентрации натрия в сыворотке крови, посиндромное лечение
Синдром компрессии верхнего средостения	Опухоль переднего средостения	Развитие легочно-сердечной недостаточности	См. соответствующий раздел
Психологическая дезадаптация	Психотравмирующие факторы: Общее представление об онкологических заболеваниях, существующее в нашем социуме, неизбежно оказывающее влияние на заболевшего подростка; Необходимость длительного лечения; Продолжительный отрыв от дома и школы; Изменение привычного круга общения, внешкольных занятий; Длительные и болезненные процедуры; Осложнения химиотерапии (изнуряющая тошнота и рвота, диарея, лихорадка, септические осложнения) Калечащее лечение (химиотерапия, операции)		Психологическое консультирование пациентов, родителей, персонала

Заложенные в работе предпосылки в создании системы методов и средств проведения высокотехнологичной медицинской помощи – совершенствования химиотерапии злокачественных новообразований у детей – являются обобщением основных клинических синдромов, с которыми приходится сталкиваться в повседневной работе онкологам и педиатрам, когда им надлежит оказывать помощь больным злокачественными новообразованиями. Профилактика и лечение осложнений цитостатического лечения отдельных неопухолевых заболеваний у детей (ювенильный ревматоидный артрит, гломерулонефрит и пр.) должны проводиться аналогично таковым при злокачественных новообразованиях. Цитостатическое лечение пациентам с неонкологическими заболеваниями должно проводиться педиатром, имеющим опыт проведения такого лечения и знающим основы сопроводительного лечения – профилактики и лечения осложнений цитостатического лечения.

ВЫВОДЫ

1. 
   Наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном. Антиэметогенный потенциал каждого из рассмотренных препаратов в отдельности (дексаметазона и гранисетрона) на 20% ниже их сочетания. Профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, обеспечиваются назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов.
   
2. 
   Не выявлено зависимости между электрокардиографическими нарушениями ритма, проводимости и контрактильной способностью миокарда, размерами полости левого желудочка в процессе и по окончании химиотерапии с использованием эпирубицина гидрохлорида в кумулятивной дозе 450-600 мг/м², что говорит о его высоком профиле безопасности в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии в эквивалентных доксорубицину дозах.
   
3. 
   Реакции анафилактического типа на введение блеомицина наблюдались в 57% случаев, что требовало проведения гипосенсибилизирующих мероприятий, снижающих частоту и выраженность этого осложнения на 50-75%. Отмены блеомицина после развитии анафилактической реакции не требовалось.
   
4. 
   Легочная токсичность блеомицина проявляется при превышении кумулятивной дозы 200 мг/м² и сопровождается интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз. Одновременное или отсроченное с химиотерапией блеомицином проведение лучевой терапии на область легочных полей, средостения недопустимо.
   
5. 
   Доминирующим эффектом, влияющим на фармакокинетику высоких доз метотрексата, является возраст пациента. Анализ фармакокинетики сублетальных доз метотрексата 5г/м² у детей различных возрастных групп показал, что клиренс метотрексата в сыворотке крови снижался у детей в возрасте старше 10 лет в сравнении с детьми более раннего возраста (6,6/час/м² против 10,1/час/м²). Этим объясняется удовлетворительная толерантность к метотрексату у детей раннего возраста.
   
6. 
   Во время химиотерапевтического лечения солидных опухолей развивались специфические неотложные состояния, требующие междисциплинарного взаимодействия, а именно:
   
   • 
     развитие вегетативной периферической нейропатии вплоть до развития паралитического илеуса наблюдалось у 61,7% пациентов с нейробластомой;
     
   • 
     синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона во время полихимиотерапии и в период септических осложнений наблюдался в 6,9% случаях;
     
   • 
     циторедуктивная химиотерапия при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью у 11 больных, позволившая: прижизненно верифицировать морфологический диагноз, обеспечить отсутствие послеоперационной летальности, провести отсроченную торакотомию с биопсией опухоли.
     
