Тақырыбы: Фармакогенетика негіздері. Дәрілерге жеке сезімталдығының генетикалық механизмдері. Ана-плацента-ұрық жүйесі мен дәрілік заттың бір-бірімен әсерлесуінің ерекшеліктері. Жүк-тіліктің асқынуларын алдын алатын фармако-терапевтикалық

Соңғы 25 жылда қарқынды жүргізілген зерттеулер бірқатар гендердің жеке тұқымдарының фармакогенетикалық рөлін ашып көрсетті. Олар: Р-450 цитохромдар, УДВ глюкуронилтрансферазалар, глутатион сульфотрансферазалар т.б. гендері, жалпы алғанда 200-ге жуық гендер мен олардың полиморфтық нұсқалары.

Клиникалық медицинаның негізі болатын принциптердің бірі – әр ауру адамның жеке өзіне дәрілердің ағзадағы әрекеті мен оған қайтарылатын жауап та түрліше сипатта көрінеді. Осы себепті фармакогенетика ғылымының қалыптасуы мен дамуы заңды құбылыс болып табылады.

Фармакогенетика – адам ағзасының дәрі-дәрмектерге фармакологиялық реакция түрінде жауап қайтаруындағы генетикалық факторлардың рөлін зерттейтін ғылым саласы «Фармакокинетика» терминін алғаш ғылымға 1959 ж. Фогель енгізген.

Дәлірек айтқанда фармакогенетика жеке адамдардың немесе популяциядағы адамдардың жеке топтарының арасындағы дәрі-дәрмектерге түрліше фармакологиялық жауап қайтарудың тұқым қуалайтын айырмашылықтарын зерттейді.

Фармакогенетика- адам ағзасының дәрі-дәрмек әсерлеріне қарсы тұқым қуалайтын реакцияларын зерттейді. Адамдардың кез- келген фармакогенетикалық реакциялары адам попуяциясында қазіргі кезде қолданылатын фармакологиялық заттарды қолданғанға дейін эволюция процесінде қалыптасқан кең көлемді генетикалық полиморфизмі негізінде дамиды. Қолданылатын дәрі-дәрмектердің тиімділігі мен қосымша әсерлері әртүрлі топтарда және ағзаларда түрліше болатындығы дәрігерлік практикадан белгілі. Ағзаға дәрі-дәрмектердің стандартты дозасын енгізгеннен кейін оның қандағы концентрациясы бір адамдарда оптиумнан (тиімді доза) төмен болса, яғни әсер етпесе, екінші біреулерде улау деңгейіне жетер еді. Дәрі- дәрмектердің ағзадағы тағдыры оның биотрансформациялануына немесе оның сіңірілуіне, таралу (мүшелерге, ұлпаларға, жаушаларға, оганнелаларға), рецепторлармен өзара әректтесу, метаболизм және ағзадан шығарылу құбылысына байланысты. Осы фармакокинетикалық құбылыстардың әрбір кезеңдері генетикалық тұрғыдан бақылауда болатыны, яғни арнайы емес ферменттердің қатысуымен жүретіні сөзсіз. Адам популяциясында кең көлемді балансты полиморфизм болатынын ескерсек әрбір дәрі- дәрмектің фармакинетикалық кезеңдердегі тағдыры полиморфты ферменттер немесе белок жүйесімен байланысты екені өзінен- өзі түсінікті. Безгекке қарсы препараттарды (примахин, дифенилсульфан, сульфониламидтер, көк толуидин т.б.) қабылдау эритроциттердің гемолизденуіне (еруіне) алып келеді. Фармакогеникалық аурудың тағы бір түрі- гипертермия рагі. Ол доминантты тип арқылы тұқым қуала"ды деп болжалады. Бұл аурудың қоздырушы факторлары болып кейбір инголяциялық анестетиктер (фтротан, этил эфирі, метоксифлуран) саналады. Ауру адамдардың дене температурасы 44 градусқа дейін көтеріледі. Және тахикардия, демалудың жиілеуі, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальцемия т.б. байқалады. Осындай 180 ауру анықталып, олардың 60% жүректің тоқталуы салдарынан дүние салған. Болашақтағы адамдардың денсаулығын сақтауда адам экогенетикасының маңызы еселеніп өсетіні сөзсіз. Себебі, профилактикалық медицина- адам экогенетикасы тұжырымына сай әрбір даралардың қалыпты тіршілік етуі биохимиялық полиморфизмнің патологиялық экогенетикалық әсерлерінің алдын- алуы үшін ең қолайлы жағдайларды қалыптастыруға бағытталады.

