Тіршіліктану би­оло­гия

Бо­лее 60 лет то­му на­зад А.Скотт и Д.Фи­шер вы­де­ли­ли ин­су­лин из под­же­лу­доч­ной же­ле­зы в ви­де цинкин­су­ли­но­во­го ком­плек­са, пред­по­ло­жив, что ионы цин­ка обус­лов­ли­ва­ют фи­зи­оло­ги­чес­кую ак­тив­ность ин­су­ли­на [1]. Ин­те­рес к этой проб­ле­ме воз­рос пос­ле то­го, как эти ав­то­ры со­об­щи­ли в 1938 г., что в под­же­лу­доч­ной же­ле­зе умер­ших боль­ных ди­абе­том об­щее ко­ли­че­ство цин­ка не пре­вы­ша­ло 50 % от его со­дер­жа­ния в под­же­лу­доч­ной же­ле­зе здо­ро­вых лиц [2], об­на­ру­жив при этом 0,07 мг цин­ка на 1 кг мас­сы под­же­лу­доч­ной же­ле­зы боль­ных ди­абе­том па­ци­ен­тов в срав­не­нии с 0,14 мг/кг у здо­ро­вых лиц. Ана­ло­гич­ные ре­зуль­та­ты по­лу­чи­ли Эйзен­брандт и сотр. [3]. Зна­чи­тель­ные ко­ли­че­ства цин­ка бы­ли вы­яв­ле­ны в под­же­лу­доч­ной же­ле­зе у здо­ро­вых лиц, мно­гих птиц, мле­ко­пи­та­ющих и зем­но­вод­ных [4–8]. В 1942–1943 гг. К.Ока­мо­то со­об­щил о на­ли­чии в В-клет­ках боль­шо­го ко­ли­че­ства ионов цин­ка [9, 10]. Сог­лас­но су­ще­ству­ющим пред­став­ле­ни­ям цинк при­ни­ма­ет учас­тие в про­цес­сах де­по­ни­ро­ва­ния ин­су­ли­на в В-клет­ках [11]. От­ме­че­на про­пор­ци­ональ­ная за­ви­си­мость меж­ду со­дер­жа­ни­ем цин­ка в В-клет­ках и ко­ли­че­ством ин­су­ли­на в их ци­топ­лаз­ме. При умень­ше­нии ко­ли­че­ства де­по­ни­ро­ван­но­го ин­су­ли­на сни­жа­ет­ся и ко­ли­че­ство цин­ка в В-клет­ках [12, 13]. Из­вес­тно, что цинк уча­ству­ет в про­цес­сах об­ра­зо­ва­ния гек­са­ме­ра про­ин­су­ли­на, а так­же спо­соб­ству­ет крис­тал­ли­за­ции ин­су­ли­на [4].

Со­дер­жа­ние цин­ка в В-клет­ках за­мет­но умень­ша­ет­ся при эк­спе­ри­мен­таль­ном ди­абе­те не­за­ви­си­мо от то­го, ка­ки­ми при­чи­на­ми он был выз­ван [7, 12, 14–18]. Цинк спо­со­бен на­кап­ли­вать­ся в тка­ни под­же­лу­доч­ной же­ле­зы. Вве­де­ние его в ор­га­низм соп­ро­вож­да­ет­ся уве­ли­че­ни­ем его об­ще­го со­дер­жа­ния в под­же­лу­доч­ной же­ле­зе в 4–20 раз [19]. Толь­ко 0,3 % от вве­ден­но­го в ор­га­низм цин­ка спо­соб­ны ак­куму­ли­ро­вать­ся в под­же­лу­доч­ной же­ле­зе крыс с ал­лок­са­но­вым ди­абе­том, тог­да как у ин­так­тных жи­вот­ных эта ве­ли­чи­на сос­тав­ля­ет 2,6 % [20]. К.Ока­мо­то и Х.Ка­ва­ни­ши под­твер­ди­ли с по­мощью ме­то­да элек­трон­ной гис­то­хи­мии, что в В-клет­ках ионы цин­ка ло­ка­ли­зу­ют­ся в В-гра­ну­лах, пред­став­ля­ющих со­бой де­по­ни­ро­ван­ную фор­му ин­су­ли­на [21, 22], а Йоко и со­авт. [23] по­ка­за­ли, что цинк кон­цен­три­ру­ет­ся в цен­траль­ной час­ти гра­нул, на пе­ри­фе­рии и час­тич­но в обо­лоч­ке В-гра­нул.

Ионы цин­ка, со­дер­жа­щи­еся в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток, име­ют ко­ор­ди­на­ци­он­ное чис­ло, рав­ное 4 и 6, и спо­соб­ны всту­пать во вза­имо­дей­ствие с ря­дом ве­ществ, об­ла­да­ющих спо­соб­ностью об­ра­зо­вы­вать с ни­ми не обыч­ные со­ли на ос­но­ве ва­лен­тных свя­зей, а ком­плек­сные со­еди­не­ния, в ко­то­рых атом цин­ка проч­но зак­реп­ля­ет­ся меж­ду нес­коль­ки­ми со­сед­ни­ми ато­ма­ми, об­ра­зуя хе­лат­ные со­еди­не­ния пос­ред­ством бо­лее проч­ных ко­ва­лен­тных гиб­рид­ных свя­зей [24]. По спо­соб­нос­ти к ком­плек­со­об­ра­зо­ва­нию цинк зна­чи­тельно пре­вос­хо­дит ме­тал­лы глав­ной груп­пы.

Ди­абе­то­ген­ные цинксвя­зы­ва­ющие В-ци­то­ток­си­чес­кие со­еди­не­ния
и роль про­цес­сов ком­плек­со­об­ра­зо­ва­ния с цин­ком в па­то­ге­не­зе ди­абе­та че­ло­ве­ка

1. Ди­ти­зон

В 1949 г. К.Ока­мо­то впер­вые по­лу­чил эк­спе­ри­мен­таль­ный ди­абет пу­тем вве­де­ния ди­ти­зо­на кро­ли­кам [25]. Ди­ти­зон (ди­фе­нил­ти­окар­ба­зон) яв­ля­ет­ся од­ним из на­ибо­лее силь­ных ком­плек­сооб­ра­зу­ющих со­еди­не­ний. Он спо­со­бен об­ра­зо­вы­вать ок­ра­шен­ные в раз­лич­ные от­тен­ки крас­но­го цве­та со­еди­не­ния с 18 ме­тал­ла­ми, из чис­ла ко­то­рых в пан­кре­ати­чес­ких В-клет­ках со­дер­жит­ся лишь цинк. Осо­бую троп­ность ди­ти­зон про­яв­ля­ет по от­но­ше­нию к ионам цин­ка, с ко­то­рыми быс­тро свя­зы­ва­ет­ся, об­ра­зуя ком­плекс сос­та­ва 2:1. Ди­ти­зон в ор­га­низ­ме не об­ра­зу­ет­ся и воз­мож­нос­ти пос­туп­ле­ния его из­вне весь­ма ог­ра­ниче­ны, пос­коль­ку ре­аль­но с ним мо­гут стал­ки­вать­ся в от­дель­ных слу­ча­ях лишь хи­ми­ки-ана­ли­ти­ки [25]. Поз­днее Н.Мас­ке [26] пред­ло­жил при­жиз­нен­ный ме­тод вы­яв­ле­ния ионов цин­ка в В-клет­ках, ос­но­ван­ный на спо­соб­нос­ти ди­ти­зо­на об­ра­зо­вы­вать пур­пур­ные гра­ну­лы ди­ти­зо­на­та цин­ка пос­ле инъ­ек­ции ра­ство­ра ди­ти­зо­на. Бы­ло от­ме­че­но, что ди­абет, вы­зы­ва­емый ди­ти­зо­ном, соп­ро­вож­да­ет­ся об­ра­зо­ва­ни­ем в ци­топлаз­ме В-кле­ток гра­нул ди­ти­зо­на­та цин­ка. В слу­чае, ес­ли гра­ну­лы по ка­ким-ли­бо при­чи­нам не об­ра­зо­вы­ва­лись, ди­абет у жи­вот­ных ни­ког­да не раз­ви­вал­ся. С по­мощью этой ме­то­ди­ки цинк был об­на­ру­жен в ос­тров­ках кро­ли­ков, че­ло­ве­ка, крыс, сви­ней, мы­шей, со­бак, ло­ша­дей, го­лу­бей, ля­гу­шек и не­ко­то­рых ви­дов рыб, ис­клю­чая мор­ских сви­нок, В-клет­ки ко­то­рых не со­дер­жат цин­ка [27–34]. Как бы­ло ус­та­нов­ле­но поз­днее, ди­ти­зон не спо­со­бен вы­зы­вать форми­ро­ва­ние в В-клет­ках под­же­лу­доч­ной же­ле­зы мор­ских сви­нок гра­ну­лы ди­ти­зо­на­та цин­ка, и, со­от­вет­ствен­но, диа­бет у них ни­ког­да не раз­ви­ва­ет­ся [35]. С по­мощью ме­то­дов спек­траль­но­го ана­ли­за бы­ло до­ка­за­но, что спектр пог­ло­ще­ния пур­пур­ных гра­нул, об­ра­зу­ющих­ся в В-клет­ках пос­ле вве­де­ния ди­ти­зо­на, иден­ти­чен спек­тру пог­ло­ще­ния син­те­ти­чес­ко­го ди­ти­зо­на­та цин­ка [36].

К.Ока­мо­то пред­по­ло­жил, что при­чи­на ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия ди­ти­зо­на зак­лю­ча­ют­ся в его спо­соб­нос­ти об­ра­зо­вы­вать в В-клет­ках ком­плек­сные со­ли с иона­ми цин­ка, ко­то­рые, об­ра­зу­ясь в
В-клетках, ка­ким-то об­ра­зом вы­зы­ва­ют их пов­реж­де­ние. Дан­ное пред­по­ло­же­ние бы­ло убе­ди­тель­но им подтвер­жде­но, на ос­но­ва­нии че­го К.Ока­мо­то сде­лал важ­ный вы­вод о том, что толь­ко свя­зы­ва­ние ос­тровко­во­го цин­ка с хе­ла­то­ра­ми яв­ля­ет­ся при­чи­ной раз­ви­тия у жи­вот­ных ди­абе­та. В ос­но­ву его те­ории свя­зы­ва­ние ос­тров­ко­во­го цин­ка с ком­плек­со­об­ра­зо­ва­те­ля­ми бы­ло по­ло­же­но в ка­че­стве един­ствен­но­го при­чин­но­го (эти­оло­ги­чес­ко­го) фак­то­ра. Это пред­по­ло­же­ние по­лу­чи­ло в пос­ле­ду­ющем мно­го­чис­лен­ные под­твер­жде­ния. В пер­вую оче­редь бы­ло под­твер­жде­но, что пос­ле вве­де­ния ди­ти­зо­на ди­абет раз­ви­ва­ет­ся толь­ко в том слу­чае, ес­ли в В-клет­ках об­ра­зу­ют­ся яр­ко-к­рас­ные грану­лы ди­ти­зо­на­та цин­ка, ко­то­рые плот­но за­пол­ня­ют ци­топ­лаз­му клет­ки.

Та­ким об­ра­зом, в прин­ци­пи­аль­ном пла­не бы­ла под­твер­жде­на цин­ко­вая те­ория эти­оло­гии эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го хи­ми­чес­ки­ми ком­плек­сооб­ра­зу­щи­ми со­еди­не­ни­ями, пред­ло­жен­ная в 1959 г. К.Ока­мо­то. На­ибо­лее важ­ным ее по­ло­же­ни­ем яв­ля­ет­ся тот мно­гок­рат­но и убе­ди­тель­но под­твер­жден­ный факт, что ди­абет раз­ви­ва­ет­ся толь­ко в том слу­чае, ес­ли в В-клет­ках об­ра­зу­ет­ся комплекс хе­ла­то­ра с ос­тров­ко­вым цин­ком. Меж­ду тем эта те­ория ука­зы­ва­ет лишь на зна­че­ние свя­зы­ва­ния ос­тров­ко­во­го цин­ка с хе­ла­то­ром как на при­чин­ный, эти­оло­ги­чес­кий фак­тор и не объ­яс­ня­ет кон­крет­ных ме­ха­низ­мов раз­ви­тия ди­абе­та в ре­зуль­та­те об­ра­зо­ва­ния ком­плек­сов ди­абе­то­ген­но­го ве­ще­ства с цин­ком. Поз­днее бы­ли выд­ви­ну­ты пред­по­ло­же­ния, сог­лас­но ко­то­рым ди­абе­то­ген­ное ве­ще­ство свя­зы­ва­ет в В-клет­ках цинк ак­тив­ных цен­тров цин­ксо­дер­жа­щих фер­мен­тов, при­во­дя к их инак­ти­ва­ции, что в ко­неч­ном ито­ге мог­ло бы слу­жить од­ной из при­чин раз­ви­тия ди­абе­та. Од­на­ко это пред­по­ло­же­ние не по­лу­чи­ло в даль­нейшем ни­ка­ких под­твер­жде­ний. Из­вес­тно [24], что ме­тал­лсо­держа­щие фер­мен­ты обыч­но удер­жи­ва­ют ка­ти­оны ме­тал­ла очень проч­но, так, что в боль­шин­стве слу­ча­ев ме­талл не уда­ет­ся вы­вес­ти из мо­ле­ку­лы фер­мен­та и да­же очень силь­ные ком­плек­со­об­ра­зо­ва­те­ли, прони­кая в клет­ки, не спо­соб­ны с ним свя­зы­вать­ся.

Сог­лас­но дру­гой кон­цеп­ции свя­зы­ва­ние и воз­мож­ная мо­би­ли­за­ция ком­плек­са, а вмес­те с ним и цин­ка, из В-кле­ток мог­ла бы при­во­дить к на­ру­ше­нию про­цес­сов син­те­за и де­по­ни­ро­ва­ния ин­су­ли­на и, в ко­неч­ном ито­ге, — к раз­ви­тию ин­су­ли­но­вой не­дос­та­точ­нос­ти. И эта ги­по­те­за в пос­ле­ду­ющем не под­твер­ди­лась, так как бы­ло до­ка­за­но, что в те­че­ние 1–2 ч ди­абе­то­ген­ный ком­плекс из В-кле­ток не эли­ми­ни­ру­ет, а пол­ностью рас­па­да­ет­ся в них, при­чем цинк ос­та­ет­ся в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток и вновь спо­со­бен свя­зы­вать­ся с хе­ла­то­ром. Бо­лее то­го, поз­днее бы­ло ус­та­нов­ле­но, что прак­ти­чес­ки пол­ная мо­би­ли­за­ция цин­ка из В-кле­ток, осу­ществля­емая с по­мощью са­ха­рос­ни­жа­ющих пре­па­ра­тов, не соп­ро­вож­да­ет­ся ка­кими-ли­бо из­ме­не­ни­ями со сто­ро­ны В-кле­ток [37] и на­ру­ше­ни­ями ин­су­ли­но­ге­не­за, а прек­ра­ще­ние их ис­поль­зо­ва­ния быс­тро при­во­дит к вос­ста­нов­ле­нию ис­ход­ных ко­ли­честв ионов цин­ка в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток.

