Статья Год издания: 2000 Издательство
жүктеу/скачать 232.5 Kb.
|
| В механизме ингибирующего влияния ДОФА и дифенина на развитие опухолей молочной железы у мышей и крыс первостепенное значение имеет их угнетающее влияние на секрецию пролактина, играющего важную роль в патогенезе опухолей этой локализации. Дифенин ингибирует секрецию инсулина и глюкокортикоидов [10,60]. Имеются также данные о влиянии ДОФА и дифенина на клеточный иммунитет [56]. Вопрос о применении дифенина в качестве геропротекторного средства крайне важен, так как по заключению экспертов МАИР дифенин канцерогенен для человека [83]. Вместе с тем, препарат лишен мутагенной активности, является сильным индуктором печеночных микросомальных ферментов, метаболирующих ксенобиотики, тормозит канцерогенез, индуцированный уретаном в легких мышей и индуцированный ДМБА в молочной железе крыс [32,83] и, как описано выше, лишен канцерогенной активности в опытах на мышах и крысах, более того, угнетает спонтанный канцерогенез.
Имеются данные о том, что применение известного ингибитора моноаминооксидазы депренила увеличивает продолжителньность жизни мышей, крыс и собак [85,90,124] и увеличивает ее у больных болезнью Паркинсона [44]. Полагают, что депренил также увеличивает активность антиокислительных ферментов, в частности, СОД и каталазы в мозге, что может играть важную роль в его геропротекторном эффекте [90]. Имеются данные, что депренил тормозит развитие спонтанных и индуцированных опухолей у животных [90,157]. Таким образом, несмотря на ограниченное число имеющихся данных, исследования геропротекторного и противоопухолевого эффекта воздействий, модифицирующих уровень биогенных аминов в головном мозге, представляется весьма перспективным. ГОРМОН РОСТА Хорошо известно снижение мышечной массы тела и увеличение накопления жира с возрастом. В определенной мере это обусловлено возрастным снижением продукции гормона роста, заметное уже после 3-й декады жизни [140]. Снижение секреции гормона роста сопровождается снижением уровня продуцируемого печенью инсулин-подобного ростового фактора IGF-I. Показано, что пересадка крысам опухоли гипофиза GH3, продуцирующей гормон роста, замедляет у них старение тимуса [88]. Эти наблюдения послужили основанием для предположения, что возрастные изменения в организме в значительной мере обусловлены снижением продукции гормона роста, возмещение которой назначением экзогенного гормона роста будет замедлять процесс старения. Рекомбинатный гормон роста человека вводили в течение 6 месяцев группе пациентов в возрасте от 61 до 81 года (0,03 мг/кг 3 раза в неделю внутримышечно). Уровень IGF-I в крови у них составлял в среднем 350 ед/л по сравнению с 500-1500 ед/л у здоровых молодых людей. После курса такой терапии было отмечено повышение уровня IGF-I в крови, увеличение мышечной массы и уменьшение отложений жира в теле [140]. Кратковременное введение старым мужчинам рекомбинантного гормона роста в дозе 0,1 мг/кг в день сопровождалось увеличением окисления жиров, задержкой азота и увеличением синтеза белка. Ежедневные физические упражнения в течение 15 недель весьма эффективно увеличивали мышечную силу у пожилых мужчин, тогда как дополнительные введения в этот же период гормона роста не улучшали существенно результатов, достигаемых одними тренировками [152]. Заместительная терапия гормоном роста положительным образом влияла на метаболизм костной ткани [71]. Однако имеются наблюдения, что применение гормона роста может ускорять метаболизм в костях и сопровождаться развитием синдрома карпального туннеля и гинекомастией [80]. Введение мышам Balb/c гормона роста (30 мкг/мышь 2 раза в неделю), начатое в 17-месячном возрасте и продолженное в течение 13 недель, уменьшало смертность животных в течение периода инъекций с 67% в контроле до 7% в подопытной группе, увеличивало продукцию интерлейкинов 1 и 2, а также фактора некроза опухолей, уменьшало продукцию иммуноглобулинов IgG [89]. Однако в этой работе не сообщается о патоморфологическом исследовании животных. Несмотря на энтузиазм специалистов, применяющих гормон роста в клинической практике, следует с большой осторожностью подходить к его использованию.