7. 
   Недостаточный контроль над рвотой, индуцированной химиотерапией высокими дозами цисплатина (120 мг/м²), приводил к прямо-пропорциональному усилению гематологической токсичности, снижению фильтрационной способности почек и требовал значительного большего объема сопроводительного лечения (лечения фебрильной нейтропении, трансфузий компонентов крови, электролитных нарушений), способствовал отсрочке в проведении очередного этапа лечения.
   
8. 
   Объективная потребность в трансфузиях концентрата тромбоцитов в раннем цитостатическом периоде зарегистрирована в 11,8% курсах миелотоксичной химиотерапии. Число фебрильных негемолитических реакций при проведении заместительной трансфузионной терапии отмытыми эритроцитами снизилось с 14,2% до 2,5% в сравнении с трансфузией эритроцитарной массы, а аллергических реакций с 8,1% до 1,9%, что позволяет обеспечить более высокий уровень безопасности трансфузионной терапии в период индуцированной аплазии кроветворения.
   
9. 
   Рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые часы возникновения фебрильной нейтропении, индуцированные химиотерапией, документированы лишь в 4,8% случаях и только у пациентов, имеющих клинические признаки легочного дистресс-синдрома. Проведение рентгенографии органов грудной полости в постцитостатическом периоде наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения.
   
10. 
    С помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации пациентов.
    

1. 
   Для наилучшей профилактики острой тошноты и рвоты у детей, которым проводится высокоэметогенная химиотерапия, целесообразно использовать сочетание блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном, за исключением тех случаев, когда назначение кортикостероидов противопоказано по сопутствующей или фоновой патологии у больного.
   
2. 
   Рекомендуем регистрировать ЭКГ до и после каждого курса лечения. Уплощение или инверсия зубца T, депрессия сегмента S-T или начинающаяся аритмия (обычно временная и обратимая) не обязательно являются абсолютными показаниями к прерыванию лечения эпирубицином. Преходящее снижение вольтажа QRS-комплекса может быть следствием электролитных нарушений, анемии, нарушения реологических свойств крови, септицемии, неизбежно сопровождающих химиотерапию у детей. Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, проявляется стойким снижением вольтажа QRS, удлинением систолического интервала. Контроль функции сердечной мышцы на предмет развития антрациклиновой кардиомиопати следует проводить неинвазивными методами (ЭхоКГ) до начала химиотерапии и перед каждым введением антрациклиновых антибиотиков с оценкой объема полостей сердца, фракции выброса левого желудочка и контрактильной способности миокарда. Превосходящий профиль безопасности эпирубицина в эквивалентных доксорубицину дозах следует использовать для интенсификации химиотерапии у пациентов высокого прогностического риска по опухолевому процессу.
   
3. 
   Профилактика нефротоксичности цисплатина и прочих видов токсичности, в первую очередь гематологической, напрямую зависит от контроля над тошнотой и рвотой. Эффективный контроль эметогенного действия высоких доз цисплатина и ранних проявлений нефротоксичности значительно уменьшает объем сопроводительного лечения, способствует своевременности проведения этапов лечения.
   
4. 
   Эффективных методов лечения блеомициновой токсичности не разработано, а эффективная профилактика повреждения блеомицином эндотелия капилляров легких у детей до настоящего времени отсутствует. Это диктует необходимость проведения химиотерапии блеомицином только в специализированных отделениях врачами, имеющим опыт проведения химиотерапии блеомицином. Для профилактики реакции гиперчувствительности на введение блеомицина необходимо проведение гипосенсибилизирующих мероприятий непосредственно перед введением цитостатиков. В состав внутривенной премедикации должны включаться антигистаминные препараты и глюкокортикоиды. Тем самым достигается удовлетворительный профилактический эффект на возможную анафилаксию на введение блеомицина.
   
5. 
   Знание клинической симптоматики вегетативной винкристиновой нейропатии, проявляющейся развитием паралитического илеуса, своевременной оценки комплекса симптомов и правильной интерпретации лабораторных данных одновременно с правильно проведенным посиндромным лечением способствуют благоприятному исходу при данном виде осложнений цитостатического лечения.
   
6. 
   Проведение химиотерапии сверхвысокими дозами метотрексата требует обязательного фармакокинетического исследования элиминации препарата. Этим обеспечивается лучшая толерантность к высоким дозам метотрексата.
   