Ис­сле­до­ва­ние в ди­на­ми­ке про­цес­сов вза­имо­дей­ствия ос­тров­ко­во­го цин­ка с ди­ти­зо­ном по­ка­за­ло, что че­рез 30 мин ко­ли­че­ство гра­нул в В-клет­ках на­чи­на­ет пос­те­пен­но сни­жать­ся. Че­рез 1 ч у мы­шей и че­рез 1,5–2 ч у кро­ли­ков и дру­гих жи­вот­ных зер­нис­тость из ос­тров­ков пол­ностью ис­че­за­ет. Меж­ду тем при вык­лю­че­нии кро­во­об­ра­ще­ния про­цесс ис­чез­но­ве­ния ком­плек­са цинк–ди­ти­зон из ци­топ­лаз­мы В-кле­ток зна­чи­тель­но за­мед­ля­ет­ся и че­рез 3 ч в ос­тров­ках еще сох­ра­ня­ет­ся 50–60 % об­ра­зо­вав­ше­го­ся пос­ле вве­де­ния ди­ти­зо­на ком­плек­са цинк–ди­ти­зон [36, 38]. Прин­ци­пи­аль­но важ­ным пред­став­ля­ет­ся от­вет на воп­рос: вы­мы­ва­ет­ся ли свя­зан­ный с ди­ти­зо­ном цинк из ос­тров­ков или этот ком­плекс в те­че­ние 1,5–2 ч рас­па­да­ет­ся, и цинк, ос­во­бож­да­ясь от свя­зи с ди­ти­зо­ном, ос­та­ет­ся в ос­тров­ках, бу­ду­чи спо­соб­ным всту­пать вновь в ре­ак­цию с ди­ти­зо­ном с пов­тор­ным об­ра­зо­ва­ни­ем ком­плек­са цинк–ди­ти­зон?

Бы­ло ус­та­нов­ле­но, что при од­нок­рат­ном вве­де­нии ди­абе­то­ген­ной до­зы ди­ти­зо­на свя­зы­ва­ет­ся прак­ти­чес­ки все ко­ли­че­ство ре­ак­ци­он­нос­по­соб­но­го цин­ка, со­дер­жа­ще­го­ся в В-клет­ках. В опы­тах на за­мо­ро­жен­ных сре­зах под­же­лу­доч­ной же­ле­зы ин­так­тных жи­вот­ных это бы­ло под­твер­жде­но сле­ду­ющим об­ра­зом: сра­зу пос­ле об­ра­зо­ва­ния в В-клет­ках ком­плек­са цинк–ди­ти­зон пос­лед­ний экстра­ги­ро­вал­ся с по­мощью хло­ро­фор­ма или че­ты­рех­хло­рис­то­го уг­ле­ро­да, пос­ле че­го об­на­ру­жи­ва­лась от­ри­ци­тель­ная гис­то­хи­ми­чес­кая лю­ми­нес­цен­тная ре­ак­ция на цинк в В-клет­ках. Это сви­де­тель­ство­ва­ло об от­сут­ствии в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток ионов сво­бод­но­го, неп­ро­ре­аги­ро­вав­ше­го с ди­ти­зо­ном цин­ка, пос­коль­ку в свя­зан­ном с ви­де он был экстра­ги­ро­ван из кле­ток. В слу­чае, ес­ли дан­ный ком­плекс пос­ле его фор­ми­ро­ва­ния был бы эли­ми­ни­ро­ван из В-кле­ток, ре­ак­ци­он­нос­по­соб­ный цинк в их ци­топ­лаз­ме так­же не об­на­ру­жи­вал­ся бы. Меж­ду тем пос­те­пен­но ок­ра­шен­ный в яр­ко-к­рас­ный цвет ком­плекс цинк–ди­ти­зон из В-кле­ток ис­че­зал, а со­дер­жа­ние сво­бод­ных ионов цин­ка в В-клет­ках при этом так­же пос­те­пен­но воз­рас­та­ло, дос­ти­гая мак­си­му­ма че­рез 1,5–2 ч, т.е. к мо­мен­ту пол­но­го ис­чез­но­ве­ния из ци­топ­лаз­мы В-кле­ток ком­плек­са цинк–ди­ти­зон. Это под­твер­жда­лось с по­мощью стро­го спе­ци­фич­ной лю­ми­нес­цен­тной ре­ак­ции на цинк, вы­яв­ляв­шей к мо­мен­ту пол­но­го ис­чез­но­ве­ния ком­плек­са цин­ка с ди­ти­зо­ном обыч­ные ко­ли­че­ства ионов это­го ме­тал­ла в В-клет­ках, ко­то­рый был го­тов и всту­пал вновь в ре­ак­цию с ди­ти­зо­ном. Та­ким об­ра­зом бы­ло под­твер­жде­но, что свя­зы­ва­ющийся с ди­ти­зо­ном ос­тров­ко­вый цинк к кон­цу вто­ро­го ча­са в ре­зуль­та­те рас­щеп­ле­ния хе­ла­та пол­ностью ос­во­бож­да­ет­ся, го­тов вновь вза­имо­дей­ство­вать с ним и вза­имо­дей­ству­ет пов­тор­но как ми­ни­мум 3–4 ра­за [36, 38].

Ис­сле­до­ва­ние ре­зуль­та­тов воз­дей­ствия на клет­ку ком­плек­са цинк–ди­ти­зон поз­во­ли­ло ус­та­но­вить, что пер­вые из­ме­не­ния в ви­де по­яв­ля­ющих­ся не­боль­ших оча­гов опус­то­ше­ния ци­топ­лаз­мы В-кле­ток на­чи­на­ют раз­ви­вать­ся уже че­рез 5 мин пос­ле об­ра­зо­ва­ния ком­плек­са в клет­ке. Бо­лее де­таль­ное вы­яв­ле­ние на­чаль­ных из­ме­не­ний с по­мощью ме­то­да элек­трон­ной мик­рос­ко­пии поз­во­ли­ло зак­лю­чить, что в пер­вую оче­редь пов­реж­да­ют­ся обо­лоч­ки В-гра­нул, ко­то­рые вслед за этим раз­ру­ша­ют­ся, да­вая на­ча­ло фор­ми­ро­ва­нию не­боль­ших оча­гов опус­то­ше­ния ци­топ­лаз­мы. Пер­во­на­чаль­но фор­ми­ру­ют­ся еди­нич­ные оча­ги, каж­дый из них воз­ни­ка­ет на мес­те 2–4 раз­ру­шен­ных гра­нул [39–41]. Че­рез 15–20 мин раз­ме­ры этих зон су­ще­ствен­но уве­ли­чи­ва­ют­ся, дос­ти­гая 30–40 % от об­щей по­вер­хнос­ти сре­за В-клет­ки. На­ко­нец, че­рез 1–2 ч прак­ти­чес­ки весь кле­точ­ный мат­рикс раз­ру­ша­ет­ся, а зо­на опус­то­ше­ния, в ко­то­рой сох­ра­ни­лись не­боль­шие об­рыв­ки ци­топ­лаз­мы с пов­реж­ден­ны­ми ор­га­но­ида­ми, за­ни­ма­ет боль­шую часть клет­ки [39, 40].

Цинк со­дер­жит­ся так­же в сет­чат­ке гла­за, и вве­де­ние ди­ти­зо­на кро­ли­кам ве­дет к об­ра­зо­ва­нию гра­нул ком­плек­са цинк–ди­ти­зон в сет­ча­той обо­лоч­ке, что час­то соп­ро­вож­да­ет­ся раз­ви­ти­ем сле­по­ты у жи­вот­ных, при­чем пос­лед­няя воз­ни­ка­ет прак­ти­чес­ки од­нов­ре­мен­но с воз­ник­но­ве­ни­ем ди­абе­та, не яв­ля­ясь, ве­ро­ят­но, его след­стви­ем.

2. Про­из­вод­ные 8-ок­си­хи­но­ли­на

В 1947 г. А.Аль­берт со­об­щил, что 8-ок­си­хин­олин, ко­то­рый в обыч­ных ус­ло­ви­ях яв­ля­ет­ся не­ток­сич­ным ве­ще­ством, в при­сут­ствии ионов ме­тал­лов и, в пер­вую оче­редь, цин­ка ста­но­вит­ся ток­сич­ным для кле­ток тка­ней. Бы­ло ус­та­нов­ле­но, что это яв­ле­ние обус­лов­ле­но тем, что в при­сут­ствии ионов ме­тал­лов 8-ок­си­хи­но­лин фор­ми­ру­ет с ни­ми ком­плек­сные со­еди­не­ния, ко­то­рые и ока­зы­ва­ют неб­ла­го­при­ят­ное вли­яние [24]. Изу­чая ток­сич­ность 8-ок­си­хи­но­ли­на в от­но­ше­нии В-кле­ток, К.Ока­мо­то [39, 14, 27] ус­та­но­вил, что вве­де­ние его жи­вот­ным соп­ро­вож­да­ет­ся раз­ви­ти­ем у них эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та. Раз­ви­вая ис­сле­до­ва­ния в этом нап­рав­ле­нии, К.Ока­мо­то об­на­ру­жил, что 18 про­из­вод­ных это­го со­еди­не­ния, вклю­чая ксан­ту­ре­но­вую кис­ло­ту и 8-ок­си­хи­наль­дин, от­но­ся­щи­еся к чис­лу ди­абе­то­ген­ных ме­та­бо­ли­тов трип­то­фа­на, спо­соб­ны при од­нок­рат­ной инъ­ек­ции вы­зы­вать быс­трое раз­ви­тие тя­же­ло­го ди­абе­та у эк­спе­ри­мен­таль­ных жи­вот­ных [39] (рис. 1).

Бы­ло от­ме­че­но, что все эти ве­ще­ства име­ют в вось­мом по­ло­же­нии хи­но­ли­но­во­го коль­ца актив­ную груп­пу ОН ли­бо дру­гие ра­ди­ка­лы, со­дер­жа­щие ато­мы се­ры или кис­ло­ро­да. Шесть изо­ме­ров 8-ок­си­хи­но­ли­на, не имев­ших в этом по­ло­же­нии та­ких груп­пы, не бы­ли спо­соб­ны об­ра­зо­вы­вать комп- лек­сных со­лей с цин­ком и ди­абе­то­ген­ны­ми свой­ства­ми не об­ла­да­ли [42]. Эк­спе­ри­мен­таль­ный ок­си­хи­но­ли­но­вый ди­абет спо­соб­ен вы­зы­вать сле­ду­ющие про­из­вод­ные 8-ок­си­хи­но­ли­на: 8-па­ра(то­лу­ол­суль­фо­ни­ла­ми­но)хи­но­лин, 8-па­ра(бензол­суль­фо­ни­ла­ми­но)хи­но­лин, 8-па­ра(ме­тан­суль­фо­ни­ла­ми­но)хи­­но­лин, 5-па­ра(аце­та­ми­но­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 8-гид­рок­си­хи­наль­дин, 5-ами­но-8-гид­рок­си­хи­но­лин и не­ко­то­рые дру­гие (рис. 2). Вве­де­ние этих ве­ществ в до­зах 30–100 мг/кг соп­ро­вож­да­ет­ся в те­че­ние 1–3 дней раз­ви­ти­ем тя­же­ло­го ди­абе­та с из­би­ра­тель­ным раз­ру­ше­ни­ем В-кле­ток, по­вы­ше­ни­ем уров­ня глю­ко­зы кро­ви до 15–30 ммоль/л и раз­ви­ти­ем яр­ко­ вы­ра­жен­ных де­ге­не­ра­тив­ных из­ме­не­ний в ос­тров­ках, ти­пич­ных для кар­ти­ны эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та [43–48]. Ха­рак­тер­ной яв­ля­ет­ся ди­на­ми­ка из­ме­не­ний уров­ня глю­ко­зы кро­ви. Спус­тя не­ко­то­рое вре­мя пос­ле инъ­ек­ции наб­лю­да­ет­ся по­вы­ше­ние ее уров­ня в кро­ви, ко­то­рое за­тем сме­ня­ет­ся ги­пог­ли­ке­мией, что свя­зы­ва­ет­ся с быс­трым раз­ру­ше­ни­ем В-кле­ток и ос­во­бож­де­ни­ем из них де­по­ниро­ван­но­го ин­су­ли­на. На­ко­нец, приб­ли­зи­тель­но че­рез сут­ки, ус­та­нав­ли­ва­ет­ся ги­пер­гли­ке­мия, име­ющая окон­ча­тель­ный ха­рак­тер.