Известно, что гипофизэктомия замедляет некоторые проявления старения, особенно в соединительной ткани, и при заместительной терапии кортизоном существенно увеличивает продолжительность жизни животных [64]. Длительное введение крысам гормона роста приводило к существенному увеличению частоты развития у них новообразований [106]. В ряде опытов с трансгенными животными, экспрессирующими гены, определяющими гиперпродукцию гормона роста человека или животных, убедительно показано укорочение продолжительности их жизни и высокую частоту развития новообразований [42,148,162]. ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Неонатальное введение самцам крыс тироксина индуцирует у них после достижения половой зрелости умеренно выраженный гипотиреоз, что сопровождается увеличением средней продолжительности жизни на 4 мес. У самок этот эффект был менее выражен [115]. Авторы не сообщают о частоте спонтанных опухолей у контрольных и подопытных животных. Однако, учитывая, что у получавших тироксин крыс снижался уровень тиреоидных гормонов и повышался пролактин в крови, можно предполагать возможное повышение частоты опухолей некоторых локализаций, прежде всего молочной железы. ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Кортикостероиды. Введение преднизолона фосфата мышам короткоживущей линии вызывало у них существенную задержку роста и увеличивало продолжительность жизни с 1 года до 2 лет [43]. Однако в опытах с долгоживущими линиями мышей сколько-нибудь выраженного влияния преднизолона фосфата на среднюю продолжительность жизни не установлено [67,94]. Частота развития спонтанных опухолей у подопытных мышей также не изменялась. По-видимому, пролонгирующий жизнь эффект преднизолона лишь у короткоживущих мышей можно объяснить его ингибирующим влиянием на аутоиммунные процессы, приводящие к преждевременной гибели животных [43]. Дегидроэпиандростерон (ДГЭА). В последние годы интерес исследователей привлекает ДГЭА - естественный метаболит надпочечников, обладающий рядом важных биологических свойств. Показано, что его продукция с возрастом уменьшается [117], что послужило поводом к широкому изучению его геропротекторной активности. Было установлено, что ДГЭА угнетает синтез ДНК и образование супероксидов в тканях организма, снижает массу тела, обладает антиатерогенным, антидиабетическим и антиаутоиммунным действием [158]. Добавление ДГЭА в корм предотвращало образование аутоантител к двунитевой ДНК и увеличивало выживаемость мышей линии NZB [98], предотвращало развитие возрастной протеинурии и хронического нефроза у крыс и мышей линии С57BL/6 и увеличивало продолжительность их жизни [146]. ДГЭА угнетал развитие спонтанных аденокарцином молочной железы у мышей линии С3Н, а так же канцерогенез в коже, легких, толстой кишке, щитовидной железе и печени, индуцируемый различными агентами [146]. Однако в некоторых случаях ДГЭА может в одних тканях тормозить, а в других - стимулировать неопластический процесс, индуцируемый дигидроксиди-n-пропилнитрозамином у крыс [107]. При назначении ДГЭА постменопаузальным женщинам было отмечено существенное повышение активности лимфоцитов-натуральных киллеров [51]. Введение ДГЭА в течение 6 месяцев 30 пациентам в возрасте от 40 до 70 лет в ежедневной дозе 50 мг уже через 2 недели привело к повышению уровня ДГЭА в крови до уровня молодых людей. При этом, увеличивался и уровень инсулин-подобного фактора роcта-1 (IGF-I). Две трети пациентов отметили значительное улучшение физического и психологического самочувствия [108]. ДГЭА, подобно другим пролифераторам пероксисом, индуцирует у крыс гепатомегалию, гиперпластические узелки и гепатоцеллюлярные карциномы [130]. Механизм, которым ДГЭА индуцирует опухоли печени, не ясен. Преполагается, что его канцерогенность может быть опосредована окислительным стрессом. <>b> ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И КОНТРАЦЕПТИВЫ Многие из естественных и синтетических гормонов, обладающих эстрогенной активностью, вызывают новообразования у