7. 
   При анемии следует проводить заместительную трансфузионную терапию отмытыми эритроцитами, что обеспечивает высокий уровень безопасности трансфузионной терапии. Трансфузии концентрата тромбоцитов должны проводиться только по строгим показаниям.
   
8. 
   Психологическое консультирование стало неотъемлемой частью комплексной проблемы лечения солидных опухолей. Введение психотерапевтичекой работы способствует нивелированию негативного психологического фона в системе «врач-пациент-родители». С целью оптимизации переносимости химиотерапевтического лечения необходимо создать, нормативно утвердить и внедрить работу по психологическому консультированию и проведению психокоррекционной работы с этой категорией пациентов, их родителями. Тесная взаимосвязь врача, среднего медицинского персонала и психолога способствует преодолению кризисных ситуаций, связанных с лечением детей и подростков от раковых опухолей.
   
9. 
   Профилактика и лечение осложнений химиотерапии при лечении неопухолевых заболеваний должно предусматривать разработанный комплекс мер по профилактике и лечению осложнений химиотерапии при солидных злокачественных опухолях.
   
10. 
    Разработанные в ходе исследования конкретные программы профилактики, ранней диагностики и сопроводительной терапии осложнений химиотерапии отдельных видов солидных опухолей, систематизированные в работе, могут быть рекомендованы для поэтапного проведения сопроводительного лечения в зависимости от вида цитостатического воздействия, нозологической формы солидной опухоли и возраста пациента. Использование элементов химиотерапии при лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей должно проводиться педиатрами, имеющими опыт проведения сопроводительного лечения при цитостатической терапии.
    

1. 
   Махонова Л.А., Петерсон И.С., Копосов П.В. и др. Злокачественный гистиоцитоз у детей // Журн. Вопр. онкол. – 1990. - Т.36, №9 - С. 1063-1067.
   
2. 
   Махонова Л.А., Тупицын Н.Н., Копосов П.В. и др. Гистиоцитарные пролиферативные заболевания у детей // Журн. Педиатр. – 1992. - №2. - С. 20-24.
   
3. 
   Павловская А.И., Матвеева И.И., Копосов П.В и др. Изолированное поражение щитовидной железы при Лангергансово-клеточном гистиоцитозе. // Журн. дет. онкол.- 1995. - №1, С.32-35.
   
4. 
   Koposov P., Pavlovskaya A., Makhonova L. LCH of thyroid masquerating as thyroid tumor in two pts. // “Tenth annual meeting of Histiocyte Society”: abstract book. Paris, France. – 1994. - P. 8.
   
5. 
   Makhonova L.A., Morozova O.V.. Koposov P.V., et al. The role of interferonotherapy and immunocorrection in the programs of treatment of stage III-IV childnood non-Hodgkin’s lymphoma // Med.Ped.Oncol. – 1994. - Vol.- .23, P.229.
   
6. 
   Kurmashov V., Popa A., Koposov P., et al. Structure of complications and death causes in patients treated by BFM-protocols // Med. and Ped. Oncol. – 1995. – Vol. 25.- p.347
   
7. 
   Тюкалова Н.Р., Островская А.В., Копосов П.В. и др. Результаты терапии детей с болезнью Ходжкина в условия амбулаторного отделения // Журн. гематол. и трансфузиол. -1999. - Т.44, - №5, С.3-6.
   
8. 
   Простомолотов О.А, Проценко Р.М., Копосов П.В. Роль ленограстима в программном лечении беркиттоподобных злокачественных неходжкинских лимфом у детей// Журн. гематол. и трансфузиол.-1999. - Т.44,- № 6, С.40.
   
9. 
   Копосов П.В., Проценко Р.М., Простомолотов О.А.. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор(GM-GSF) сокращает продолжительность нейтропении индуцированной полихимиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями ЦНС//. 6-й Рос. национ. конгресса «Человек и лекарство»: сб.науч.тр. – 1998. - .С.176-177.
   
10. 
    Простомолотов О.А., Проценко Р.М., Копосов П.В. и др. Рентгенография, как этап диагностического поиска у онкологических больных с лихорадкой в нейтропении // 2-й междунар. симп. «Диагностическая и интервенционная радиология в педиатрии, Москва 15-16 сентября, 1999 г.»:сб.науч.тр. - С.15.
    