Рис. 1. Ком­плек­сные со­ли ди­абе­то­ген­ных В-ци­то­ток­си­чес­ких ком­плек­сооб­ра­зу­ющих ве­ществ с иона­ми цин­ка: а — 2,4-ди­ме­тил-8-ок­си­хи­но­лин, 35 мг/кг; б — 5-фе­ни­ла­зо-8-ок­си­хи­но­лин, 20 мг/кг; в — 5-па­ра(то­лу­ол)-8-ок­си­хи­но­лин, 20 мг/кг; г — 5-ор­то(то­лу­ол)-8-ок­си­хи­но­лин, 40 мг/кг; д — 8-ок­си­хи­но­лин, 50–60 мг/кг; е — 5-па­ра(гид­ро-ок­си­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 20 мг/кг; ж — 5 ме­та(гид­рок­си­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 30 мг/кг; з — 5-па­ра(ди­ме­ти­ла­ми­но­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 45 мг/кг; и — 5-па­ра(ди­эти­ла­ми­нофени­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 5 мг/кг; к — 8-ок­си­хи­наль­дин, 10 мг/кг; л — 5-па­ра(ами­но­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 10 мг/кг; м — 5-ами­но-8-ок­си­хи­но­лин, 30 мг/кг; н — 5-па­ра(ди­эти­ла­ми­но­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­лин, 40 мг/кг; о — 8-ок­си-7-йод­хи­но­лин,

Из­вес­тно, что на­ибо­лее ус­тойчи­вые ком­плек­сные со­еди­не­ния фор­ми­ру­ют­ся в слу­чае, ес­ли атом ме­тал­ла зак­реп­ля­ет­ся меж­ду дву­мя ато­ма­ми азо­та, се­ры или кис­ло­ро­да, вхо­дя­щи­ми в сос­тав мо­ле­ку­лы ком­плек­сооб­ра­зу­юще­го ве­ще­ства. Даль­нейшее изу­че­ние ме­ха­низ­мов дей­ствия ди­абе­то­ген­ных де­ри­ва­тов 8-ок­си­хи­но­ли­на по­ка­за­ло, что толь­ко его про­из­вод­ные, име­ющие в по­ло­же­нии 8-хи­но­ли­но­во­го коль­ца гид­рок­силь­ную или иную хи­ми­чес­кую груп­пу, со­дер­жа­щую ато­мы S, N или О, спо­соб­ны вы­зы­вать ди­абет. Атом цин­ка при этом фик­си­ру­ет­ся меж­ду ато­ма­ми S или О в по­ло­же­нии 8 и ато­ма­ми N или О в по­ло­же­ни­ях 1 или 2. Бо­лее то­го, бы­ло по­ка­за­но, что экстрак­ция этих групп из по­ло­же­ния 8 соп­ро­вож­да­лась пол­ной ут­ра­той ди­абе­то­ген­ных свойств ди­абе­то­ген­ным ве­ще­ством. Об­ра­зо­ва­ние хе­лат­ных со­еди­не­ний ато­ма­ми кис­ло­ро­да и азо­та ком­плек­сооб­ра­зу­ющих со­еди­не­ний с ме­тал­ла­ми соп­ро­вож­да­ет­ся обыч­но фор­мир­ова­ни­ем пя­ти- или шес­тич­лен­ных ко­лец [24]. Пя­тич­лен­ные коль­ца яв­ля­ют­ся го­раз­до бо­лее ус­тойчи­вы­ми. Ес­ли в об­ра­зо­ва­нии хе­ла­тов уча­ству­ют и ато­мы се­ры, то на­ибо­лее проч­ны­ми яв­ля­ют­ся че­ты­рех­член­ные коль­ца. Из­вес­тно, что про­из­вод­ные 8-ок­си­хи­но­ли­на об­ра­зу­ют че­ты­рех­член­ные коль­ца, в фор­ми­ро­ва­нии ко­то­рых в ря­де слу­ча­ев уча­ству­ют ато­мы се­ры. Элек­тро­ны не­по­де­лен­ной па­ры сме­ща­ют­ся от до­но­ра-ато­ма азо­та в пер­вом по­ло­же­нии к ато­му цин­ка (рис. 2).

Рис. 2. Про­из­вод­ные 8-ок­си­хи­но­ли­на, вы­зы­ва­ющие эк­спе­ри­мен­таль­ный ди­абет

Ос­но­вы­ва­ясь на дан­ных, по­лу­чен­ных А.Аль­бер­том, Г.Цен­тмайер пред­по­ло­жил, что ток­си­чес­кий эф­фект 8-ок­си­хи­но­ли­на обус­лов­лен его спо­соб­ностью свя­зы­вать и вы­во­дить из В-кле­ток ионы ме­тал­лов [49]. Это пред­по­ло­же­ние не под­твер­ди­лось, пос­коль­ку поз­днее бы­ло до­ка­за­но, что дли­тель­ная мо­би­ли­за­ция цин­кин­су­ли­но­во­го ком­плек­са из В-кле­ток, вы­зы­ва­емая суль­фе­ни­ла­мид­ны­ми са­ха­рос­ни­жа­ющи­ми пре­па­ра­та­ми, не ока­зы­ва­ет ни­ка­ко­го от­ри­ца­тель­но­го вли­яния на сос­то­яние и фун­кцию В-кле­ток, а со­дер­жа­ние ионов цин­ка в В-клет­ках в пол­ном объ­еме вос­ста­нав­ли­ва­лось пос­ле прек­ра­ще­ния дей­ствия пре­па­ра­та. Про­дол­жая ис­сле­до­ва­ния в этом нап­рав­ле­нии, С.Руб­бо и А.Аль­берт [50] ус­та­нови­ли, что ток­си­чес­кий эф­фект 8-ок­си­хи­но­ли­на свя­зан с дру­гой при­чи­ной, а имен­но: с его спо­соб­ностью фор­ми­ро­вать в клет­ке ток­сич­ные ком­плек­сные со­ли с ме­тал­ла­ми, что впос­лед­ствии бы­ло мно­гок­рат­но под­твер­жде­но. Бы­ло по­ка­за­но, что при­сут­ствие это­го ком­плек­са в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток в те­че­ние неп­ро­дол­жи­тель­но­го вре­ме­ни соп­ро­вож­да­ет­ся их пов­реж­де­ни­ем. В опы­тах с раз­лич­ны­ми изо­ме­ра­ми аза­ок­си­хи­но­ли­на (аза­ок­син) — про­из­вод­но­го 8-ок­си­хи­но­ли­на бы­ла вы­яв­ле­на за­ви­си­мость, сог­лас­но ко­то­рой на­иболь­шей ток­сич­ностью об­ла­да­ют изо­ме­ры, об­ра­зу­ющие хе­ла­ты сос­та­ва 1:1 с ме­тал­лом и име­ющие ло­га­рифм кон­стан­ты ус­тойчив­ости, рав­ный 7,6 и вы­ше, до 9,4, тог­да как ток­сич­ность ком­плексов дру­гих изо­ме­ров аза­ок­си­на с мень­шей ве­ли­чи­ной кон­стан­ты ус­тойчи­вос­ти, рав­ной 5,8–6,7, бы­ла зна­чи­тель­но ни­же [24]. Выявлено, что об­ла­да­ющие вы­со­кой ток­сич­ностью ком­плек­сы про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на с иона­ми цин­ка так­же име­ют вы­со­кий по­ка­за­тель ло­га­риф­ма кон­стан­ты ус­тойчи­вос­ти, рав­ный 8,5. Поз­днее Г.Вейтце­лем и со­авт. [51] эк­спе­ри­мен­таль­но бы­ло под­твер­жде­но, что ком­плекс сос­та­ва 1:1, со­дер­жа­щий 1 мо­ле­ку­лу 8-ок­си­хи­но­ли­на и 1 атом цин­ка, яв­ля­ет­ся на­ибо­лее ток­сич­ным для кле­ток.

При об­ра­зо­ва­нии ком­плек­сов сос­та­ва 2:1 по­ка­за­тель кон­стан­ты ус­тойчи­вос­ти пос­лед­них за­ви­сит, по­ми­мо сте­пе­ни аф­фин­нос­ти ком­плек­со­об­ра­зо­ва­те­ля к ме­тал­лу, до­пол­ни­тель­но еще от двух ха­рак­те­рис­тик ком­плек­со­об­ра­зо­ва­те­ля и ме­тал­ла. На­ли­чие до­пол­ни­тель­ных ра­ди­ка­лов в па­ра-по­ло­же­ни­ях мо­ле­ку­лы ком­плек­со­об­ра­зо­ва­те­ля, осо­бен­но в учас­тках, близ­ких к тем, ко­то­рые вза­имо­дей­ству­ют с ионом ме­тал­ла, спо­соб­ству­ет воз­ник­но­ве­нию сте­ри­чес­ко­го эф­фек­та, в ре­зуль­та­те че­го две его мо­ле­ку­лы не мо­гут сбли­зить­ся нас­толь­ко, что­бы ста­ло воз­мож­ным зак­лю­чить в проч­ное коль­цо атом ме­тал­ла. Ес­ли ка­ти­он пос­лед­не­го име­ет к то­му же ма­лый ди­аметр, то коль­цо во­об­ще мо­жет и не об­ра­зо­вать­ся. Атом цин­ка име­ет ве­ли­чи­ну ра­ди­уса, рав­ную 0,74 нм, и за­ни­ма­ет сре­дин­ное по­ло­же­ние меж­ду бе­рил­ли­ем (0,31 нм) и ру­би­ди­ем (1,49 нм), прак­ти­чес­ки не от­ли­ча­ясь от ни­ке­ля (0,72 нм) и ко­баль­та (0,74 нм). Вы­со­кая проч­ность ком­плек­са цинк–ди­ти­зон сос­та­ва 2:1 обус­лов­ле­на прос­тран­ствен­ной вы­тя­ну­тостью мо­ле­ку­лы ди­ти­зо­на и рас­по­ло­же­ни­ем двух фе­ноль­ных ко­лец на кон­цах мо­ле­ку­лы, что не ме­ша­ет ато­мам се­ры и азо­та, рас­по­ло­жен­ным в цен­тре мо­ле­ку­лы ди­ти­зо­на, вплот­ную сбли­жать­ся с ато­мом цин­ка. Кро­ме то­го, атом цин­ка зак­лю­ча­ет­ся меж­ду дву­мя ато­ма­ми азо­та и се­ры, по от­но­ше­нию к ко­то­рой аф­фин­ность цин­ка очень вы­со­ка и нес­коль­ко пре­вы­ша­ет аф­фин­ность ионов это­го ме­тал­ла к кис­ло­ро­ду. На­ко­нец, в соп­ря­же­нии уча­ству­ют две мо­ле­ку­лы ди­ти­зо­на, име­ющие сум­мар­но боль­шое ко­ли­че­ство двойных свя­зей. Что ка­са­ет­ся ком­плек­сов сос­та­ва 1:1 с про­из­вод­ны­ми 8-ок­си­хи­но­ли­на, то их проч­ность обус­лов­ле­на как боль­шим ко­ли­че­ством двойных свя­зей в мо­ле­ку­ле ком­плек­со­об­ра­зо­ва­те­ля, так и фор­ми­ро­ва­ни­ем че­ты­рех­член­но­го коль­ца. Кро­ме то­го, у про­из­вод­ных 8-арен­суль­фо­ни­ла­ми­но­хи­но­ли­нов в соп­ря­же­нии уча­ству­ет атом се­ры. До­пол­ни­тель­ную проч­ность ком­плек­су цинк–ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та при­да­ет зак­лю­че­ние ато­ма цин­ка меж­ду дву­мя ато­ма­ми кис­ло­ро­да.

Как вы­яс­ни­лось поз­днее, од­но из ди­абе­то­ген­ных про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на, а имен­но: 8-па­ра(то­лу­ол­суль­фо­ни­ла­ми­но)хи­но­лин, об­ра­зу­ет с иона­ми цин­ка ком­плек­сы, да­ющие яр­ко-­зе­ле­ную флу­орес­цен­цию, что бы­ло ис­поль­зо­ва­но для раз­ра­бот­ки вы­со­кос­пе­ци­фич­но­го и чув­стви­тель­но­го гис­то­хи­ми­чес­ко­го ме­то­да вы­яв­ле­ния ионов цин­ка [52, 11, 53, 54] в тка­нях и жид­кос­тях при очень низ­ких его кон­центра­ци­ях, рав­ных 110^-8.

Ме­ха­низ­мы ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на, как ди­ти­зо­на и дру­гих хе­ла­то­ров, изу­ча­лись на­ми в 1967–2004 гг. [53–93]. В пер­вую оче­редь бы­ло об­на­ру­же­но, что вве­де­ние диа­бе­то­ген­ных доз этих ве­ществ соп­ро­вож­да­ет­ся спус­тя 1–2 мин прак­ти­чес­ки пол­ным свя­зы­ва­ни­ем ионов цин­ка, со­дер­жа­щих­ся в В-клет­ках. Об этом сви­де­тель­ство­вал и тот факт, что экстрак­ция ком­плек­сов из В-кле­ток с по­мощью хло­ро­фор­ма и че­ты­рех­хло­рис­то­го уг­ле­ро­да соп­ро­вож­да­лась за­тем по­яв­ле­ни­ем от­ри­ца­тель­ной, стро­го спе­ци­фич­ной в от­но­ше­нии ионов цин­ка гис­то­хи­ми­чес­кой лю­ми­нес­цен­тной ре­ак­цией на цинк в В-клет­ках, что сви­де­тель­ство­ва­ло в свою оче­редь об от­сут­ствии ионов это­го ме­тал­ла, спо­соб­ных ре­аги­ро­вать с ди­абе­то­ген­ным ве­ще­ством. Спус­тя 1–2 ч этот ком­плекс рас­па­дал­ся в В-клет­ках, при­чем цинк вновь был спо­со­бен ре­аги­ро­вать с ди­абе­то­ген­ным ком­плек­сооб­ра­зу­ющим ве­ще­ством [38, 17].

Ме­то­дом элек­трон­ной мик­рос­ко­пии бы­ло ус­та­нов­ле­но, что че­рез 2 ч пос­ле их вве­де­ния боль­шая часть ци­топ­лаз­мы В-кле­ток бы­ла ли­ше­на кле­точ­но­го мат­рик­са, ко­то­рый в ви­де не­боль­ших об­рыв­ков сох­ра­ня­ет­ся на пе­ри­фе­рии клет­ки. В сох­ра­нив­шейся час­ти мат­рик­са вы­яв­ле­ны гру­бые пов­реж­де­ния эн­доп­лаз­ма­ти­чес­ко­го ре­ти­ку­лу­ма и В-гра­нул [40, 41]. Ана­ло­гич­ные ре­зуль­та­ты бы­ли об­на­ру­же­ны че­рез 1 ч пос­ле вве­де­ния ди­абе­то­ген­но­го ве­ще­ства. Даль­нейшее сок­ра­ще­ние вре­ме­ни дей­ствия на клет­ки хе­ла­та по­ка­за­ло, что че­рез 15–20 мин раз­ру­ше­нию под­вер­га­ет­ся часть кле­ток, сос­тав­ля­ющая око­ло 30–50 % от об­щей пло­ща­ди повер­хнос­ти сре­за В-кле­ток [40, 94]. Ми­ни­маль­ные из­ме­не­ния об­на­ру­жи­ва­ют­ся че­рез 5 мин пос­ле вве­де­ния: пов­реж­да­ет­ся очень не­боль­шая пло­щадь кле­точ­но­го мат­рик­са, сос­тав­ля­ющая око­ло 3–5 % по­вер­хнос­ти клет­ки, при­чем пов­реж­де­ния об­на­ру­жи­ва­лись лишь со сто­ро­ны В-гра­нул. Де­таль­ный ана­лиз по­ка­зал, что про­цесс раз­ру­ше­ния В-кле­ток пос­ле вве­де­ния ди­абе­то­ген­ных ве­ществ на­чи­на­ет­ся с пов­реж­де­ния обо­ло­чек В-гра­нул, их пос­ле­ду­юще­го раз­ру­ше­ния и фор­ми­ро­ва­ния на мес­те 2–3 пов­реж­ден­ных гра­нул не­боль­ших оча­гов опус­то­ше­ния ци­топ­лаз­мы. Со­пос­тав­ляя эти ре­зуль­та­ты с дан­ны­ми о ло­ка­ли­за­ции ионов цин­ка в В-клет­ках, нель­зя не об­ра­тить вни­ма­ние на сле­ду­ющее сов­па­де­ние: раз­ру­ше­ние на­чи­на­ет­ся с В-гра­нул, т.е. с раз­ру­ше­ния ультрас­трук­тур, в ко­то­рых кон­цен­три­ру­ет­ся ос­тров­ко­вый цинк. Се­год­ня счи­та­ет­ся под­твер­жден­ным, что в ме­ха­низ­ме ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия 8-арен­суль­фо­ни­ла­ми­но­хи­но­ли­нов и 5-ари­ла­зоп­ро­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на глав­ное зна­че­ние име­ет об­ра­зо­ва­ние ком­плек­сов с цин­ком сос­та­ва 1:1 в В-гра­ну­лах с пос­ле­ду­ющим их раз­ру­ше­ни­ем и раз­ви­ва­ющи­ми­ся за­тем в те­че­ние пер­вых 15–20 мин не­об­ра­ти­мы­ми дес­трук­тив­ны­ми из­ме­не­ни­ями со сто­ро­ны ци­топ­лаз­ма­ти­чес­ких струк­тур В-кле­ток (рис. 2).