мышей, крыс, хомячков, собак и увеличивают риск их возникновения у людей. Однако в большинстве исследований, в которых выявлено канцерогенное действие эстрогенов у животных, использованы большие дозы препаратов. Большой интерес представляют данные об увеличении продолжительности жизни и снижении в ряде случаев частоты развития спонтанных новообразований у животных, которым длительно вводили половые гормоны и их комбинации в сравнительно низких дозах. Синтетический эстроген хлоротрианизен и препарат конъюгированных эстрогенов премарин в сравнительно малых дозах существенно увеличивали выживаемость крыс [70]. Так, к 24-му месяцу опыта в контроле были живы 45 % самцов и 60 % самок, тогда как в группе крыс, получавших хлоротрианизен в дозе 0,05 мг/кг - 75 и 95 %, а при введении премарина в дозе 0,07 мг/кг - 65 и 70% самцов и самок, соответственно. Хлоротрианизен и в меньшей степени премарин снижали частоту спонтанных опухолей. Эти же препараты в больших дозах (соответственно 2 мг/кг и 0,7 мг/кг) уменьшали выживаемость крыс и увеличивали частоту развития у них новообразований. Длительное скармливание крысам широко применявшейся в качестве контрацептива комбинации норэтинодрона и этинилэстрадиола (49:1) в малых дозах существенно увеличивало продолжительность их жизни [143]. Анализ таблиц выживаемости выявил существенное снижение частоты опухолей и увеличение их латентного периода под влиянием контрацептива. Другой контрцептив - эновид (комбинация норэтинодрела и местранола 66,7:1) в разных дозах вводили мышам 5 различных линий [74]. Эсновид не влиял на продолжительность жизни мышей линий BALB/c и C3H/fB, но снижал у них частоту спонтанных аденом коры надпочечников и гепатом. У мышей линии С3Н под влиянием препарата в среднем на 1 мес увеличилась продолжительность жизни и на 29 % снизилась частота аденокарцином молочной железы. У мышей линии С57BL эновид уменьшал продолжительность жизни, при этом частота спонтанных ретикулосарком снижалась, но увеличивалась частота опухолей гипофиза. В опытах на крысах длительное введение контрацептива линдиола (комбинация линестренола и местранола 30:1) приводило к увеличению продолжительности репродуктивного периода и замедляло развитие спонтанной гиперплазии и опухолей гипофиза [165]. В механизме геропротекторного действия половых гормонов существенное значение могут иметь угнетение под их влиянием потребления корма и задержка роста [143]. Немаловажную роль может играть влияние малых доз эстрогенов на возрастную динамику гормонально-метаболических изменений в организме. МЕЛАТОНИН И ПЕПТИДЫ ЭПИФИЗА Эпифиз (шишковидная железа) обладает многообразным влиянием на нейроэндокринную систему, углеводный, липидный и солевой обмены, оказывает иммуномодулирующий эффект [1,133,134]. Все больше сведений накапливается и о его роли как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию индольного гормона эпифиза мелатонина и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции [1,133]. Изменение длительности светового дня существенно модифицирует функции организма, в частности, репродуктивную и иммунную, развитие возрастной патологии и, в конечном счете, может сказываться на продолжительности жизни [1]. Нарушение циркадианных ритмов с возрастом имеет существенное значение для продолжительности жизни. Хомячки, имеющие специфические мутации taus/+ в циркадианном осцилляторе супрахиазматического ядра (СХЯ) живут меньше, чем не имеющие такой мутации хомячки, тогда как пересадка от них в гипоталамус эмбрионального СХЯ восстанавливает выживаемость мутантов до нормы [82]. В настоящее время появились убедительные данные о том, что многие физиологические функции эпифиза связаны с продуцируемыми в нем пептидами [1]. Удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем [135]. Пептидный препарат эпифиза эпиталамин восстанавливал у старых самок крыс регулярные эстральные циклы и чувствительность их гипоталамических половых центров к эстрогенам - механизм, которому придается ведущая роль в возрастном выключении репродуктивной функции. Эпиталамин увеличивал длительность репродуктивного периода