Дәрілік препараттардың фармакокинетикасына генетикалық емес факторлар да әсер етеді, мысалы, адамның жасы мен жынысы, денсаулығы аурудың пайда болу себебі мен көріну дәрежесі, емдеуге қолданылатын дәрілер, тұрмыс жағдайы, жағымсыз әрекеттері, тамақтану сипаты т.б.

Адам ағзасының дәрілерге жағымсыз реакцияларымен жауап қайтаруының 20-95%-ның себебі генетикалық факторлар екені толық дәлелденді. Сондай-ақ популяциядағы адамдардың дәрі-дәрмектерге түрліше реакция түрінде жауап қайтаруының бірден-бір себебі генетикалық полиморфизм деп тұжырымдалады.

Қолданылатын дәрі-дәрмектердің тиімділігі мен қосымша әсерлері әртүрлі топтарда және ағзаларда түрліше болатындығы дәрігерлік практикадан белгілі. Ағзаға дәрі-дәрмектердің стандартты дозасын енгізгеннен кейін оның қандағы концентрациясы бір адамдарда оптиумнан (тиімді доза) төмен болса, яғни әсер етпесе, екінші біреулерде улау деңгейіне жетер еді.

Дәрі - дәрмектердің ағзадағы тағдыры оның биотрансформациялануына немесе оның сіңірілуіне, таралу (мүшелерге, ұлпаларға, жаушаларға, оганнелаларға), рецепторлармен өзара әректтесу, метаболизм және ағзадан шығарылу құбылысына байланысты.

Тұқым қуалау аурулары - бұл негізіңде тұқым қуалау материалының яғни мутацияның өзгеруі байқалатын патологиялық жағдайлар. Бұл аурулардың дамуында ген немесе хромосома құрылымының бұзылуы ең басты себептердің бірі болып табылады. Мұнан басқа тұқым қуалау патологияларына тұқым қуалау бейімділігі бар -мультифакторлық аурулар да жатады. Олар патологиялық процестің дамуына ықпал ететін жағдайды туғызатын сыртқы орта факторлерінің және геннің арнайы жинағының бірлескен әсері нәтижесінде пайда болады. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша жаңа туылған нәрестелердің 5-8 пайызы осындай аурулармен туылады екен. Олардың ішінде 3 пайызы генді мутацияға, 0,8-1 пайызы хромосомды өзгерістерге, 2,5-3,5 пайызы - іштен туа біткен даму ақаулығына және 1,5 пайызы мультифакторлық ауруларға байланысты болады екен. Тұқым қуалау аурулары адамның мезгілінен бұрын өлуіне әкеліп соқтырады. Сәби өлімінің шамамен 50 пайызы осы патологияға байланысты.

Клиникалық медицинаның барлық тараулары тұқым қуалау ауруларынан тұрады. Мысалы, көру қызметі бұзылуының 70 пайызға жуығы және есіту қызметі бұзылуының 45 пайызы осы патология себептеріне байланысты. Жүйке ауруларының ішінде шамамен 350 ауру, ал дерматологияда 250 ауру генді мутацияға байланысты дамиды.

"Іштен туа біткен аурулар" деген түсінік "тұқым қуалау аурулары " деген түсініктің синонимі емес. Іштен туа болған патология бала туылғанда анықталынады. Ол мутациямен қатар ұрықты зақымдайтын құрсақішілік инфекция, жарақаттар және т.б. сыртқы ортаның қандай-да бір факторлерінің әсер етуінде туындайды. Ал тұқым қуалайтын аурулар баланың туылған сәтінде немесе тіпті балалық шақта да білінбейді. Сондай аурулардың бірі мысалы, Гентингтон хореясы 40-50 жаста басталуы мүмкін. Мұнан басқа "отбасылық аурулар " да барлық жағдайда тұқым қуалайтын болып табылмайды, өйткені бір отбасының мүшелеріне әдетте сыртқы орта факторының әсері бірдей болады, сондықтан патологиялық бұзылулар бір типті болады.

Генетикада қолданылатын "синдром" деген термин медицинада кеңінен қолданылады. Тұқым қуалайтын патологияларды кескіндеп жазу барысында оны аурудың атауы үшін мысалы, Дауна синдромы қолданады. Тұқым қуалайтын аурулардың топтастырылуы.Тұқым қуалау аурулары тұқым қуалау құрылымының өзгеру сипатына сәйкес топтастырылады. Бұзылулардың 3 негізгі типін ажыратады: хромосомды, моногенді және мультифакторлы аурулар.

1. Хромосомды синдромдар адам хромосомасының құрылымы мен санының ақаулығымен өтеді.