Что ка­са­ет­ся дру­гих ди­абе­то­ген­ных про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на, оче­вид­ным яв­ля­ет­ся то, что из­би­ра­тель­ное пов­реж­де­ние В-кле­ток ими так­же свя­за­но с фор­ми­ро­ва­ни­ем в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток ток­сич­ных ком­плек­сов с иона­ми цин­ка, од­на­ко воп­рос о том, с ка­ких струк­тур на­чи­на­ет­ся раз­ру­ше­ние В-кле­ток при­ме­ни­тель­но к дан­ной груп­пе хе­ла­то­ров, по­ка ни­кем не изу­чал­ся.

В 1935 г. L.Mu­sa­jo с сот­р. со­об­щи­ли о син­те­зе ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты. Это хи­ми­чес- кое ве­ще­ство бы­ло вы­де­ле­но из мо­чи эк­спе­ри­мен­таль­ных жи­вот­ных и иден­ти­фи­ци­ро­ва­но как 4,8-ди-гид­ро­ок­си­хи­но­лин-2-кар­бо­но­вая кис­ло­та [95]. Хи­ми­чес­кая фор­му­ла: С₁₀Н₇NO_4.. Ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та от­но­сит­ся к про­из­вод­ным 8-ок­си­хи­но­ли­на. Это со­еди­не­ние за­ин­те­ре­со­ва­ло груп­пу ис­сле­до­ва­те­лей во гла­ве с S.Lep­kovsky [96]. В ус­ло­ви­ях на­коп­ле­ния в ор­га­низ­ме из­бы­точ­но­го ко­ли­че­ства жир­ных кис­лот и трип­то­фа­на на фо­не де­фи­ци­та ви­тами­на В₆ (пи­ри­док­син) от­ме­ча­лось уси­лен­ное об­ра­зо­ва­ние ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты в тка­нях. Это соп­ро­вож­да­лось по­яв­ле­ни­ем у жи­вот­ных приз­на­ков, ха­рак­тер­ных для са­хар­но­го ди­абе­та [97–101].

Рис. 3. Из­ме­не­ния об­ме­на трип­то­фа­на: 5-ОТ­Да­за — 5-ок­сит­рип­то­фан­де­гидроге­на­за; КАТ-аза — ки­ну­ре­ни­на­ми­нот­ран­сфе­ра­за; КА­Та­за-МН — ми­то­хон­дри­аль­ная ки­ну­ре­ни­на­ми­нот­ран­сфе­ра­за; КИ­На­за — ки­ну­ре­ни­на­за

По­вы­шен­ное вы­де­ле­ние ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты с мо­чой от­ме­ча­ет­ся у боль­ных са­хар­ным диа- бе­том в сред­нем и по­жи­лом воз­рас­те. У по­жи­лых лю­дей [114] с мо­чой вы­де­ля­ют­ся по­вы­шен­ные ко­ли­че­ства ксан­ту­ре­но­вой и ки­ну­ре­но­вой кис­лот. Нес­мот­ря на то, что до­пол­ни­тель­ным вве­де­ни­ем пи­ри­докси­на в ор­га­низм уда­ет­ся сни­зить уро­вень этих ве­ществ в мо­че, пол­ной нор­ма­ли­за­ции их вы­де­ле­ния до­бить­ся не уда­ет­ся [114]. Вы­де­ле­ние ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты из ор­га­низ­ма идет че­рез поч­ки. Сред­няя кон­цен­тра­ция ее в ор­га­низ­ме у здо­ро­вых лиц в су­точ­ной мо­че ко­леб­лет­ся от 2,1 до 8,8 мг [105].

Y.Ko­ta­ke в 1957 г. [98] ис­сле­до­вал про­цес­сы об­ра­зо­ва­ния ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты в ор­га­низ­ме и ее вы­де­ле­ние. Им бы­ли ис­поль­зо­ва­ны раз­лич­ные нат­ри­евые со­ли жир­ных кис­лот и трип­то­фан, ко­то­рые од­но­мо­мен­тно вво­ди­ли кры­сам ин­тра­пе­ри­то­не­аль­но. На­иболь­ший эф­фект об­ра­зо­ва­ния и вы­де­ле­ния с мо­чой ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты — 10,49 мг был от­ме­чен при ис­поль­зо­ва­нии сос­та­ва трип­то­фан + оле­ино­вая кис­ло­та. На­имень­ший эф­фект — 1,6 мг при вве­де­нии од­но­го трип­то­фа­на. Уро­вень экскре­ции ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты при вве­де­нии в ор­га­низм жир­ных кис­лот в ком­би­на­ции с трип­то­фа­ном сос­та­вил: трип­то­фан + аце­тат — 5,37 мг; трип­то­фан + про­пи­оно­вая кис­ло­та — 8,79 мг; трип­то­фан + мас­ля­ная кис­ло­та — 9,87 мг; трип­то­фан + ва­ле­ри­ано­вая кис­ло­та — 9,64 мг; трип­то­фан+паль­ми­ти­но­вая кис­ло­та — 9,61мг; трип­то­фан+сте­ари­но­вая кис­ло­та — 8,57 мг.

Приб­ли­жая ус­ло­вия опы­та к бо­лее ес­те­ствен­ным, Y.Ko­ta­ke [98] бы­ла ре­ко­мен­до­ва­на спе­ци­фи­чес­кая ди­ета, уси­ли­ва­ющая об­ра­зо­ва­ние ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты, что при­во­ди­ло к раз­ви­тию ди­абе­та. Про­цен­тный сос­тав ди­еты был сле­ду­ющим: ка­зе­ин — 22, со­ле­вая мик­сту­ра McCol­lumn — 6, агар-агар — 3, дрож­жи — 2, мас­ло — 10, са­хар — 5, крах­мал — 52. Дан­ная ди­ета вклю­ча­ла в свой сос­тав боль­шин­ство ­наз­ван­ных вы­ше жир­ных кис­лот, каж­дая из ко­то­рых вы­зы­ва­ла уве­ли­че­ние экскре­ции ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты с мо­чой в 3,5–6,5 раз по срав­не­нию с ди­етой, со­дер­жав­шей толь­ко трип­то­фан. Бы­ло по­ка­за­но, что би­осин­тез пи­ри­док­саль-5-фос­фа­та за­ви­сит от со­дер­жа­ния жи­ра или жир­ных кис­лот в пи­ще. И как вы­вод: при упот­реб­ле­нии жир­ной пи­щи ак­тив­ность пи­ри­док­саль­ами­нот­ран­сфе­ра­зы пе­че­ни у ин­так­тных крыс сни­жа­ет­ся [115]. За счет ус­ко­ре­ния ки­ну­ре­ни­но­во­го пу­ти об­ме­на трип­то­фа­на его ди­абе­то­ген­ные ме­та­бо­ли­ты мо­гут на­кап­ли­вать­ся при стрес­се [130, 131].

Меж­ду тем инъ­ек­ция 10,0 мг ви­та­ми­на В₆ в ус­ло­ви­ях опы­та умень­ши­ла экскре­цию ксан­туре­но­вой кис­ло­ты до 2,03 мг [17]. Без вве­де­ния ви­та­ми­на В₆ ко­ли­че­ство вы­де­лен­ной за 24 ч у крыс кис­ло­ты сос­та­ви­ло 8,42 мг. Y.Ko­ta­ke в 1968 г. ус­та­но­вил, что жир­ные кис­ло­ты по­дав­ля­ют об­ра­зо­ва­ние пи­ри­док­саль-5-фос­фа­та из ви­та­ми­на В₆ и тем са­мым ини­ци­иру­ют на­ру­ше­ния трип­то­фа­но­во­го об­ме­на, что уси­ли­ва­ет об­ра­зо­ва­ние ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты. Внут­риб­рю­шин­ное вве­де­ние мы­шам 200 мг/кг эн­до­ген­но об­ра­зу­емой ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты соп­ро­вож­да­лось раз­ви­ти­ем са­хар­но­го ди­абе­та [132]. Уда­лось по­лу­чить вре­мен­ную ги­пер­гли­ке­мию у кро­ли­ков пу­тем вве­де­ния им ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты [133]. Од­на­ко син­те­ти­чес­кая ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та в до­зе 200 мг/кг не вы­зы­ва­ла у со­бак и кро­ли­ков раз­ви­тия ди­абе­та [51]. В то же вре­мя, ес­ли жи­вот­ные пред­ва­ри­тель­но по­лу­ча­ли боль­шое ко­ли­че­ство жи­ра, то наз­на­че­ние ксан­ту­ре­но­вой или ки­ну­ре­но­вой кис­ло­ты соп­ро­вож­да­лось ги­пер­гли­ке­мией и раз­ви­ти­ем гис­то­ло­ги­чес­ких из­ме­не­ний, ти­пич­ных для эк­спе­ри­мен­таль­но­го са­хар­но­го ди­абе­та [103, 134–136]. Меж­ду тем не уда­лось выз­вать на­ру­ше­ния уг­ле­вод­но­го об­ме­на у крыс и кро­ли­ков при од­нок­рат­ном или пов­тор­ном наз­на­че­нии им ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты или же при со­дер­жа­нии их на ди­ете, ли­шен­ной ви­та­ми­на В₆ [137]. В пос­ле­ду­ющем к ди­ете Y.Ko­ta­ke до­бав­лял в ра­ци­он жи­вот­ных ви­та­мин­ную смесь, а имен­но: ви­та­мин В₁ — 3,3 g, ни­ко­ти­но­вая кис­ло­та — 10,0 g, хо­лин — 16,6 g, ино­зи­тол — 333,0 g, P-ами­но­бен­зойная кис­ло­та — 200,0 g, ри­боф­ла­вин — 6,6 g. У крыс, со­дер­жав­ших­ся на ди­ете по ме­то­ду Y.Ko­ta­ke, че­рез 1 ч уро­вень гли­ке­мии зна­чи­тель­но по­вы­шал­ся. В пос­ле­ду­ющем ги­пер­гли­ке­мия при­ни­ма­ла стойкий ха­рак­тер. Па­рал­лель­но воз­ни­ка­ли сим­пто­мы глю­ко­зу­рии и по­ли­урии. У жи­вот­ных по­яв­ля­лась склон­ность к уве­ли­че­нию мас­сы те­ла, в сред­нем от 140 до 220 г, с пос­ле­ду­ющим раз­ви­ти­ем ожи­ре­ния до 260 г. Уро­вень ксан­ту­ре­ну­рии за 1 сут сос­тав­лял в сред­нем 2–3 mg [138].

Ис­сле­до­ва­ние гис­тос­трук­ту­ры сре­зов тка­ни под­же­лу­доч­ной же­ле­зы опыт­ных жи­вот­ных позво­ли­ло вы­явить за­мет­ные из­ме­не­ния в В-клет­ках пан­кре­ати­чес­ких ос­тров­ков. Об­на­ру­жи­ва­лись сла­бо­ок­ра­шен­ные и уме­рен­но гра­ну­ли­ро­ван­ные В-клет­ки, ва­ку­оли­за­ция и раз­ру­ше­ние ци­топ­лаз­мы, гид­ро­пи­чес­кая дис­тро­фия, из­ме­не­ния ядер [98, 99, 139–141].

Ис­поль­зо­ва­ние ди­еты, со­дер­жав­шей трип­то­фан в ко­ли­че­стве 10 мг/кг в со­че­та­нии с ги­пови­та­ми­но­зом В₂ [98], соп­ро­вож­да­лось раз­ви­ти­ем ги­пер­гли­ке­мии и ксан­ту­ре­ну­рии. Ана­ло­гич­ный резуль­тат был по­лу­чен при ис­поль­зо­ва­нии 10 мг/кг трип­то­фа­на на фо­не ги­по­ви­та­ми­но­за В₆. Бы­ло ус­та­нов­ле­но, что по­вы­ше­ние уров­ня глю­ко­зы кро­ви, по­ми­мо ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты, вы­зы­ва­ет и ки­ну­ре­но­вая кис­ло­та [142], ко­неч­ным про­дук­том ко­то­рой яв­ля­ет­ся хи­наль­ди­но­вая кис­ло­та [143]. Ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та бес­фер­мен­та­тив­ным пу­тем прев­ра­ща­ет­ся в ко­неч­ный про­дукт об­ме­на — 8-ок­си­хи­наль­ди­но­вую кис­ло­ту [109], ко­то­рая об­ла­да­ет ди­абе­то­ген­ны­ми свой­ства­ми. Дру­гие трип­то­фа­но­вые ме­та­бо­ли­ты, та­кие как хи­наль­ди­но­вая, ксан­ту­ре­но­вая и ки­ну­ре­но­вая кис­ло­ты, об­ла­да­ют ин­су­ли­ноос­во­бож­да­ющей ак­тив­ностью [109, 144]. Это про­яв­ля­ет­ся мас­сив­ным ос­во­бож­де­ни­ем ин­су­ли­на из изоли­ро­ван­ных ос­тров­ков в пер­вые 30 мин пос­ле на­ча­ла ин­ку­ба­ции и нез­на­чи­тель­ным — в пос­ле­ду­ющий час. При­сут­ствие хи­наль­ди­но­вой кис­ло­ты прак­ти­чес­ки пол­ностью по­дав­ля­ет вто­рую фа­зу ос­во­бож­де­ния ин­су­ли­на [145]. При ин­ку­ба­ции ин­су­ли­на и ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты об­ра­зу­ет­ся стойкий ком­плекс, вы­де­лен­ный на се­фа­дек­се [138, 146]. Флю­ори­мет­ри­чес­кие ис­сле­до­ва­ния ука­зы­ва­ют на свя­зы­ва­ние двух мо­лей ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты с ди­ме­ром ин­су­ли­на. Гор­мо­наль­ная ак­тив­ность это­го ком­плек­са сос­тав­ля­ет лишь 49 % ак­тив­нос­ти на­тив­но­го ин­су­ли­на [138, 147] и воз­рас­та­ет при до­бав­ле­нии в сре­ду ионов цин­ка [146, 148].