и на 25 % - среднюю продолжительность жизни крыс. У части старых самок крыс препарат восстанавливал способность к деторождению. Эпиталамин угнетал перекислное окисление липидов, увеличивал активность СОД и каталазы в тканях, улучшал их чувствительность к инсулину, снижал порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами, замедлял возрастное снижение иммунных функций у животных и увеличивал продукцию вилочковой железой ее гормонов. На мышах двух линий было отмечено увеличение почти на треть средней продолжительности их жизни. В этих опытах введение препарата начинали в возрасте расцвета организма, прежде всего, его репродуктивной и иммунной функций - в 3 - 3,5-месячном возрасте, что соответствует примерно 25-30 годам человека. На мышах и крысах были проведены опыты, в которых препарат начинали вводить в возрасте, предшествующем выключению репродуктивной функции. Оказалось, что и в этом случае эпиталамин существенно увеличивал продолжительность жизни животных. Следует подчеркнуть, что во всех упомянутых опытах применение эпиталамина наряду с увеличением продолжительности жизни сопровождалось уменьшением частоты развития опухолей [1,16,34]. Эпиталамин эффективно замедлял старение не только крыс и мышей, но и плодовых мушек [36]. Весьма перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии у человека [16,17,27,28]. Применение синтетического тетрапептида эпифиза эпиталона, также обладающего геропротекторным и антиоксидантным эффектом [3] открывает новые перспективы широкого применения пептидов В 1987 г. W. Pierpaoli и G. Maestroni [125] сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных. Эти данные были воспроизведены на мышах различных линий, крысах, плодовых мушках и плоских червях, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков и иногда отсутствовал [1,113,126,127,154]. Пересадка в вилочковую железу или область эпифиза старых мышей эпифиза от молодых доноров также приводила к увеличению продолжительности жизни животных [126,127]. Механизмы геропротекторного действия мелатонина и эпиталамина полностью не известны. Существенную роль могут играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме [1,27,36,133,134]. Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жиро-углеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных. Важным, если не самым важным, свойством этих препаратов является их способность предупреждать развитие как спонтанных, так и индуцируемых различными химическими канцерогенами и ионизирующей радиацией новообразований. Следует заметить, что применение мелатонина в качестве геропротектора может встретить серьезные возражения в связи с накапливающимися данными о способности мелатонина в фармакологических дозах вызывать опухоли (главным образом лимфомы) у мышей некоторых линий [3,21,96,127]. АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Антидиабетические бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) наряду с гипогликемическим действием обладают также способностью улучшать утилизацию глюкозы в тканях, снижать использование организмом жирных кислот в качестве энергетического субстрата, угнетать неоглюкогенез, снижать его биосинтез, снижать концентрацию в крови холестерина, триглицеридов и инсулина, а также биосинтез холестерина, и кроме того, уменьшать массу тела [10,60]. Эти свойства антидиабетических бигуанидов, а также их способность устранять явления метаболической иммунодепрессии, послужили основанием для использования их в качестве геропротекторов в онкологической клинике для нормализации некоторых нарушений обмена, свойственных онкологическим больным [10,60]. В серии исследований нами было изучено влияние антидиабетических бигуанидов фенформина и буформина на продолжительность жизни и развитие спонтанных и индуцированных опухолей у крыс и мышей. В опытах на самках крыс буформин или фенформин вводили, начиная с 3,5-месячного возраста до естественной гибели животных [32]. В возрасте 16-18 мес у 38 % контрольных животных были выявлены нарушения эстральной функции, а у получавших буформин - лишь в 9 % случаев. Под влиянием