2. Моногенді аурулар - бұл бұзылудың себебі жеке гендердің мутациясы болып табылады. Адамдағы патологиялық жағдай ядролық, сонымен қатар митохондриялық гендердің өзгерісімен шақырылған болуы мүмкін. Моногенді аурулардың көбі Мендель заңына сәйкес тұқым қуалайды, өйткені тұқым қуалау ақпараты негізінен ДНҚ ядросында болады. Моногенді аурулар тобына: аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті, Х-тіркес доминантты, Х-тіркес рецессивті және митохондриялық патологиялық жағдайлар жатады.

3. Мультифакторлы аурулар - бұл тұқым қуалауға бейімділігі бар, оның білінуі үшін тұқым қуалайтын факторлер мен сыртқы орта факторлерінің бірігіп әсер етуі қажет болатын аурулар. Тұқым қуалау бейімділігінің себебі бірнеше қалыпты гендердің генотипте қолайсыз бірігуі болып табылады. Бірақ ағзадағы патологиялық өзгерістер адамның қоршаған ортаның зақымдаушы факторлерінің әсеріне ұшыраған кезінде пайда болады. Мультифакторлы ауруларды науқастың қаңдай мүшесінің зақымдануына сәйкес, мысалы, жүйке, жүрек-тамырлар, тыныс алу, эндокринды жүйе және т.б. мүшелердің аурулары деп ажаратады.

Жүктілік асқынулары — акушерлік практикаdағы патологиялық жағдай, жүктілікке байланысты туындайтын және оның табиғи жолын бұзатын. Бастапқы сатыларда клиникалық симптомдар болмауы мүмкін, кейіннен төменгі ішектің ауырсынуымен көрінеді, вагинальды секреция, ұрық қозғалысының бұзылуы, бас аурулары, Ісіну. Жатыр мен ұрықтың ультрадыбыстық көмегімен диагноз қою үшін, MRI pelvimetry, зертханалық зерттеулер, инвазивті пренаталдық әдістер, CTG және басқа да әдістер. Әйелдің және туылмаған баланың жағдайына қарай, емдеу жүктілікті сақтауға немесе аборт жасауға бағытталған болуы мүмкін.

Жүктілік асқынуларының себептері

Асқазанның асқыну кезеңі ана мен ұрықтың көптеген факторларымен туындауы мүмкін. Жүктілік асқынуларының ең көп кездесетін себептері:

Экстрагениталды соматикалық патология. Жүрек-тамыр ауруларында (гипертониясы, жүрек ақаулары, аритмия) және урологиялық аурулар (гломерулонефрит, пиелонефрит) кеш гистоздың пайда болу қаупін арттырады. Гемация сонымен қатар кез-келген созылмалы аурудың декомпенсациясына әкелуі мүмкін.

Эндокринопатия. Гипоталамалық-гипофизиялық реттеу және аналық бездердің эндокринді қызметі бұзылған жағдайда ұрықтандырылған жұмыртқаны имплантациялау зардап шегеді, миометриялық жасушалық белсенділік өзгереді. Қант диабеті микроциркуляциялық бұзылыстарды әйелдің денесіндей тудырады, сондықтан да плаценттік жүйеде.

Қабыну гинекологиялық аурулары. Салцинтитпен, adnexites, эндометрит эктопиялық тубальды және жатыр мойны жүктілігінің болу ықтималдығын арттырады. Созылмалы цервицит жасушалық-мойны жеткіліксіздігіне себеп болуы мүмкін. Қабыну кезінде ұрықтың ішек инфекциясы мүмкін.

Жатырдың қалыпты дамуы. Іштегі септумы бар әйелдерде, екі мүйізді, өздігінен жасалатын түсік түсірулер жиі садле немесе нәресте uterus диагнозымен анықталады, ерте еңбек, плаценттік жеткіліксіздігі, плаценттік үзіліс және ұрық гипоксиясы.

Патологиялық жүктілік және босану өткен. Ауыртпалықсыз жүктілік және мерзімінен бұрын босану әдеттен тыс төмендеу ықтималдығын арттырады. Мойынның жарылғаннан кейінгі шырышты деформациясы — Жатыр мойнының жетіспеушілігінің негізгі себебі. Босану кезінде жатырдың жарылуы кейін оның жарылуы келесі жүктіліктің кейінгі кезеңдерінде болады, әсіресе өнімді.

Көптеген жүктілік. Егер жатырда екі немесе одан да көп ұрық бар болса, созылмалы экстрагениталды патология жиі нашарлайды, кеш уыттылық байқалады, судың жоғары ағымы байқалады, амниотикалық сұйықтық ағуы, ерте түсік түсіру қаупі.