E.Mu­ra­ka­mi [149–151] по­ка­зал, что ин­ку­ба­ция ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты с ин­су­ли­ном соп­ро­вож­да­ет­ся об­ра­зо­ва­ни­ем двух ком­плек­сов, ко­то­рые ему уда­лось вы­де­лить и очис­тить. В од­ном из них ин­су­лин свя­зан с 1 мо­лем ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты, в дру­гом уже — с 1,5. Ве­ро­ят­но, по­доб­ные ком­плек­сы, ак­тив­ность ко­то­рых сос­тав­ля­ет лишь 50 % ак­тив­нос­ти ин­су­ли­на, мо­гут об­ра­зо­вы­вать­ся не толь­ко in vit­ro, но и в ор­га­низ­ме. Ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та лег­ко со­еди­ня­ет­ся с ин­су­ли­ном в сы­во­рот­ке кро­ви, не на­ру­шая при этом струк­ту­ру ин­су­ли­на. Ком­плекс этот от­ли­ча­ет­ся зна­чи­тель­ной ста­биль­ностью [138]. По­ла­га­ют, что связь осу­ществля­ет­ся за счет ато­ма цин­ка с ими­да­золь­ной груп­пой в мо­ле­ку­ле ин­су­ли­на [138, 132]. Ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та про­яв­ля­ет осо­бую троп­ность к ионам цин­ка [152]. До­бав­ляя ионы цин­ка к сы­во­рот­ке кро­ви, со­дер­жа­щей ком­плек­сы ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты и ин­су­ли­на, уда­лось вос­ста­но­вить ак­тив­ность гор­мо­на [153].

При­ве­ден­ные вы­ше дан­ные о ди­абе­то­ген­ных свой­ствах ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты ин­те­рес­ны преж­де все­го тем, что, в от­ли­чие от дру­гих ди­абе­то­ген­ных хи­ми­чес­ких со­еди­не­ний, ксан­ту­ре­но­вая кис- ло­та спо­соб­на об­ра­зо­вы­вать­ся и об­ра­зу­ет­ся в ор­га­низ­ме че­ло­ве­ка и жи­вот­ных при от­но­си­тель­но не­слож­ных на­ру­ше­ни­ях ди­еты, а так­же при де­фи­ци­те ви­та­ми­на В_6.

Бо­лее 40 лет то­му на­зад Y.Ko­ta­ke об­ра­тил вни­ма­ние на боль­шое сход­ство хи­ми­чес­ко­го стро­ения мо­ле­ку­лы ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты с дру­ги­ми ди­абе­то­ген­ны­ми про­из­вод­ны­ми 8-ок­си­хи­но­ли­на. Он пред­по­ло­жил, что ак­тив­ная ОН-груп­па в по­ло­же­нии 8 мо­ле­ку­лы ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты име­ет связь с ее ди­абе­то­ген­ны­ми свой­ства­ми [154, 155]. В 1957 г. Y.Ko­ta­ke и М.Ka­to под­твер­ди­ли тот факт, что ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та об­ла­да­ет ди­абе­то­ген­ны­ми свой­ства­ми лишь в том слу­чае, ес­ли в по­ло­же­нии 8 хи­но­ли­но­во­го коль­ца фик­си­ро­ва­на ОН-груп­па. Экстрак­ция или за­ме­на ее дру­гой груп­пой соп­ро­вож­да­лась пол­ной по­те­рей ею ди­абе­то­ген­ных свойств [139, 155]. G.We­it­zel и со­авт. под­твер­ди­ли [51], что ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та фор­ми­ру­ет с иона­ми цин­ка хе­лат­ный ком­плекс сос­та­ва 1:1, и атом цин­ка при этом фик­си­ру­ет­ся меж­ду гид­рок­силь­ной и кар­бо- ксиль­ной груп­па­ми хи­но­ли­но­во­го коль­ца. Как из­вес­тно, имен­но та­кой тип ком­плек­са ме­тал­ла с де­ри­ва­та­ми 8-ок­си­хи­но­ли­на яв­ля­ет­ся на­ибо­лее ток­сич­ным для клет­ки. E.Mu­ra­ka­mi и Y.Ko­ta­ke ис­сле­дова­ли вза­имо­дей­ствие меж­ду ин­су­ли­ном и ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­той. Впер­вые до­ка­за­тель­ства спо­соб­нос­ти ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты свя­зы­вать ин­су­лин в опы­тах in vit­ro бы­ли пред­став­ле­ны E.Mu­ra­ka­mi [151]. Ком­плекс был вы­де­лен на се­фа­дек­се.

На ос­но­ве по­лу­чен­ных ре­зуль­та­тов Y.Ko­ta­ke, T.Ue­da и сотр. пред­ло­жи­ли в ви­де сле­ду­ющей схе­мы свой взгляд на по­ни­ма­ние ме­ха­низ­мов ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты (рис. 4, ле­вая часть). Меж­ду тем T.Ue­da и сотр. [156] по­пут­но об­на­ру­жи­ли, что пос­ле дис­со­ци­ации ком­плек­са ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та — ин­су­лин фор­ми­ру­ет­ся но­вый ее ком­плекс с иона­ми цин­ка, од­на­ко со­от­ветству­юще­го вни­ма­ния дан­но­му фак­ту не бы­ло при­да­но и это со­еди­не­ние не бы­ло под­вер­гну­то ис­сле­дова­нию. В опы­тах in vit­ro бы­ло по­ка­за­но, что ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та свя­зы­ва­ет цинк В-кле­ток, од­новре­мен­но ока­зы­вая не­пос­ред­ствен­ное пов­реж­да­ющее вли­яние на них [141, 72, 79].

Де­фи­цит ви­та­ми­на В₆ уси­ли­ва­ет об­ра­зо­ва­ние не толь­ко ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты. Ко­неч­ным про­дук­том яв­ля­ет­ся 8-ок­си­хи­наль­ди­но­вая кис­ло­та, об­ра­зу­юща­яся из ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты, тог­да как ки­ну­ре­но­вая кис­ло­та прев­ра­ща­ет­ся в хи­наль­ди­но­вую кис­ло­ту. Оба этих со­еди­не­ния об­ла­да­ют ин­су- ли­ноос­во­бож­да­ющей ак­тив­ностью, сти­му­ли­руя ос­во­бож­де­ние ин­су­ли­на из изо­ли­ро­ван­ных пан­кре­ати- чес­ких ос­тров­ков [144]. С дру­гой сто­ро­ны, эти ме­та­бо­ли­ты тор­мо­зят фор­ми­ро­ва­ние В-гра­нул в ре­зу- льта­те бло­ки­ро­ва­ния ионов цин­ка в В-клет­ках. 8-ок­си­хи­наль­ди­но­вая кис­ло­та уг­не­та­ет, кро­ме то­го, син­тез про­ин­су­ли­на, тог­да как ки­ну­ре­но­вая кис­ло­та в этом от­но­ше­нии ме­нее эф­фек­тив­на [155]. Кро­ме то­го, ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та тор­мо­зит син­тез ин­су­ли­на в ре­зуль­та­те уг­не­те­ния свя­зы­ва­ния ин­су­ли­на с цин­ком [119]. При на­ру­ше­ни­ях об­ме­на трип­то­фа­на в ка­че­стве ко­неч­но­го про­дук­та ме­та­бо­ли­за­ции ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты мо­жет на­кап­ли­вать­ся и дру­гое ве­ще­ство — 8-ок­си­хи­наль­дин, ко­то­рый так­же яв­ля­ет­ся де­ри­ва­том 8-ок­си­хи­но­ли­на, об­ла­да­ет ди­абе­то­ген­ны­ми свой­ства­ми и спо­со­бен вы­зы­вать ги­пер­гли­ке­мию и раз­ви­тие де­ге­не­ра­тив­ных из­ме­не­ний в В-клет­ках [35]. Меж­ду тем до сих пор ник­то еще не об­на­ру­жил это ве­ще­ство в кро­ви, мо­че или дру­гих би­оло­ги­чес­ких жид­кос­тях жи­вот­ных и че­ло­ве­ка. Тем не ме­нее нель­зя ис­клю­чать воз­мож­ность его на­коп­ле­ния в ор­га­низ­ме при на­ру­ше­ни­ях об­ме­на трип­то­фа­на.

Рис. 4. Схе­ма ме­ха­низ­мов ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты

Ди­абет, вы­зы­ва­емый про­из­вод­ны­ми 8-ок­си­хи­но­ли­на, мо­жет быть пре­дот­вра­щен с по­мощью пред­ва­ри­тель­но­го свя­зы­ва­ния ос­тров­ко­во­го цин­ка не­ди­абе­то­ген­ны­ми ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми ве­щества­ми ли­бо пу­тем мо­би­ли­за­ции ионов это­го ме­тал­ла из В-кле­ток пе­ред вве­де­ни­ем ди­абе­то­ген­но­го ком­плек­сооб­ра­зу­юще­го ре­аген­та. Пред­ва­ри­тель­ное свя­зы­ва­ние ионов цин­ка с не­ди­абе­то­ген­ным хе­ла­то­об­ра­зо­ва­те­лем при этом на­деж­но за­щи­ща­ет В-клет­ки от раз­ру­ше­ния в те­че­ние 10–12 ч. Та­кой ме­тод за­щи­ты, ис­поль­зо­вав­шийся при изу­че­нии ме­ха­низ­мов раз­ви­тия эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та, не име­ет ре­аль­ной пер­спек­ти­вы прак­ти­чес­ко­го ис­поль­зо­ва­ния, рав­но как и ме­тод мо­би­ли­за­ции ионов цин­ка из В-кле­ток. Это свя­за­но с тем, что прак­ти­чес­ки не­воз­мож­но и не­це­ле­со­об­раз­но дер­жать ионы цин­ка в В-клет­ках в пос­то­ян­но свя­зан­ном сос­то­янии с не­ди­абе­то­ген­ны­ми хе­ла­то­об­ра­зо­ва­те­ля­ми ли­бо пос­то­ян­но вы­во­дить ионы это­го ме­тал­ла из ци­топ­лаз­мы В-кле­ток. Та­ким об­ра­зом, нес­мот­ря на то, что пу­тем пред­ва­ри­тель­ной эли­ми­на­ции или свя­зы­ва­ния ос­тров­ко­во­го цин­ка с не­ди­абе­то­ген­ны­ми ком­плек­сооб­разу­ющи­ми ве­ще­ства­ми в эк­спе­ри­мен­те уда­ет­ся в 95–100 % слу­ча­ев пре­дуп­ре­дить раз­ви­тие ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го хе­ла­то­об­ра­зо­ва­те­ля­ми, та­кой спо­соб ма­лоп­ри­го­ден в от­но­ше­нии ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты. Меж­ду тем из­вес­тно, что об­ра­зо­ва­ние в ор­га­низ­ме ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты мо­жет быть пре­дот­вра­ще­но или умень­ше­но пу­тем вве­де­ния ви­та­ми­на В₆. Этот путь пре­дуп­реж­де­ния раз­ви­тия ксан­ту­ре­но­во­го ди­абе­та пред­став­ля­ет­ся, по-ви­ди­мо­му, од­ним из бо­лее пер­спек­тив­ных. Он, кро­ме то­го, не тре­бу­ет до­пол­ни­тель­ных ис­сле­до­ва­ний фун­да­мен­таль­но­го ха­рак­те­ра, ка­са­ющих­ся раз­ра­бо­ток, свя­зан­ных с при­ме­не­ни­ем ви­та­ми­на В_6.

В от­ли­чие от всех дру­гих мо­де­лей эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го ди­абе­то­ген­ны­ми про­из­вод­ны­ми 8-ок­си­хи­но­ли­на, ко­то­рые пос­ле од­но­мо­мен­тно­го вве­де­ния аб­со­лют­но ди­абе­то­ген­ной до­зы ве­ще­ства уже че­рез сут­ки-двое при­во­дят к раз­ру­ше­нию боль­шей час­ти В-кле­ток и раз­ви­тию тя­же­ло­го ди­абе­та, ксан­ту­ре­но­вый ди­абет раз­ви­ва­ет­ся пос­те­пен­но, по ха­рак­те­ру про­яв­ле­ний на­по­ми­ная ско­рее ди­абет 2-го ти­па, а не 1-го, ко­то­рый вы­зы­ва­ют дру­гие де­ри­ва­ты 8-ок­си­хи­но­ли­на. Ве­ро­ят­но, это объ­яс­ня­ет­ся тем, что в ре­зуль­та­те на­ру­ше­ний трип­то­фа­но­во­го об­ме­на ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та об­ра­зу­ет­ся в не­боль­ших ко­ли­че­ствах, неспо­соб­ных выз­вать од­но­мо­мен­тно по­ра­же­ние боль­шей час­ти В-кле­ток, но син­те­зи­ру­ет­ся при этом пос­то­ян­но, в те­че­ние дли­тель­но­го вре­ме­ни.

Ин­те­рес к ди­абе­ту, вы­зы­ва­емо­му ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­той, воз­рас­та­ет, ес­ли учесть сле­ду­ющие три об­сто­ятель­ства: 1) ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та, в от­ли­чие от всех дру­гих ди­абе­то­ген­ных де­ри­ва­тов 8-ок­си­хи­но­ли­на, об­ра­зу­ет­ся в ор­га­низ­ме че­ло­ве­ка при от­но­си­тель­но нес­лож­ных на­ру­ше­ни­ях ди­еты; 2) она по­яв­ля­ет­ся в зна­чи­тель­ных ко­ли­че­ствах в мо­че не толь­ко у боль­ных са­хар­ным ди­абе­том, осо­бен­но в сред­нем и по­жи­лом воз­рас­те, но и у лиц это­го же и, что ча­ще, бо­лее стар­ше­го воз­рас­та, не име­ющих на мо­мент оп­ре­де­ле­ния ди­аг­но­за са­хар­но­го ди­абе­та. Из­вес­тно меж­ду тем, что на­иболь­шую за­бо­ле­ва­емость ди­абе­том 2-го ти­па да­ют ли­ца по­жи­ло­го воз­рас­та; 3) сре­ди лиц по­жи­ло­го воз­рас­та, не име­ющих ди­аг­но­за са­хар­но­го ди­абе­та, а так­же сре­ди тех, кто стра­да­ет им, час­то об­на­ру­жи­ва­ет­ся де­фи­цит со­дер­жа­ния в ор­га­низ­ме ви­та­ми­на В₆, что яв­ля­ет­ся при­чи­ной уси­лен­но­го об­ра­зо­ва­ния ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты.