буформина на 9% увеличивалась средняя продолжительность жизни крыс (p<0,005) и в 1,6 раза снизилась кумулятивная частота развития спонтанных опухолей. Почти в 2 раза под его влиянием уменьшилась множественность развития спонтанных новообразований. Фенформин не увеличивал средней продолжительности жизни крыс, но на 3 мес увеличил ее максимальную продолжительность. При этом, в 1,3 раза снизилась по сравнению с контролем кумулятивная частота спонтанных опухолей и в 2 раза - коэффициент их множественности. При длительном введении фенформина самкам мышей линии С3Н/Sn средняя продолжительность их жизни увеличилась на 24 %, а максимальная - на 26 % [32,61]. У мышей, получавших фенформин, частота спонтанных опухолей снизилась в 4 раза и увеличился их латентный период. В этом опыте наряду с фенформином был изучен эффект ДОФА, дифенина и янтарной кислоты. Наиболее эффективным оказался фенформин. Таким образом, в опытах на крысах и мышах нами выявлен геропротекторный эффект антидиабетических бигуанидов, сопровождавшийся снижением частоты развития спонтанных опухолей. Наши результаты соответствуют наблюдениям американских исследователей, использовавших крыс и мышей других линий, и также не обнаруживших канцерогенного эффекта фенформина [111]. Следует отметить, что антидиабетический препарат толбутамид (производное сульфонилмочевины) при хроническом введении крысам и мышам не оказывал влияния на продолжительность жизни животных и частоту развития у них спонтанных опухолей [66]. На различных моделях химического и радиационного канцерогенеза установлено, что фенформин и буформин тормозят развитие опухолей различных гистогенеза и локализаций. Этот эффект проявлялся не только в снижении частоты опухолей, но и в увеличении латентного периода их развития. Применения пиколината хрома, который увеличивает чувствительность тканей, прежде всего гипоталамуса, к инсулину, существенно увеличивало продолжительность жизни крыс и препятствовало развитию возрастной патологии [101]. Данные литературы и результаты наших исследований свидетельствуют о перспективности использования антидиабетических бигуанидов как для профилактики и лечения опухолей, так и в качестве геропротекторов. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ Согласно представлениям иммунологических теорий старения, развивающаяся с возрастом дисфункция иммунитета определяет возрастное снижение сопротивляемости к инфекции и создает предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний и рака [87,104]. О перспективности использования иммуномодуляторов в качестве геропротекторов свидетельствует, в частности, результаты эксперимента, в котором показано, что у аллофенных (генетически химерных) мышей C57BL/6J - A/J, исходные линии которых различаются по продолжительности жизни, изозимному составу глюкозофосфат изомеразы и Н2 гаплотипу лимфоцитов (как маркеров), общая продолжительность жизни была прямо пропорциональна проценту лимфоцитов в периферической крови от долго живущих предков [159]. Как правило, воздействия, угнетающие иммунитет, способствуют возникновению опухолей и укорачивают жизнь животных [104]. Тимэктомия мышей линии С57BL/6j в 14-недельном возрасте существенно уменьшала продолжительность их жизни [86]. Однако у мышей некоторых линий, в частности AKR, тимэктомия или спленэктомия, выполненные сразу после рождения или в инфантильном возрасте, снижали частоту спонтанных лейкозов и продлевали жизнь. У крыс неонатальная тимэктомия не приводила к увеличению продолжительности жизни или частоты спонтанных опухолей [87]. Введение генетически карликовым мышам, отличающимся малой продолжительностью жизни, гипопитуитаризмом и гипотрофией тимуса, тимоцитов или клеток костного мозга от "нормальных" сингенных мышей не увеличивало продолжительность их жизни [65]. Однако инъекции гормона роста увеличивали ее с 5 до 12-14 мес у мышей с геном карликовости. Авторы полагают, что именно гормоны, определяя функциональное состояние тимуса и лимфоцитов, контролируют процесс старения. По их мнению, поддержание функции тимуса на оптимальном уровне с помощью гуморальных факторов и лимфоцитов может увеличивать продолжительность жизни животных. Влияние инъекций суспензии сингенной ткани тимуса молодых животных на продолжительность жизни старых мышей оказалось непостоянным [92]. Пересадка тимуса аутоиммунным мышам линии NZB/W увеличивала продолжительность их жизни по крайней мере на 1 мес. [93]. Введение мышам линии NZB Т-лимфоцитов также слабо увеличивало продолжительность жизни [164]. У мышей линии AKR повторные пересадки тимуса 4-недельных мышей 8-недельным или 6-месячным сингенным мышам не влияли на продолжительность их жизни. Когда 8-недельным мышам пересаживали тимусы от 6-месячных доноров смертность их возрастала [69]. Сингенная пересадка тимуса каждые 2 мес в течение года от новорожденных мышей, начатая с 2-месячного возраста, мышам линий C57BL/6 и BDF1 увеличивала среднюю, но не максимальную продолжительность жизни животных [77]. Если пересадки тимуса проводили в зрелом возрасте, то эффект оказывался слабее. Имеются данные о влиянии ряда иммуностимуляторов на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей, таких как левамизол, БЦЖ, бестатин. В опытах на мышах с высокой частотой спонтанных лейкозов длительное введение БЦЖ увеличивало продолжительность их жизни, однако, частота лейкозов при этом не изменялась. В других работах применение БЦЖ привело к снижению частоты спонтанных лейкозов и опухолей молочной железы, увеличению их латентного периода и продолжительности жизни мышей [см. 32]. Левамизол, обладающий способностью восстанавливать имунные функции у старых мышей, а также иммуностимулятор бестатин увеличивали продолжительность жизни гибридных мышей и снижали у них частоту развития спонтанных опухолей [49]. Иммуномодификаторы азимексон и тафцин снижали частоту спонтанных опухолей у самок мышей линии C57BL/6 [49]. Обнаружение, выделение и синтез пептидных гормонов тимуса, стимулирующих и модулирующих имунную функцию [16,17,26,87,109], открыли перспективы как в изучении механизмов иммунологического старения и разработке мер его замедления, так и в иммунотерапии опухолей. В последние годы было показано, что различные пептидные гормоны тимуса способны улучшить гуморальный и клеточный иммунитет у старых животных. В наших исследованиях было изучено влияние одного из полипептидных препаратов тимуса тималина, полученного и охарактеризованного В.Г.Морозовым и В.Х.Хавинсоном [16], на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей линии C3H/Sn [32]. В этом же опыте оценивался эффект эпиталамина и полипептидного препарата, полученного из переднего гипоталамуса крупного рогатого скота. Было обнаружено, что препарат тимуса на 20 % увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей и на 2,5 мес - максимальную ее продолжительность. В то же время, при введении пептидов из переднего гипоталамуса на 1 мес уменьшилась средняя и почти на 2,5 мес максимальная продолжительность жизни мышей. Введение тималина как и эпиталамина значительно снижало относительную частоту возникновения новообразований. Наиболее существенно под влиянием тималина снизилась частота спонтанных опухолей молочной железы (в 2,6 раза). Применение препаратов тимуса и эпифиза задерживало возрастное снижение клеточного иммунитета у мышей [32]. Cинтетический диптид тимуса тимоген обладал отчетливым геропротекторным эффектом и при этом снижал частоту развития спонтанных опухолей у крыс [35]. Синтетический дипептид тимуса вилон (L-Lys-L-Glu) также оказывал геропротекторный эффект в опытах на мышах [3]. Применение вилона повышало физическую активность и выносливость мышей, снижало температуру их тела, увеличивало продолжительность жизни животных и угнетало развитие у них спонтанных опухолей. Длительное введение вилона не оказало никакого неблагоприятного влияния на развитие животных. Полученные данные свидетельствуют о безопасности хронического применения вилона и позволяют рекомендовать его для применения в клинической практике в качестве геропротектора и средства предупреждения развития возрастной патологии. жүктеу/скачать 232.5 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|