Жұқпалы аурулар. Вирустық және бактериялық инфекциялар жұқпаны тудыруы мүмкін, ерте жеткізу, гестозды ауырлатады, созылмалы соматикалық және эндокриндік аурулар, мембрананың қабынуының түрінде асқыну туғызады. Кейбір патогендер ұрықтың ішек инфекциясына қабілетті.

Иммунологиялық факторлар. Әдеттегі жүктілік жиі кездеседі, егер ананың және ұрықтың қаны AB0 жүйесімен немесе Rh факторымен сәйкес келмейді, науқаста антифосфолипид синдромы бар.

Ұрықтың генетикалық ауытқулары. Жүктіліктің ертерек төмендеуін тоқтатудың ең көп тараған себебі — ұрықтың дамуының үйлеспеушілік ақаулары.

Иатрогендік асқынулар. Амниоскопияны орындаңыз, амниоцентез, хориональды кордосентез және биопсия, Жатыр мойыншасын ілу амниотикалық мочевина үлкен бұзылу қаупін арттырады, инфекция және жүктілікті ерте тоқтату.

Жүктілік асқынуларының белгілері

Белгілі бір патологиялық жағдайлар мен егде жастағы жас арасындағы қатынастарға қарамастан, Бірқатар белгілер бар, күрделі жүктілік туралы куәландырады. Бұлардың біріншісі — іштің ауыруы. Әдетте олар төменгі іште орналасады, кеудеге және төменгі арқа бере алады. Эпигастриумда ауырсыну аз болады, содан кейін төменгі ішке барады. Этопиялық жүктілік кезінде ауырсыну синдромы орын алады, жүкті төмендету және ерте босану қаупі бар, жатырдың жарылуы қаупі бар (жатыр мойнындағы шрамы бар жүкті әйелдерде). Мұндай жағдайларда әлсіздік бар, айналуы, кейде — сананың жоғалуы. Қабыну ауруларында ауырсыну көбінесе безгегімен біріктіріледі.

Вагинальды разряд жүктіліктің асқынуын көрсетеді. Бөліну, ерте еңбек, плацентарлы үзіліс немесе плацентаның көрсетілуі қан айналымымен бірге жүреді. Қабыну процесінде байқалған ақуыздар мен мукопурүл ақтығы байқалады. Шығарудың сулы табиғаты ертерек үзілу немесе амниотикалық сұйықтық ағып кетуіне тән.

Әйелдердің жалпы әл-ауқатының кез-келген өзгерісі ықтимал асқынулардың белгісі болуы мүмкін. Жүктіліктің бірінші триместрінде үрейлі жүрек айнуы болды, құсу және ерте токсикоздың басқа белгілері. Кеш гистозы айналуы мүмкін, ауыру аймағында ауырсыну, сыртқы түрі «шыбындар» көз алдында, аяғындағы ісіну, айнуы, құсу. Қуатты асқынулардың немесе жұқпалы аурудың дамуымен кенеттен қызу пайда болуы мүмкін. Жүкті әйел симптомдардың пайда болуын немесе нашарлауын байқауы мүмкін, экстрагениталды патологияның сипаттамасы, — құрғақ аузы, жиі жүрек соғысы, тыныс жетіспеушілігі, күйдірілген, варикозды ыдыстар және т. д.

Ұрықтың жүктілігінің асқынуы көбінесе наразылық жиілігінің өзгеруімен анықталады. Егер қозғалыстар 4 сағаттан артық сезілмесе, әдеттегі ынталандыруға реакция жоқ (Іштің соғуы, музыка, тағам), Акушер-гинекологпен кеңес алу өте маңызды. Гипоксия белсенді ұрықтандырумен және ұрық щеркалары сезімімен сипатталады.

Қорыта айтқанда , қазіргі кезде фармакогенетика өзінің дамуының бастапқы кезеніңде тұр деуге болады. «Адам геномы» жобасын жүзеге асыру барысында алынған мәліметтерге қарағанда, тіпті бергі онжылдықтарда дәрі-дәрмектерді белгілеу ауру адамның геномдық талдау нәтижесіне сәйкес жүргізілмек. Анығырақ айтқанда, дәрілік препараттардың әсер ететін нысаналары жеке мүшелер, мүшелер жүйесі немесе жасушалар емес, сол паталогияның қалыптасып дамуына жауапты нақты ген болуы тиіс деген ой туындайды.

Пайдаланылған әдебиеттер

1. Стамбеков С.Ж., Петухов В.Л. Молекулалық биология. Оқулық/ҚР. Новосибирск: Семей МУ, 2003. –216 бет.

2. Әбилаев С.А. Молекулалық биология және генетика. Шымкент.2008, 424 б

3. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, Москва: Наука, 2003,544 с.