Ис­сле­до­ва­ния ме­ха­низ­мов ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия ра­нее изу­чен­ных ди­абе­то­ген­ных про­извод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на, ко­то­рые не мо­гут об­ра­зо­вы­вать­ся в ор­га­низ­ме и воз­мож­ность пос­туп­ле­ния ко­то­рых в ор­га­низм че­ло­ве­ка крайне низ­ка, име­ют чис­то те­оре­ти­чес­кое зна­че­ние. Вмес­те с тем их ре­зуль­та­ты, с уче­том то­го, что ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та яв­ля­ет­ся од­ним из де­ри­ва­тов 8-ок­си­хи­но­ли­на, поз­во­ля­ют глуб­же по­нять ме­ха­низ­мы ее дей­ствия. Ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та, та­ким об­ра­зом, зас­тав­ля­ет об­ра­тить на се­бя вни­ма­ние как на фак­тор, ко­то­рый мо­жет иметь оп­ре­де­лен­ное зна­че­ние в па­то­ге­не­зе са­хар­но­го ди­абе­та че­ло­ве­ка.

На ос­но­ве ана­ли­за ре­зуль­та­тов, по­лу­чен­ных на се­год­няш­ний день, пред­ла­га­ет­ся сле­ду­ющее по­ни­ма­ние ме­ха­низ­мов ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты (рис. 4).

5. О воз­мож­нос­ти пре­дот­вра­ще­ния раз­ви­тия ди­абе­та,
вы­зы­ва­емо­го ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми со­еди­не­ни­ями

При изу­че­нии воп­ро­са о том, в те­че­ние ка­ко­го ми­ни­маль­но­го про­ме­жут­ка вре­ме­ни не­об­хо­ди­мо при­сут­ствие в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток ток­сич­ных ком­плек­сов для то­го, что­бы выз­вать раз­ви­тие в них не­об­ра­ти­мых из­ме­не­ний, бы­ли про­ве­де­ны опы­ты с бо­лее силь­ным хе­ла­то­об­ра­зо­ва­те­лем, про­из­вод­ным ти­окар­ба­ми­но­вой кис­ло­ты — ди­этил­ди­ти­окар­ба­ма­том нат­рия (ДДКН), ко­то­рый име­ет бо­лее вы­со­кую аф­фин­ность в от­но­ше­нии цин­ка и спо­со­бен вы­тес­нять как ди­ти­зон, так и ди­абе­то­ген­ные про­из­вод­ные 8-ок­си­хи­но­ли­на из их ком­плек­сов с цин­ком, об­ра­зуя при этом с ним хе­ла­ты че­рез груп­пу NCS₂, не об­ла­да­ющие ди­абе­то­ген­ным дей­стви­ем. Ана­ло­гич­ные свой­ства име­ют ди­ме­тил­ди­ти­окар­ба­ми­но­вая кис­ло­та и ее про­из­вод­ные. Бла­го­да­ря этим свой­ствам про­из­вод­ные кар­ба­ми­но­вой кис­ло­ты с кон­ца 50-х гг. ис­поль­зо­ва­лись при ле­че­нии от­рав­ле­ний тя­же­лы­ми ме­тал­ла­ми. Из­вес­тно так­же, что ЭД­ТА и не­ко­то­рые дру­гие хо­ро­шо изу­чен­ные хе­ла­то­ры име­ют вы­со­кую аф­фин­ность в от­но­ше­нии ионов цин­ка и кон­стан­та ус­тойчи­вос­ти об­ра­зу­ющих­ся с ним хе­ла­тов сос­тав­ля­ет 13,1, тог­да как кон­стан­та ста­биль­нос­ти с иона­ми маг­ния, каль­ция и же­ле­за рав­на со­от­вет­ствен­но 5,4, 7,3 и 10,9 [58]. В опы­тах на куль­ту­ре изо­ли­ро­ван­ных ос­тров­ков ЭД­ТА, свя­зы­ва­ясь с цин­ком, пре­дот­вра­ща­ла пов­реж­да­ющее дей­ствие стреп­то­зо­то­ци­на на В-клет­ки [58].

Де­таль­ное изу­че­ние про­цес­сов вза­имо­дей­ствия ос­тров­ко­во­го цин­ка с ДДКН поз­во­ли­ло об­на­ру­жить, что вве­де­ние его в до­зе 250 мг/кг соп­ро­вож­да­ет­ся зна­чи­тель­ным ос­лаб­ле­ни­ем по­ло­жи­тель­ной лю­ми­нес­цен­тной ре­ак­ции на цинк в В-клет­ках, од­на­ко час­тич­но ионы цин­ка ос­та­ют­ся нес­вя­зан­ны­ми. Вве­де­ние его в до­зах, рав­ных 500 и 1000 мг/кг, соп­ро­вож­да­ет­ся от­сут­стви­ем флю­орес­цен­ции В-кле­ток, что сви­де­тель­ству­ет о пол­ном свя­зы­ва­нии ос­тров­ко­во­го цин­ка. В от­ли­чие от ди­ти­зо­на и про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на, рас­щеп­ле­ние ком­плек­са цинк–ДДКН про­ис­хо­дит бо­лее мед­лен­но: че­рез
10–12 ч пос­ле инъ­ек­ции по­яв­ля­ет­ся лишь сла­бое све­че­ние В-кле­ток, че­рез 24 ч ос­во­бож­да­ет­ся боль­шая часть цин­ка и че­рез 48 ч ин­тен­сив­ность флю­орес­цен­ции В-кле­ток не от­ли­ча­ет­ся от кон­тро­ля. Та­ким об­ра­зом, ДДКН спо­со­бен в до­зах 500 мг/кг и вы­ше как ми­ни­мум на нес­коль­ко ча­сов бло­ки­ро­вать ос­тров­ко­вый цинк [36, 38, 40]. Вве­де­ние ДДКН в до­зе 500 мг/кг за 5 мин 6 ч до инъ­ек­ции ­наз­ван­ных вы­ше ди­абе­то­ген­ных ве­ществ в 100 % слу­ча­ев пре­дот­вра­ща­ет свя­зы­ва­ние ос­тров­ко­во­го цин­ка, что под­твер­жда­ет­ся гис­то­хи­ми­чес­ки, и раз­ви­тие ди­абе­та у жи­вот­ных пос­ле вве­де­ния ди­абе­то­ген­ных хе­ла­то­ров в те­че­ние 10–12 ч [38, 40]. Флю­орес­ци­ру­ющий яр­ко-­зе­ле­ным све­том ком­плекс цин­ка с 8ТСХ, а так­же пур­пур­ные гра­ну­лы ди­ти­зо­на­та цин­ка в этом слу­чае не об­ра­зу­ют­ся и в В-клет­ках не об­на­ру­жи­ва­ют­ся. Инъ­ек­ция ДДКН че­рез 15 мин пос­ле вве­де­ния ди­ти­зо­на соп­ро­вож­да­ет­ся пол­ным вы­тес­не­ни­ем ди­ти­зо­на и про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на из их свя­зи с цин­ком с фор­ми­ро­ва­ни­ем не­ди­абе­то­ген­но­го ком­плек­са ме­тал­ла с ДДКН, од­на­ко воз­ник­но­ве­ние ди­абе­та пре­дуп­реж­да­ет­ся в этом слу­чае лишь у 5 % жи­вот­ных, тог­да как у 95 % он раз­ви­ва­ет­ся. Ес­ли же ДДКН вво­дил­ся че­рез 5 мин пос­ле инъ­ек­ции ди­ти­зо­на, пос­лед­ний пол­ностью вы­тес­ня­ет­ся из его ком­плек­са с цин­ком и ди­абет при этом пре­дуп­реж­да­ет­ся у 95–97 % жи­вот­ных [40]. Вве­де­ние же его че­рез 2 ч пос­ле инъ­ек­ции ди­ти­зо­на у всех жи­вот­ных не пре­дот­вра­ща­ет раз­ви­тия ди­абе­та.

Та­ким об­ра­зом, 15-ми­нут­но­го при­сут­ствия ток­си­чно­го хе­ла­та в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток ока­зы­ва­ет­ся дос­та­точ­но для воз­ник­но­ве­ния эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та у жи­вот­ных. Фор­ми­ру­ющи­еся за­тем гис­то­ло­ги­чес­кие из­ме­не­ния, ха­рак­тер­ные для кар­ти­ны ди­абе­та, яв­ля­ют­ся след­стви­ем пов­реж­де­ний, раз­вив­ших­ся в пер­вые ми­ну­ты дей­ствия ди­абе­то­ген­ных хе­ла­то­об­ра­зу­ющих ве­ществ. Спо­соб­ность об­ра­зо­вы­вать не­ток­сич­ные со­еди­не­ния с тя­же­лы­ми ме­тал­ла­ми, пре­дуп­реж­дая раз­ви­тие ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми ве­ще­ства­ми, свой­ствен­на ами­но­кис­ло­там — цис­те­ину и глю­та­ти­ону, име­ющим в струк­ту­ре сульфгид­риль­ные груп­пы, об­ла­да­ющие вы­со­кой троп­ностью по от­но­ше­нию к ионам цин­ка, свин­ца, кад­мия и рту­ти. Счи­та­ет­ся, что пос­ред­ством этих групп осу­ществля­ет­ся фор­ми­ро­ва­ние эти­ми ами­но­кис­ло­та­ми ком­плек­сных со­лей с цин­ком. Кон­стан­та ста­биль­нос­ти ком­плек­са цинк–цис­те­ин очень вы­со­ка и сос­тав­ля­ет 17,1–18,2 [37]. Еще од­на ами­но­кис­ло­та — гис­ти­дин фор­ми­ру­ет с цин­ком ком­плек­сы сос­та­ва 2:1, име­ющие не­обыч­но вы­со­кую кон­стан­ту ус­тойчи­вос­ти, ло­га­рифм ко­то­рой ра­вен 12, и ус­ту­па­ет при этом толь­ко цис­те­ину. Спо­соб­ность фор­ми­ро­вать с ме­тал­ла­ми, в том чис­ле и с цин­ком, ком­плек­сы свя­за­на, в от­ли­чие от дру­гих ами­но­кис­лот, с на­ли­чи­ем в струк­ту­ре гис­ти­ди­на ими­да­золь­но­го коль­ца [24].

Вве­де­ние цис­те­ина в до­зе 1000 мг/кг пре­дуп­реж­да­ет по­яв­ле­ние в В-клет­ках гра­нул цинк–ди­ти­зон и раз­ви­тие ди­абе­та у всех жи­вот­ных в те­че­ние 6 ч; че­рез 12 ч ди­абет не раз­вил­ся у 6 жи­вот­ных из 8 и у по­ло­ви­ны жи­вот­ных, ко­то­рым ди­ти­зон вво­дил­ся че­рез 24 ч пос­ле цис­те­ина. Ана­ло­гич­ное пре­дуп­реж­да­ющее дей­ствие цис­те­ин ока­зы­ва­ет и в от­но­ше­нии ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го про­из­вод­ны­ми 8-ок­си­хи­но­ли­на, в час­тнос­ти, ди­абе­та, по­лу­ча­емо­го при вве­де­нии 5-(ди­эти­ла­ми­но­фе­ни­ла­зо)-8-ок­си­хи­но­ли­на. Ами­но­кис­ло­та се­рин, име­ющая та­кое же стро­ение как и цис­те­ин, но со­дер­жа­щая вмес­то сульфгид­риль­ной груп­пы гид­рок­силь­ную, ди­абе­то­ген­ным дей­стви­ем не об­ла­да­ет.

Пре­дуп­реж­да­ет раз­ви­тие ди­абе­та и дру­гая ами­но­кис­ло­та — вос­ста­нов­лен­ный глю­та­ти­он. Пред­ва­ри­тель­ное ее вве­де­ние в до­зе 1000 мг/кг пре­дуп­реж­да­ет раз­ви­тие ди­ти­зо­но­во­го ди­абе­та у всех опыт­ных жи­вот­ных: уро­вень гли­ке­мии ос­та­ет­ся в пре­де­лах нор­маль­ных зна­че­ний и от­сут­ству­ют ка­кие-ли­бо из­ме­не­ния со сто­ро­ны гис­тос­трук­ту­ры ос­тров­ко­вых кле­ток. При окис­ле­нии вос­ста­нов­лен­но­го глю­та­ти­она две его мо­ле­ку­лы со­еди­ня­ют­ся в од­ну с об­ра­зо­ва­ни­ем ди­суль­фид­ной свя­зи. То есть сульфгид­риль­ные груп­пы в про­цес­се окис­ле­ния прев­ра­ща­ют­ся в ди­суль­фид­ную связь. Вве­де­ние жи­вот­ным окис­лен­но­го глю­та­ти­она в той же до­зе не пре­дуп­реж­да­ло раз­ви­тия ди­абе­та у всех опыт­ных жи­вот­ных. Та­ким об­ра­зом, инак­ти­ва­ция или за­ме­на сульфгид­риль­ных групп в мо­ле­ку­лах цис­те­ина и глю­та­ти­она соп­ро­вож­да­ет­ся пол­ной ут­ра­той ими ди­абе­то­ген­ных свойств [48]. Оче­вид­ное пре­вен­тив­ное дей­ствие в от­но­ше­нии раз­ви­тия ди­ти­зо­но­во­го ди­абе­та ока­зы­ва­ет гис­ти­дин. Вве­де­ние 1000 мг/кг со­ля­но-­кис­ло­го гис­ти­ди­на жи­вот­ным за нес­коль­ко ми­нут до ди­ти­зо­на пре­дуп­реж­да­ло раз­ви­тие ди­абе­та у боль­шин­ства жи­вот­ных, а у по­ло­ви­ны из них он пре­дуп­реж­дал­ся, ес­ли ди­ти­зон вво­дил­ся че­рез 0,5–1 ч [48].

Пре­дот­вра­ще­ние свя­зы­ва­ния ос­тров­ко­во­го цин­ка ди­абе­то­ген­ны­ми цинксвя­зы­ва­ющи­ми со­еди­не­ни­ями мо­жет быть осу­ществле­но и дру­гим спо­со­бом — пред­ва­ри­тель­ным дос­та­точ­но пол­ным вы­ве­де­ни­ем из В-кле­ток ос­тров­ко­во­го цин­ка в ви­де цинкин­су­ли­но­во­го ком­плек­са с по­мощью са­ха­рос­ни­жа­ющих суль­фа­ни­ла­мид­ных пре­па­ра­тов [157]. Пос­ле мак­си­маль­но пол­но­го вы­ве­де­ния цин­ка, для че­го тре­бу­ет­ся как ми­ни­мум от од­них до трех су­ток, вве­де­ние ди­ти­зо­на или про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на не соп­ро­вож­да­ет­ся об­ра­зо­ва­ни­ем в ос­тров­ках хе­ла­тов с цин­ком и ди­абет у жи­вот­ных не раз­ви­ва­ет­ся. Та­кой спо­соб пре­дуп­реж­де­ния раз­ви­тия ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми ве­ще­ства­ми, яв­ля­ет­ся впол­не при­ем­ле­мым в слу­ча­ях ожи­да­емо­го од­нок­рат­но­го пос­туп­ле­ния в ор­га­низм ди­абе­то­ген­но­го ве­ще­ства, что поз­во­ля­ет сво­ев­ре­мен­но мо­би­ли­зо­вать ионы цин­ка из В-кле­ток. Вмес­те с тем в дру­гих слу­ча­ях, тре­бу­ющих дли­тель­ной мо­би­ли­за­ции цинкин­су­ли­но­во­го ком­плек­са из В-кле­ток, дан­ный под­ход не мо­жет счи­тать­ся це­ле­со­об­раз­ным, так как дли­тель­ная мо­би­ли­за­ция из В-кле­ток цинкин­су­ли­но­во­го ком­плек­са яв­ля­ет­ся дос­та­точ­но серь­ез­ным вме­ша­тель­ством в про­цесс нор­маль­ной ре­гу­ля­ции де­ятель­нос­ти В-кле­ток.

В пос­лед­нее вре­мя по­лу­че­ны дан­ные о том, что стреп­то­зо­то­цин, на­ибо­лее час­то ис­поль­зу­емое со­еди­не­ние для по­лу­че­ния эк­спе­ри­мен­таль­но­го ди­абе­та, об­ла­да­ет ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми свой­ства­ми и име­ет осо­бую троп­ность по от­но­ше­нию к цин­ку. По­лу­че­ны пер­вые ре­зуль­та­ты, сви­де­тель­ству­ющие о том, что пов­реж­да­ющее дей­ствие стреп­то­зо­то­ци­на мо­жет быть пре­дот­вра­ще­но или ос­лаб­ле­но в ус­ло­ви­ях пред­ва­ри­тель­но­го воз­дей­ствия ЭД­ТА на ос­тров­ко­вые В-клет­ки или при кон­ку­рен­тном вза­имо­дей­ствии ЭД­ТА с иона­ми цин­ка, до­бав­лен­ны­ми в пи­та­тель­ную сре­ду, со­дер­жа­щую изо­ли­ро­ван­ные пан­кре­ати­чес­кие ос­тров­ки [58].

Ис­сле­до­ва­ние ме­ха­низ­мов ди­абе­то­ген­но­го дей­ствия ком­плек­сооб­ра­зу­ющих ве­ществ ди­ти­зо­на и изу­чен­ных про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на имеет те­оре­ти­чес­кое зна­че­ние, пос­коль­ку по­мо­га­ет бо­лее де­таль­но по­нять один из воз­мож­ных ме­ха­низ­мов раз­ви­тия са­хар­но­го ди­абе­та. Боль­шин­ство из этих ве­ществ не спо­соб­ны об­ра­зо­вы­вать­ся в ор­га­низ­ме че­ло­ве­ка. Воз­мож­нос­ти пос­туп­ле­ния в ор­га­низм ди­ти­зо­на весь­ма не­ве­ли­ки в свя­зи с тем, что кон­такт с ним мо­гут иметь лишь ог­ра­ни­чен­ное чис­ло хи­ми­ков-ана­ли­ти­ков, пос­коль­ку он ис­поль­зу­ет­ся в ана­ли­ти­чес­кой хи­мии при вы­яв­ле­нии сле­дов ме­тал­лов. Кро­ме то­го, и ди­ти­зон, и ди­абе­то­ген­ные де­ри­ва­ты 8-ок­си­хи­но­ли­на мо­гут ока­зы­вать свое дей­ствие толь­ко при па­рен­те­раль­ном вве­де­нии в дос­та­точ­но боль­ших до­зах, при­чем их ра­ство­ры яв­ля­ют­ся очень нес­тойки­ми и дол­жны быть при­го­тов­ле­ны и ис­поль­зо­ва­ны пе­ред вве­де­ни­ем. Воз­мож­нос­ти пос­туп­ле­ния в ор­га­низм ди­абе­то­ген­ных про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на так­же весь­ма ог­ра­ни­че­ны. От­дель­ные фар­ма­ко­ло­ги­чес­кие пре­па­ра­ты для пе­ро­раль­но­го при­ме­не­ния со­дер­жат его де­ри­ва­ты, од­на­ко воз­мож­ность их про­ник­но­ве­ния в кровь че­рез ки­шеч­ник пред­став­ля­ет­ся проб­ле­ма­тич­ной. Тем не ме­нее нель­зя пол­ностью ис­клю­чить ве­ро­ят­ность вса­сы­ва­ния про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на в ки­шеч­ни­ке, в свя­зи с чем су­ще­ству­ют ре­ко­мен­да­ции, ка­са­ющи­еся мер бе­зо­пас­нос­ти при ис­поль­зо­ва­нии их в ви­дах де­ятель­нос­ти, свя­зан­ных с их при­ме­не­ни­ем, ре­ко­мен­да­ции по при­ме­не­нию пре­па­ра­тов, со­дер­жа­щих де­ри­ва­ты 8-ок­си­хи­но­ли­на, а так­же ре­ко­мен­да­ции по ог­ра­ни­че­нию их про­из­вод­ства, осо­бен­но тех, ко­то­рые спо­соб­ны об­ра­зо­вы­вать че­ты­рех- и пя­тич­лен­ные ком­плек­сы с цин­ком, яв­ля­ющи­еся на­ибо­лее ток­сич­ны­ми для кле­ток.

Един­ствен­ным из 18 ди­абе­то­ген­ных про­из­вод­ных 8-ок­си­хи­но­ли­на, ре­аль­но спо­соб­ных об­ра­зо­вы­вать­ся в ор­га­низ­ме че­ло­ве­ка при об­мен­ных на­ру­ше­ни­ях, яв­ля­ет­ся ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та. Как по­ка­зы­ва­ют дан­ные ря­да ис­сле­до­ва­ний, ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та час­то на­кап­ли­ва­ет­ся в ор­га­низ­ме лиц по­жи­ло­го воз­рас­та в ре­зуль­та­те на­ру­ше­ний об­ме­на трип­то­фа­на. Пос­коль­ку она на­кап­ли­ва­ет­ся пос­те­пен­но и по­на­ча­лу в от­но­си­тель­но не­боль­ших ко­ли­че­ствах, ди­абет, вы­зы­ва­емый ею, ско­рее на­по­ми­на­ет ди­абет 2-го, а не 1-го ти­па, нес­мот­ря на то, что она не­пос­ред­ствен­но по­ра­жа­ет В-клет­ки и, ка­за­лось бы, дол­жна вы­зы­вать ди­абет 1-­го ти­па. Ве­ро­ят­но, это объ­яс­ня­ет­ся тем, что В-клет­ки, в ре­зуль­та­те воз­дей­ствия ма­лых ко­ли­честв ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты, по­ги­ба­ют пос­те­пен­но, а не од­но­мо­мен­тно, что наб­лю­да­ет­ся пос­ле вве­де­ния ди­абе­то­ген­ных доз дру­гих цинксвя­зы­ва­ющих ди­абе­то­ген­ных ве­ществ. Нель­зя не об­ра­тить вни­ма­ние на то об­сто­ятель­ство, что боль­шин­ство за­бо­лев­ших ди­абе­том 2-­го ти­па от­но­сят­ся к ли­цам по­жи­ло­го воз­рас­та. Воз­мож­нос­ти пре­дот­вра­ще­ния раз­ви­тия ксан­ту­ре­но­во­го ди­абе­та не­сом­нен­но су­ще­ству­ют. На­ибо­лее пер­спек­тив­ным нап­рав­ле­ни­ем в этом от­но­ше­нии яв­ляют­ся, на наш взгляд, су­ще­ству­ющие ре­аль­ные воз­мож­нос­ти пре­дот­вра­ще­ния его об­ра­зо­ва­ния в ор­га­низ­ме лиц по­жи­ло­го воз­рас­та или сни­же­ния ко­ли­че­ства син­те­зи­ру­емой при на­ру­ше­ни­ях трип­то­фа­но­во­го об­ме­на ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты.

В пос­лед­ние де­ся­ти­ле­тия воз­мож­нос­ти по­па­да­ния в ор­га­низм че­ло­ве­ка ком­плек­сооб­ра­зу­ющих ве­ществ, в чис­ле ко­то­рых име­ют­ся и об­ла­да­ющие ди­абе­то­ген­ной ак­тив­ностью, зна­чи­тель­но рас­ши­ри­лись. Не­об­хо­ди­мо упо­мя­нуть в пер­вую оче­редь ан­ти­би­отик тет­ра­цик­лин, ко­то­рый яв­ля­ет­ся силь­но­дей­ству­ющим ком­плек­сооб­ра­зу­ющим со­еди­не­ни­ем, об­ра­зу­ющим с иона­ми цин­ка ком­плек­сы сос­та­ва 1:1 и 2:1, име­ющие вы­со­кую кон­стан­ту ус­тойчи­вос­ти, рав­ную 9 [24]. В вы­со­ких до­зах он, воз­дей­ствуя не­пос­ред­ствен­но на В-клет­ки, вы­зы­ва­ет ги­пер­пла­зию и раз­ви­тие де­ге­не­ра­тив­ных из­ме­не­ний в них. Про­ти­во­ту­бер­ку­лез­ный пре­па­рат изо­ни­азид спо­со­бен об­ра­зо­вы­вать проч­ные пя­тич­лен­ные хе­ла­ты с иона­ми цин­ка. Воз­мож­но, су­ще­ству­ет ка­кой-то па­ра­лел­лизм меж­ду этим об­сто­ятель­ством и тем, что у па­ци­ен­тов, боль­ных ту­бер­ку­ле­зом и дли­тель­ное вре­мя ле­чив­ших­ся изо­ни­ази­дом, са­хар­ный ди­абет раз­ви­ва­ет­ся зна­чи­тель­но ча­ще. Это вы­зы­ва­ет тем боль­ший ин­те­рес, ес­ли при­нять во вни­ма­ние факт, что у та­ких боль­ных час­то уро­вень ксан­ту­ре­ну­рии бы­ва­ет по­вы­шен­ным, ве­ро­ят­но, вслед­ствие то­го, что изо­ни­азид яв­ля­ет­ся ан­та­го­нис­том пи­ри­док­саль-5-фос­фа­та [106].

Ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми свой­ства­ми об­ла­да­ет об­ра­зу­юща­яся в ор­га­низ­ме в ре­зуль­та­те окис­ле­ния ас­кор­би­но­вой кис­ло­ты де­гид­ро­ас­кор­би­но­вая кис­ло­та, ко­то­рая вы­зы­ва­ет эк­спе­ри­мен­таль­ный ди­абет у жи­вот­ных в ре­зуль­та­те пря­мо­го пов­реж­да­юще­го воз­дей­ствия на В-клет­ки [158]. У боль­ных са­хар­ным ди­абе­том на­коп­ле­ние ее в ор­га­низ­ме воз­рас­та­ет на фо­не сни­же­ния ко­ли­че­ства ас­кор­би­но­вой кис­ло­ты [159]. Ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми свой­ства­ми об­ла­да­ют ока­зы­ва­ющие вли­яние на уг­ле­вод­ный об­мен мо­че­гон­ные сред­ства — про­из­вод­ные бен­зо­ти­ади­ази­на. Име­ют­ся ука­за­ния о пе­ре­хо­де скры­то­го ди­абе­та в яв­ный в ус­ло­ви­ях ле­че­ния ги­по­ти­ази­дом. У здо­ро­вых лиц на фо­не ле­че­ния ти­ази­да­ми не­ред­ко раз­ви­ва­ют­ся приз­на­ки ди­абе­та [160] а хлор­ти­азид спо­со­бен вы­зы­вать стойкую ги­пер­гли­ке­мию и в не­ко­то­рых слу­ча­ях глю­ко­зу­рию у мно­гих ви­дов жи­вот­ных.

От­ме­че­но, что ди­абе­то­ген­ной ак­тив­ностью об­ла­да­ют те ком­плек­сооб­ра­зу­ющие ве­ще­ства, ко­то­рые спо­соб­ны об­ра­зо­вы­вать в про­цес­се хе­ла­ции с цин­ком че­ты­рех- или пя­тич­лен­ные коль­ца. Кро­ме то­го, ди­абе­то­ген­ной ак­тив­ностью об­ла­да­ют со­еди­не­ния, име­ющие не ме­нее че­ты­рех двойных свя­зей, уча­ству­ющих в соп­ря­же­нии. На­обо­рот, ди­абе­то­ген­ной ак­тив­нос­ти ли­ше­ны ве­ще­ства, не име­ющие двойных свя­зей, ли­бо ес­ли име­ют­ся од­на-две свя­зи, спо­соб­ные к соп­ря­же­нию. Та­ки­ми свой­ства­ми об­ла­да­ют про­из­вод­ные ди­этил­ди­ди­окар­ба­ми­но­вой и ди­ме­тил­дити­окар­ба­ми­но­вой кис­лот, цис­те­ин, глю­та­ти­он и гис­ти­дин. Об­ра­зу­емые ими хе­лат­ные ком­плек­сы с цин­ком не со­дер­жат в своей струк­ту­ре че­ты­рех- или пя­тич­лен­ные коль­ца и ли­бо во­об­ще не име­ют в струк­ту­ре двойных свя­зей, уча­ству­ющих в соп­ря­же­нии, ли­бо име­ют не бо­лее од­ной-двух та­ких свя­зей. Они не ока­зы­ва­ют раз­ру­ша­юще­го дей­ствия на В-клет­ки, а, на­обо­рот, об­ла­да­ют про­тек­тив­ным дей­стви­ем в от­но­ше­нии раз­ви­тия ди­абе­та при вве­де­нии ди­абе­то­ген­ных ком­плек­сооб­ра­зу­ющих со­еди­не­ний. Меж­ду тем окон­ча­тель­но от­ве­тить на воп­рос: по­че­му ком­плек­сы цинк-про­из­вод­ные ди­ти­окар­ба­ми­но­вой кис­ло­ты не ока­зы­ва­ют пов­реж­да­юще­го вли­яния на клет­ки? се­год­ня не пред­став­ля­ет­ся воз­мож­ным. От­сут­ствие спо­соб­нос­ти у них об­ра­зо­вы­вать че­ты­рех- или пя­тич­лен­ные коль­ца с цин­ком при на­ли­чии нес­коль­ких двойных свя­зей, уча­ству­ющих в соп­ря­же­нии, яв­ля­ет­ся ус­та­нов­лен­ной за­ко­но­мер­ностью, но еще не до­ка­за­тель­ством то­го, что имен­но эта осо­бен­ность хе­ла­то­ров обус­лов­ли­ва­ет от­сут­ствие ток­сич­нос­ти та­ких ком­плек­сов для кле­ток.