11. 
    Maschan A.A., Koposov P.V., Protzenko R.M., et al.. A pilot study of Docetaxel in Previously untreated children with solid tumors // Proceedings of ASCO. - 2000 V.19. -P.529.
    
12. 
    Zorina E.A., Koposov P.V., Kovalev V.I.et al. Solid alveolar rhabdomyosarcoma of the right thigh in a child with Cystic Fibrosis // XIII International Cystic Fibrosis Congress, 4-8 June 2000: abstract book. - 2000- Stockholm, Sweden. - P.46.
    
13. 
    Бударин М.А., Нажимов В.П., Копосов П.В. и др. Случай сложной морфологической диагностики саркомы Юинга у ребенка // Журн.. Вопр. онкол. – 2000. - №46(1). - С. 90-93.
    
14. 
    Копосов П.В. Неотложные состояния при злокачественных новообразованиях у детей // Журн. Дет. больница. – 2000. - №1/00. – С. 51-59.
    
15. 
    Копосов П.В., Карпин Л.Е., Простомолотов О.А. и др. Полустационарная форма оказания медицинской помощи пациентам, страдающим солидными опухолями // Современные проблемы стационарной медицинской помощи детям: сб. науч. тр. – М.- 2000.- С. 144-145.
    
16. 
    Самочатова Е.В., Островская А.В., Копосов П.В. и др. Значение верификации варианта неходжкинских лимфом у детей для эффективности лечения по современным протоколам // Журн. гематол. и трансфузиол. – 2000. - №6. – С. 9-14.
    
17. 
    Желудкова О.Г., Копосов П.В., Простомолотов О.А. и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом (МБ) у детей с использованием среднедозовой и высокодозной полихимиотерапии (ПХТ)// "Современные технологии в детской краниофациальной хирургии и неврологии": сб.науч.тр. 3-го Международного симпозиума Москва, 23 - 24 ноября 2000 г. – М., 2000. - Эллит-Принт. – С..278.
    
18. 
    Проценко Р.М., Нецветаева Т.Э., Копосов П.В. и др. Целесообразность проведения рентгенографии органов грудной полости у больных с лихорадкой при нейтропении, индуцированной полихимиотерапией // Журн. гематол. и трансфузиол.- 2000. - №1. – С.13-16.
    
19. 
    Ковалев В.И., Копосов П.В., Старостина А.Ю. и др.. Комбинированное лечение саркомы Юинга у детей // “Рентгенорадиология ХХI века. Проблемы и надежды…”: сб.науч.тр. VIII Всерос. съезда рентгенологов и радиологов. – Челябинск-Москва. - 2000. - С.30.
    
20. 
    Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Копосов П.В. и др. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей // II съезд детских онкологов и гематологов России: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.68-69.
    
21. 
    Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. Результаты комбинированного лечения саркомы Юинга у детей // II съезд детских онкологов и гематологов России: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.93-94.
    
22. 
    Копосов П.В., Ковалев В.И., Старостина А.Ю. и др. Влиняие гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) на продолжительность нейтропении, индуцированной полихимиотерапией у пациентов со злокачественными герминогенными опухолями // II съезд детских онкологов и гематологов России: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.94-95.
    
23. 
    Ковалев В.И., Стрыков В.А., Копосов П.В. и др. Диагностическая торакоскопия и проблема лечения генерализованных форм злокачественных опухолей у детей // Журн. Дет. хирург. – 2001. - №5. – С. 19-23.
    
24. 
    Ковалев В.И., Копосов П.В., Ковалев Д.В. и др. Онкологическое отделение детской многопрофильной больницы: современное состояние и перспективы // Журн. Дет. хирург. – 2001. - №5. - С.49-51.
    
25. 
    Проценко Р.М., Копосов П.В., Простомолотов О.А., и др. Применение доцетаксела в лечении сарком мягких тканей у детей // Журн. Совр. Онкол. – 2001. -Т.3. - №1.- С.19-21.
    
    
    жүктеу/скачать 0.78 Mb.
    
    Достарыңызбен бөлісу: