Статья Год издания: 2000 Издательство
жүктеу/скачать 232.5 Kb.
|
| Таким образом, хотя имеющихся данных о влиянии иммуномодуляторов на продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез относительно немного, эта проблема важна и необходимо продолжать исследования этого важного в теоретическом отношении вопроса.
ОГРАНИЧЕНИЕ КАЛОРИЙНОСТИ ПИТАНИЯ Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что избыточный вес повышает риск смертности от любых причин, смертности от коронарной болезни сердца и некоторых видов рака [50,60,112]. У более тучных крыс продолжительность жизни меньше, а риск развития спонтанных опухолей выше, чем у более легких [137,161]. С другой стороны, начиная с пионерских работ C.McCay [102], в многочисленных исследованиях была установлена способность ограниченной по калорийности диеты сдерживать рост крыс и мышей и увеличивает среднюю и максимальную продолжительность их жизни [160,161]. Ограничение калорийности питания увеличивало продолжительность жизни также у рыб, амфибий, дафний, насекомых и других беспозвоночных. До сих пор нет ответа на вопрос - замедляет или нет ограниченная диета возрастные процессы у человека и влияет ли на продолжительность его жизни. В исследованиях на приматах (главным образом, макаках резус) получены первые свидетельства тому, что по крайней мере некоторые физиологические эффекты ограниченной по калорийности диеты, наблюдаемые у грызунов, воспроизводятся и у обезьян [138,139]. Среди этих эффектов - уменьшение уровня глюкозы и инсулина в крови, снижение температуры тела, снижение энергозатрат. Было установлено, что именно общее снижение потребления калорий, а не какого-либо ингредиента пищи определяет геропротекторный эффект голодания [161]. В большинстве исследований содержание на низкокалорийном рационе начинали в молодом возрасте, что приводило к замедлению роста животных и задержке полового созревания. В таком состоянии крыс можно было содержать около 1000 дней. Когда их переводили на нормальный рацион - рост возобновлялся, они достигали половой зрелости и умирали в гораздо более позднем возрасте, чем животные, получавшие корм без ограничения. Увеличение продолжительности жизни достигалось за счет удлинения ювенильного периода, а не периода зрелости. Было показано, что ограничение калорийности питания, начатое в зрелом возрасте (с 12-13 или 17 мес жизни) также существенно увеличило среднюю и максимальную продолжительность жизни мышей двух долгоживущих линий [161]. Важным результатом экспериментов с низкокалорийным рационом было то, что у содержавшихся на нем животных позднее, чем обычно, развивались возрастные дегенеративные болезни. Более того, твердо установлено, что при ограничении корма у животных замедляется развитие и снижается общая частота спонтанных опухолей, свойственных использованной линии животных [112,138,163]. Установлено, что риск возникновения опухолей у крыс прямо и экспоненциально пропорционален количеству потребленных калорий. Содержание на низкокалорийном рационе, начатое в возрасте 12 или 17 мес, также эффективно снижает частоту спонтанных опухолей [160,161]. При содержании крыс линии F344 на ограниченном по калорийности рационе с 6-недельного возраста было замечено, что они начинают вымирать раньше, чем крысы, получавшие корм без ограничения, но средняя и максимальная продолжительность их жизни были существенно выше и, следовательно, скорость вымирания была значительно ниже у недоедавших животных по сравнению с контролем [163]. У этих же крыс позднее развивались и спонтанные опухоли. При ограничении калорийности питания у гибридных мышей линии B10C3F(1), начатом с 61-й недели жизни, частота развившихся спонтанных опухолей была меньше, у тех, кто содержался на таком рационе с 3,5-недельного или более раннего возраста [160,161]. Содержание крыс на рационе ограниченной калорийности приводило к снижению частоты, главным образом, доброкачественных опухолей эпителиальной природы, особенно аденом эндокринных желез, тогда как частота злокачественных новообразований изменялась мало [161]. Качественный состав пищи также существенно влияет на спонтанный канцерогенез. Корм с избыточным содержанием жира увеличивал частоту опухолей как у крыс, так и у мышей [112,161]. Увеличение степени ненасыщенности жиров без увеличения содержания их в корме также сокращало продолжительность жизни животных и увеличивало у них число новообразований [73]. При одинаковой калорийности корма больше злокачественных опухолей развивалось у животных, получавших с кормом больше белка [54,136]. Подсчитано, что 80-90 % из примерно 300 изученных у грызунов, содержащихся на ограниченном по калорийности рационе, разнообразнейших параметров, включая поведение и обучаемость, иммунный ответ, экспрессию генов, активность ферментов и действие гормонов, толерантность к глюкозе, эффективность репарации ДНК, скорость синтеза белка, проявляли черты замедленного старения [149,160,163]. Важно подчеркнуть, что такая диета стимулирует апоптоз, который элиминирует пренеопластические клетки в тканях организма [72], замедляет накопление в них мутаций [59]. Существуют различные взгляды на механизм действия рациона с ограниченной калорийностью, продлевающего жизнь. Указывают на значения развивающейся при недокорме "псевдогипофизэктомии", поскольку при этом существенно снижена концентрация ряда гормонов в крови, замедляется "старение" коллагена и т.п., т.е. выявляются изменения аналогичные таковым у животных с удаленным гипофизом [64]. Предполагают, что ограничение калорийности корма замедляет процесс старения, снижая интенсивность образования перекрестных связей в макромолекулах [46]. Существенную роль в продлении жизни при недокорме может играть уменьшение скорости считывания генетической информации, снижение синтеза белков и увеличение их катаболизма, что может препятствовать возрастным нарушениям белоксинтезирующего аппарата клетки, накоплению генетических или каких-либо иных повреждений, включая "ошибочные" белки, замедляется возрастное снижение репарации ДНК [163]. При голодании снижается синтез ДНК и митотическая активность тканей [97], а в митохондриях увеличивается эффективность транспорта электронов и окислительного фосфорилирования [160,161,163]. Большой интерес представляют данные о замедлении старения нейроэндокринной системы у животных, содержащихся на ограниченной диете. У таких животных замедляется возрастное снижение уровня биогенных аминов в головном мозге и количество их рецепторов, увеличивается чувствительность гипоталамуса к гомеостатическому действию половых гормонов [161,163]. При содержании на низкокалорийном рационе замедляется возрастное повышение уровня холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот, а также другие нарушения липидного обмена [163]. Важное значение в механизме пролонгирующего жизнь влияния низкокалорийного рациона придают развивающемуся при этом замедлению старения иммунной системы [161]. Некоторые из этих механизмов, по-видимому, имеют меньшее, если какое-либо, значение. Так, поскольку ограничение калорийности диеты, начатое в возрасте 12 мес., также увеличивает максимальную продолжительность жизни [161], очевидно, что замедление скорости роста несущественно для продление жизни. Весьма относительно и значение роли снижения содержания жира в теле, поскольку его связь с максимальной продолжительностью жизни у грызунов, содержащихся при питании без ограничения неочевидна, а при ограниченном питании - прямо пропорциональна [161]. Довольно противоречивы данные в отношении роли уменьшения скорости метаболических процессов при ограниченной калорийности питания. Пожалуй, наиболее значимым эффектом ограниченного по калорийности питания является уменьшение интенсивности свободнорадикальных процессов. У грызунов, содержащихся на такой диете, наблюдается замедление возрастного усиления скорости генерации супероксида и Н2О2, уменьшение окислительных повреждений и замедление возрастного снижения вязкости мембран. Активность ферментов антиокислительной защиты в различных тканях изменяется не столь единообразно, однако голодание снижает чувствительность тканей in vitro к острому оксидативному стрессу [149]. Наибольший защитный в отношении окислительного стресса эффект ограниченного по калорийности питания проявляется в постмитотических клетках головного мозга, сердца и скелетных мышц. При ограничении калорийности рациона не наблюдается возрастного снижения функции эпифиза [151], гормоны которого играют важную роль в антиокислительной защитной системе организма и обладают отчетливым геропротекторным эффектом [1,133,134]. Важно отметить, что индивидуальное потребление корма, определяющее увеличение продолжительности жизни крыс, у которых развились спонтанные опухоли, не только отличается от наблюдавшегося у крыс, у которых опухоли не развились, но также различалось в зависимости от типа опухоли и конкурирующих неопухолевых заболеваний [137]. Авторы полагают, что характер питания в раннем возрасте влияет на продолжительность жизни, обусловливая восприимчивость и/или время появления некоторых типов опухолей и дегенеративных заболеваний. Из этого следует важный в практическом отношении вывод о необходимости тщательного подбора для каждого индивидуума специфического диетического режима, увеличивающего продолжительность жизни. ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ Экспериментальные данные свидетельствуют об отчетливом увеличении средней продолжительности жизни и замедлении скорости старения крыс, которым с кормом давали углеродный энтеросорбент [25]. Авторы, однако, не сообщают о влиянии этого агента на развитие опухолей у животных. В наших опытах введение с кормом волокнистого угольного сорбента аквалена, отличающегося способностью эффективно связывать соли тяжелых металлов, канцерогенные полициклические ароматические углеводороды и нитрозосоединения, увеличивало выживаемость мышей и угнетало развитие у них спонтанных опухолей [37]. Принимая во внимание данные о снижающем риск развития рака действии пищевых волокон в диете [50,112], обладающих, в частности, свойствами энтеросорбентов, можно ожидать, что энтеросорбенты могут оказаться перспективным геропротекторным и антиканцерогенным средством. АДАПТОГЕНЫ К адаптогенам относят вещества, которые создают в организме состояние неспецифической сопротивляемости к неблагоприятным факторам внешней среды и оказывают антистрессорный эффект. Среди наиболее изученных адаптогенов следует прежде всего упомянуть препараты женьшеня и элеутерококка. Спектр их действия достаточно широк [5]. Учитывая адаптогенные свойства женьшеня и элеутерококка и их способность защищать и активировать генетический паппарат клетки и влиять на нейроэндокринную систему, было высказано предположение, что эти препараты могут быть использованы в качестве геропротекторов [7]. При длительном введении самцам крыс экстрактов элеутерококка и женьшеня продолжительность жизни животных, оцененная по времени 50 % гибели животных, увеличилась, соответственно, на 21,1 и 16,5 % (p<0,05). У мышей линии LACa экстракт корня женьшеня не увеличивал средней продолжительности жизни при введении с 8-й или 52-й недели жизни [45]. Вместе с тем, как у самцов, так и у самок, получавших женьшень с 52-й недели жизни, увеличилась максимальная ее длительность соответственно на 12 и 14 недель по сравнению с контролем. Авторы не приводят данных о влиянии препаратов на развитие спонтанных опухолей. А.Н.Стуков [23] исследовал влияние элеутерококка на возникновение спонтанного лейкоза у мышей линии AKR. Мыши подопытной группы, начиная с одномесячного возраста, ежедневно в течение 9 мес получали с питьевой водой жидкий экстракт элеутерококка. В подопытной группе спонтанный лейкоз развился в 57 % случаев и в 73% - у контрольных животных. Введение с питьевой водой экстракта элеутерококка мышам линии СЗН/Не, начиная с 2-2,5-месячного возраста и до конца их жизни, не привело к изменению продолжительности жизни животных, частоты или латентного периода спонтанных новообразований молочной железы [15]. В последние годы на фармацевтическом рынке появилось много препаратов растительного происхождения с адаптогенным действием, которые предлагаются в качестве геропротекторов. Следует подчеркнуть, что имеющихся данных явно недостаточно для суждения как о влиянии адаптогенов на продолжительность жизни, так и на развитие спонтанных опухолей. Вместе с тем, заслуживают внимания данные о способности элеутерококка и женьшеня тормозить развитие перевиваемых и индуцированных химическими канцерогенами опухолей и ослаблять их способность к метастазированию, а также о прямом антиоксидантном эффекте элеутерококка [5]. ПРОЧИЕ ПРЕПАРАТЫ И ФАКТОРЫ В течение многих лет румынскими исследователями изучалось влияние на продолжительность жизни животных прокаина (геровитала) [39]. В опытах на крысах было выявлено некоторое увеличение средней продолжительности жизни самцов, но не самок. Авторы указывают на уменьшение (недостоверное) частоты развития спонтанных опухолей у животных, получавших этот препарат. Механизм действия прокаина на продолжительность жизни остается неясным, однако представляют интерес данные о его слабом торможении активности монооксидазы в мозге [53]. Имеются сведения об успешном использовании в качестве геропротекторов ингибиторов биосинтеза белка, в частности, оливомицина [25]. Оливомицин избирательно подавляет ДНК-зависимый синтез РНК, ингибируя РНК-полимеразную реакцию. Кроме того, оливомицин обладает свойствами комплексонов, связывая ионы некоторых металлов. Под влиянием препарата на 15,4 % увеличивалась средняя и на 23 % - максимальная продолжительность жизни крыс. При этом существенно снижалось содержание липидов в сыворотке крови и тканях организма, замедлялось, а иногда и устранялось наступление возрастных изменений ряда важных функциональных и структурных показателей. Авторы не приводят данных о влиянии оливомицина на возникновение спонтанных опухолей. С другой стороны, стимуляция белкового обмена с помощью хронического внутрибрюшинного введения мышам СВА полиадениловой кислоты (поли (A)) также приводила к замедлению некоторых старческих проявлений [121]. Однако у мышей, получавших поли(А), несколько возросла смертность в зрелом возрасте, увеличивалась частота и сокращался латентный период развития гепатоцеллюлярных карцином и амилоидоза. Леупептин, полученный из культуры различных штаммов Actinomyces, добавляли в рацион (0,1 %) самцов и самок мышей линии А, начиная с 3-недельного возраста [81]. Опыт был закончен через 480 дней. До этого срока дожили 83 % контрольных и 92 % подопытных мышей. Однако кривая выживаемости подопытных мышей носила более прямоугольный характер, чем в контроле. Частота спонтанных опухолей печени у самцов, получавших с кормом леупептин, была существенно большей, чем в контроле, тогда как частота опухолей легких под влиянием препарата не изменялась. У крыс, подвергавшихся воздействию окиси трития в малой дозе (0,37 x 104 Бк на 1 г массы в сут в течение 3 мес), было отмечено увеличение средней продолжительности жизни (на 12,5 %). Но при этом в 2,2 раза увеличилась частота развития злокачественных опухолей [18]. В работах, сообщающих об увеличении продолжительности жизни животных при применении стабилизаторов биомембран -диметиламиноэтанола и меклофеноксата, отсутствуют данные о влиянии этих препаратов на развитие спонтанных опухолей [78]. Имеются данные о том, что умеренные физические тренировки или мягкий стресс увеличивают продолжительность жизни животных [25,79]. Регулярные физические нагрузки тормозили канцерогенез в молочной железе, индуцированный НММ, или в кишечнике, индуцированный азоксиметаном [131], тогда как тяжелые упражнения стимулировали индуцированное ДМБА развитие опухолей молочной железы крыс [155] и увеличивали смертность курящих мужчин и женщин [68]. КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ И ЧАСТОТОЙ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ Представленные выше данные свидетельствуют о существенных различиях в характере модифицирующего влияния геропротекторов на физиологические функции организма, репродуктивную систему и такие параметры неопластического процесса, как латентный период, частота, локализация, гистогенез и степень злокачественности. Основываясь на анализе кинетических особенностей вызываемого геропротекторами замедления процесса старения, Н.М.Эмануэль и Л.К.Обухова[62] предложили классификацию геропротекторов, согласно которой все средства, увеличивающие продолжительность жизни, можно разделить на три группы: I - геропротекторы, в равной степени увеличивающие продолжительность жизни всех членов популяции; II - геропротекторы, уменьшающие скорость вымирания долгоживущих особей, что приводит к существенному увеличению максимальной продолжительности жизни; III - геропротекторы, увеличивающие продолжительность жизни короткоживущей субпопуляции, тогда как максимальная продолжительность жизни не изменяется. В значительной мере соответственно типу замедления старения геропротекторы оказывают и различное влияние на спонтанный канцерогенез (рис. 1). У мышей (как правило, инфицированных вирусом рака молочной железы) препараты, замедляющие старение по I типу, не изменяют частоту развития опухолей, а лишь увеличивают латентный период их развития. Геропротекторы II типа, уменьшающие скорость старения, снижают и частоту развития опухолей [32,33]. В развитии аденокарцином молочной железы у мышей этих линий можно выделить стадию инициации, в течение которой под влиянием вируса происходит трансформация нормальной клетки в опухолевую, и стадию промоции, реализация которой обусловлена возрастными генетически детерминированными гормонально-метаболическими и иммунологическими сдвигами. По-видимому, противоопухолевое действие большинства геропротекторов осуществляется именно на стадии промоции вирусного канцерогенеза в молочной железе. Лишь в отношении селена предполагается, что он способен угнетать репликацию вируса рака молочной железы. Важно отметить, что и другие антиоксиданты, например, 2-меркаптоэтиламин или эпигид, не влияли на частоту рака молочной железы, а лишь увеличивали латентный период опухолей [32]. У крыс спонтанный неопластический процесс определяется, по-видимому, реализацией, генетической программы старения. Влияние экзогенных канцерогенных факторов (радиационный фон, вирусы, загрязненность корма, воды и воздуха химическими канцерогенами или их предшественниками и пр.), в принципе поддающихся контролю, носит более случайный характер. С этих позиций наблюдающиеся различия в характере действия геропротекторов на развитие спонтанных опухолей у крыс (табл. 2), по-видимому, определяются механизмом их собственно геропротекторного действия. По этому принципу все они могут быть разделены на две группы. К 1-й группе можно отнести препараты, которые препятствуют случайным повреждениям макромолекул, т.е. средства, предложенные на основании положений теории "ошибок", которая рассматривает процесс старения как следствие суммации стохастических повреждений. Таблица 2. Влияние геропротекторов на развитие новообразований у лабораторных грызунов. Тип замедления старения
Латентный период опухолей Частота опухолей I
Увеличивается Не изменяется 2-этил-6-метил-3-оксипиридин " " Прокаин (геровитал) Не изменяется " Депренил
Не изменяется II
Увеличивается Уменьшается Диета с дефицитом триптофана Нет данных " Антидиабетические бигуаниды Увеличивается " Леводопа
" Дифенин
" Янтарная кислота " " Тималин
" Эпиталамин, эпиталон " " III
Нет данных Увеличивается ЭДТА
" Окись трития Нет данных " Токоферол (витамин Е) Увеличивается Увеличивается Мелатонин " " Вторую группу составят препараты или воздействия, замедляющие процесс реализации генетической программы старения и формирования возрастной патологии. Наиболее типичными представителями средств 1-й группы являются антиоксиданты. Их геропротекторный и противоопухолевый эффект во многом зависит от возраста, в котором их начинают применять, и находятся в обратной зависимости от дозы повреждающего агента. Предполагается, что антиоксиданты не замедляют собственно процесс старения, а угнетают некоторые факторы внешней среды, снижающие выживаемость контрольных животных (например, уменьшая количество свободных радикалов в корме) [91]. Тормозящее развитие новообразований действие антиоксидантов более отчетливо проявляется при воздействии канцерогенных агентов, например, химических канцерогенов [32,50,129]. Вторую группу геропротекторов представляют антидиабетические бигуаниды фенформин и буформин, пептидные препарат эпифиза, а также ограниченная по калорийности диета. Эти воздействия, оказывая нормализующее влияние на гормонально-метаболические и иммунологические изменения в организме, угнетают развитие опухолей. Важно отметить, что эти воздействия оказывают также отчетливый ингибирующий эффект на канцерогенез, индуцируемый рядом химических канцерогенов и ионизирующей радиацией [32,33]. Конечно, разделение геропротекторов на эти две группы довольно условно. Так, было показано, что некоторые антиоксиданты способны усиливать иммунный ответ у старых мышей. В то же время, фенформин, снижая окисление жирных кислот, возможно, обладает свойствами антиоксиданта. Сопоставление данных о типе замедления старения и характере влияния геропротекторов на канцергогенез позволило нам предположить, что показатель частоты опухолей в определенном возрасте есть функция скорости старения. Учитывая, что зависимость между смертностью и возрастом носит экспоненциальный характер, а также то обстоятельство, что аналогичная зависимость показана между частотой опухолей и возрастом, мы рассчитали величину корреляции между параметрами, характеризующими скорость старения и возникновения опухолей у животных. Была обнаружена высокая степень корреляции между скоростью старения популяции и частотой новообразований, тогда как положительной корреляции между частотой спонтанных опухолей и средней продолжительностью жизни обнаружено не было. Полученные результаты позволили прийти к выводу о существовании прямой зависимости частоты и скорости возникновения опухолей от скорости старения популяции, безотносительно к тому, подвергались ли члены популяции воздействию геропротекторов или нет [32]. Учитывая указанную выше зависимость между частотой опухолей и скоростью старения, а также данные о том, что факторы внешней среды, способствующие возникновению опухолей (избыточное питание и освещение, химические канцерогены, ионизирующая радиация и другие), могут вызывать преждевременное старение, можно предполагать, что скорость старения в этих случаях есть функция дозы канцерогенного воздействия. Представленные данные позволяют, на наш взгляд, высказать гипотезу о причине наблюдаемого в нашем веке увеличения заболеваемости. Было замечено, что кривая выживаемости для человеческой популяции приобретает все более прямоугольный характер [63]. Это обусловлено, прежде всего, уменьшением детской смертности и смертности в молодом возрасте от туберкулеза, инфекций и некоторых других заболеваний, что привело к значительному увеличению средней продолжительности жизни людей. Однако показатель максимальной продолжительности жизни человека остается неизменным в течение многих столетий. Таким образом, наблюдаемый у человека тип изменения кривой выживаемости соответствует III типу замедления старения (см. рис.1). В эксперименте и эпидемиологических наблюдениях это соответствует увеличению к старости частоты рака. Другими словами, за увеличение продолжительности жизни, достигаемое снижением детской и юношеской смертности, человечество "расплачивается" в старости увеличением вероятности развития опухолей и некоторых других болезней цивилизации, например, атеросклероза и сахарного диабета. Рассматривая указанные закономерности с точки зрения представлений многостадийной модели канцерогенеза, мы пришли к выводу, что геропротекторы того или иного типа могут замедлять или увеличивать скорость перехода клетки, экспонированной к канцерогену, из одного состояния в другое [32,33]. Из этого вывода следует, что эффективность геропротекторов как средств, предупреждающих развитие новообразований, будет снижаться по мере увеличения возраста, в котором было начато их применение. Такому выводу соответствуют результаты ряда экспериментов [32,33]. Напротив, при синдромах преждевременного старения у человека или применении в эксперименте средств, ускоряющих скорость его, наблюдается увеличение частоты развития новообразований. Важно подчеркнуть, что геропротекторы, замедляющие старение по II типу, оказывают свое действие, прежде всего влияя на основные регуляторные системы организма - нервную, эндокринную и иммунную, тем самым замедляя возрастные изменения в микроокружении клеток, подвергающихся случайным или индуцированным канцерогенами агентами повреждениям. ДВЕ СТРАТЕГИИ КЛЕТКИ И ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ жүктеу/скачать 232.5 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|