При­ве­ден­ные вы­ше дан­ные, а так­же то об­сто­ятель­ство, что воз­мож­нос­ти пос­туп­ле­ния в ор­га­низм че­ло­ве­ка ди­абе­то­ген­ных ком­плек­сооб­ра­зу­ющих ве­ществ в ви­де ле­кар­ствен­ных пре­па­ра­тов и ины­ми путя­ми в пос­лед­ние де­ся­ти­ле­тия зна­чи­тель­но рас­ши­ри­лись, зас­тав­ля­ют об­ра­тить вни­ма­ние на эту груп­пу ве­ществ как на од­ну из воз­мож­ных при­чин раз­ви­тия са­хар­но­го ди­абе­та у че­ло­ве­ка. Зна­че­ние та­кой воз­мож­нос­ти еще бо­лее воз­рас­та­ет, ес­ли учесть, что пан­кре­ати­чес­кие В-клет­ки че­ло­ве­ка от­ли­ча­ют­ся вы­со­ким со­дер­жа­ни­ем ионов цин­ка, спо­соб­но­го ре­аги­ро­вать с ди­абе­то­ген­ны­ми ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми со­еди­не­ни­ями.

На ос­но­ва­нии ­из­ло­жен­но­го вы­ше на­ми фор­му­ли­ру­ют­ся сле­ду­ющие ос­нов­ные по­ло­же­ния цин­ко- вой те­ории па­то­ге­не­за са­хар­но­го ди­абе­та и ос­нов­ные прак­ти­чес­кие вы­во­ды, вы­те­ка­ющие из нее.

1. При­чи­ной раз­ви­тия са­хар­но­го ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го хи­ми­чес­ки­ми ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми со­еди­не­ни­ями, яв­ля­ет­ся фор­ми­ро­ва­ние ими внут­ри­ком­плек­сных со­лей с иона­ми цин­ка в В-клет­ках пан­кре­ати­чес­ких ос­тров­ков. Лю­бая при­чи­на, пре­пят­ству­ющая их об­ра­зо­ва­нию в В-клет­ках, пре­пят­ству­ет и раз­ви­тию са­хар­но­го ди­абе­та, вы­зы­ва­емо­го эти­ми ве­ще­ства­ми.

2. В ме­ха­низ­ме пов­реж­да­юще­го дей­ствия хе­ла­то­ров ре­ша­ющее зна­че­ние име­ет ток­си­чес­кое воз­дей­ствие ком­плек­сов цинк–хе­ла­тор на струк­ту­ры В-кле­ток. Не­об­ра­ти­мые из­ме­не­ния в них раз­ви­ва­ют­ся в пер­вые 15–20 мин при­сут­ствия ком­плек­са в ци­топ­лаз­ме В-кле­ток, что ве­дет к ги­бе­ли кле­ток и раз­ви­тию пер­вич­ной ин­су­ли­но­вой не­дос­та­точ­нос­ти, т.е. ди­абе­та 1-го ти­па.

3. Ди­абе­то­ген­ное дей­ствие хе­ла­то­ров мо­жет быть пре­дот­вра­ще­но пу­тем пре­дуп­реж­де­ния об­ра­зо­ва­ния в В-клет­ках ток­сич­ных ком­плек­сов ли­бо в ре­зуль­та­те пред­ва­ри­тель­но­го прак­ти­чес­ки пол­но­го вы­ве­де­ния ионов цин­ка из В-кле­ток, ли­бо пу­тем свя­зы­ва­ния цин­ка с бо­лее силь­ны­ми не­ди­абето­ген­ны­ми хе­ла­то­ра­ми, пре­пят­ству­ющи­ми фор­ми­ро­ва­нию ток­сич­ных со­еди­не­ний с ди­абе­то­генны­ми ком­плек­сооб­ра­зу­ющи­ми ве­ще­ства­ми. В те­че­ние пер­вых нес­коль­ких ми­нут воз­дей­ствия диабе­то­ген­ных хе­ла­то­ров пов­реж­де­ния ци­топ­лаз­ма­ти­чес­ких струк­тур В-кле­ток нез­на­чи­тель­ны, в свя­зи с чем их раз­ру­ше­ние мо­жет быть пре­дот­вра­ще­но рас­щеп­ле­ни­ем ди­абе­то­ген­ных ком­плек­сов с по­мощью не­диа­бе­то­ген­ных хе­ла­то­ров.

4. Ди­абет, вы­зы­ва­емый от­дель­ны­ми хе­ла­то­ра­ми (ксан­ту­ре­но­вая кис­ло­та), раз­ви­ва­ет­ся как ди­абет 2-го ти­па, нес­мот­ря на то, что име­ет мес­то пря­мое пов­реж­де­ние В-кле­ток. Это свя­за­но, по всей ви­ди­мос­ти, с тем, что ее на­коп­ле­ние в ор­га­низ­ме про­ис­хо­дит мед­лен­но, в не­боль­ших ко­личе­ствах, что соп­ро­вож­да­ет­ся не од­но­мо­мен­тной ги­белью боль­шин­ства, а пос­те­пен­ным по­ра­же­ни­ем от­дель­ных В-кле­ток. В свя­зи с этим ма­ло­эф­фек­тив­но при­ме­не­ние ме­то­дов пре­дот­вра­ще­ния раз­ру­ше­ния кле­ток пу­тем вы­ве­де­ния цин­ка из кле­ток или не­ди­абе­то­ген­но­го свя­зы­ва­ния ме­тал­ла. На­ибо­лее пер­спек­тив­ным и ре­аль­ным пред­став­ля­ет­ся ис­поль­зо­ва­ние ме­то­дов, спо­соб­ству­ющих пре­дот­вра­ще­нию син­те­за ксан­ту­ре­но­вой кис­ло­ты и дру­гих ди­абе­то­ген­ных ме­та­бо­ли­тов трип­то­фа­на в ор­га­низ­ме.

Бла­го­дар­ность

В ос­но­ву дан­но­го об­зо­ра лег­ли эк­спе­ри­мен­таль­ные дан­ные, по­лу­чен­ные в Ди­абе­то­ло­ги­чес­кой на­уч­ной груп­пе в 1967–2005 гг., бла­го­да­ря ин­тен­сив­ной ма­те­ри­аль­ной, тех­ни­чес­кой и ме­то­ди­чес­кой по­мо­щи за­ру­беж­ных инофирм, ла­бо­ра­то­рий и уни­вер­си­те­тов, а так­же час­тной по­мо­щи ве­ду­щих за­ру­беж­ных уче­ных и спе­ци­алис­тов, ока­зывав­шейся на про­тя­же­нии 26 лет ру­ко­во­ди­те­лю груп­пы в этой ра­бо­те.

Ав­торы вы­ра­жают глу­бо­кую приз­на­тель­ность ру­ко­вод­ству фирм «Bo­eh­rin­ger Mann­heim» (ФРГ), «Serva» (ФРГ), «Merck» (ФРГ), «Fe­rak» (ФРГ), «Sar­to­ri­us» (ФРГ), «Flu­ka» (Швейца­рия), «Cal­bi­ochem» (Швейца­рия), «Phar­ma­cia Fi­ne Che­mi­cals» (Шве­ция), «Elilil­ly» (США), «Ser­vi­er» (Франция), «Ho­eсhst» (ФРГ), «Bac­hem» (ФРГ), ру­ко­вод­ству Ин­сти­ту­та Ди­абе­та «Ger­hardt Katch» (ФРГ), проф. К.-Д.Конерт, (ФРГ), проф. Ф.Воль­раб (ФРГ), проф. Д.Тартл (Австра­лия), проф. Б.Такк (Австра­лия), проф. Е.Му­ра­ками (Япо­ния), д. м. н. Л.По­рет­ски (США), д-ру Г.Лан­гиш (ФРГ), д-ру Е.Хорн (ФРГ), д-ру Р.Шил­ли (Австрия), д-ру П.Фельх (Австрия) и д-ру Г.Нид­де­рер (ФРГ) за по­мощь в ра­бо­те.

1. 
   Scott D.A., Fischer A.M. // J.Pharm. Exp. The­rap. – 1935. – Vol. 55. – P. 206–221.
   
2. 
   Scott D.A., Fischer A.M. // J.Clin. In­vest. 1938. – № 17. – P. 725–728.
   
3. 
   Eiseb­randt J., Si­enz M., We­gel F. // Me­di­zin und Che­mie. – 1942. – № 8. – P. 259–296.
   
4. 
   Em­din S., Dod­son G., Cut­fi­eld J., Cut­fi­eld S. // Di­abe­to­lo­gia. – 1980. – Vol. 19. – P. 174–182.
   
5. 
   Войнар А. // Би­оло­ги­чес­кая роль мик­ро­эле­мен­тов в ор­га­низ­ме че­ло­ве­ка и жи­вот­ных. – М., 1960. – С. 311–365.
   
6. 
   Ga­la­bo­va R., Pet­kov P., Ko­lev J. // Ac­ta His­toc­hem. – 1971. – № 2. – P. 335–342.
   
7. 
   Schmidt R., Ra­utschke R. // Ac­ta His­toc­hem. – 1964. – Vol. 17. – P. 302–313.
   
8. 
   Vo­igt G.E. // Virchov Arch. Path. Anat. – 1959. – № 4. – P. 295–323.
   
9. 
   Oka­mo­to K. // Li­ver. – 1942. – 32. – P. 99–105.
   
10. 
    Oka­mo­to K. // Li­ver. – 1943. – 33. – P. 247–252.
    
11. 
    An­dersson T., Betgren P., Flatt P. // Horm. Me­tab. Res. – 1980. – Vol. 12. – P. 275–276.
    
12. 
    Ла­пин В.И., Кор­чин В.И., Мейра­мов Г.Г., Са­то­син В.А. // Па­тол. фи­зи­ол. эк­спер. те­рап. – M., 1973. – № 4. – С. 36–39.
    
13. 
    Mas­ke H. // Ac­ta neu­ro­ve­get. – 1953. – Vol. 2. – № 2. – P. 96–104.
    
14. 
    Oka­mo­to K. // Kyo­to J. Med. – 1951. – № 1. – P. 77–88.
    
15. 
    Mas­ke H., We­in­gas K. // Arch. Exp. Pat­hol. Phar­ma­col. – 1957. – Vol. 230. – P. 406–420.
    
16. 
    Vo­igt G. // Ac­ta Path. Mic­ro­bi­ol. Scand. – 1957. – № 41. – P. 81–88.
    
17. 
    Ла­за­рис Я.А., Ба­вельский З.Е. // Бюлл. эк­спер. би­ол. мед. – M., 1970. – № 2. – С. 44–48.
    
18. 
    Ma­nu­sad­gan V., Knya­sev Y. // Vopr. Med. Chi­mii. – 1974. – № 1. – P. 95–97.
    
19. 
    Mil­ler W., Kin­ca­id R., Ne­at­hery M. and al. // Tra­ce Elem. Me­tab. Man Anim., Fri­esing. – 1978. – P. 175–178.
    
20. 
    Lowry P., Baldwin R., Har­rington S. // Sci­en­ce. – 1954. – Vol. 119. – P. 219–220.
    
21. 
    Ka­wa­nis­hi H. // En­doc­ri­nol. Jap.,1966. – Vol. 13. – № 4. – P. 384–408.
    
22. 
    Oka­mo­to K., Ka­wa­nis­hi H. // En­doc­ri­nol. Jap. – Vol. 13. – № 3. – P. 305–318.
    
23. 
    Yo­koh S., Aoji O., Mat­su­no Z., Yos­hi­da H. Di­abe­to­lo­gia,1969. – Vol. 5. – P. 137–142.
    
24. 
    Al­bert A. Se­lec­ti­ve To­xi­city. – Lon­don, 1968. – P. 294.
    
25. 
    Oka­mo­to K. // Ac­ta Sch. Med. Univ. Kyo­to,1949. – Vol. 27. – № 1. – P. 43–65.
    
26. 
    Mas­ke H. // Ex­pe­ri­en­tia. – 1955. – Vol. 11. – № 3. – P. 122–128.
    
27. 
    Oka­mo­to K., Fu­ji­wa­ra T., Su­ke­nary K., Fu­ku­to­mi H., // Trans. Soc. Pat­hol. Jap. – 1951. – Vol. 40. – P. 150–153.
    
28. 
    Wolff H., Mas­ke H., Stampfl B., Ba­um­gar­ten F. // Klin. Wschr. – 1951. – № 39–40. – P. 670–671.
    
29. 
    Wolff H., Ringleb D. // Na­tu­re­wis­senshcften. – 1954. – Vol. 41. – № 11. – P. 260–261.
    
30. 
    Wolff H., Ringleb D. // Ztschr. Ges. Exp. Med. – 1094. – Vol. 124. – P. 236–256.
    
31. 
    Wolff H., Ringleb D., Am­man R. // Ztschr. Ges. Exp. Med. – 1955. – Vol. 126. – № 4. – P. 390–416.
    
32. 
    Stampfl B. // Ac­ta His­toc­hem. – 1959. – № 8. – P. 406–447.
    
33. 
    Stampfl B. // Verh. Dtsch. Ges. Path. – 1959. – Vol. 42. – P. 137.
    
34. 
    Ma­ger M., McNary W., Li­onet­ti F. // J.His­toc­hem. Cytoc­hem. – 1953. – № 1. – P. 493.
    
35. 
    Oka­mo­to K. // To­ho­ku J.Exp. Med. – 1955. – Vol. 61, suppl. 3. – P. 1–61.
    
36. 
    Ла­за­рис. Я.А., Мейра­мов Г.Г. // Бюлл. эк­спер. би­ол. мед. – М., 1974. – № 3, С. 19–22.
    
37. 
    We­it­zel G., Buddwcke E., Kraft D. // An­gew. Chem. – 1956. – № 17. – P. 566–572.
    
38. 
    Ла­за­рис Я.А., Мейра­мов Г.Г. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – M., 1974. – № 5. – С. 90–94.
    
39. 
    Oka­mo­to K. // Di­abe­tes Mel­li­tus:The­ory and Prac­ti­ce, New York,1970. – P. 236–255.
    
40. 
    Мейра­мов Г.Г., Тру­ха­нов Н.И. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – M., 1975. – № 6. – С. 92–95.
    
41. 
    Ба­вельский З.Е., Зу­ме­ров Е.Л. // Проблемы эн­док­ри­нологии. – 1984. – № 1. – С. 65–69.
    
42. 
    Al­bert A., Rub­bo S. // Brit. J.Exp. Pat­hol. – 1947. – Vol. 28. – P. 69–70.
    
43. 
    Ka­do­ta I. // J.Lab. Clin. Med. – 1950. – Vol. 358. – P. 568–591.
    
44. 
    Ka­do­ta I., Abe T. // J.Lab. Clin. Med. – 1954. – Vol. 43. – P. 375–385.
    
45. 
    Fu­ji­wa­ra T. // Bull. Ko­be Med. Coll. – 1954. – № 4. – P. 1091–1131.
    
46. 
    Ue­mu­ra T. // Bull. Ko­be Med. Coll. – 1956. – № 7. – S. 1. – P. 1–25.
    
47. 
    Ic­hi­oka T. // Ko­be J.Med. Sci. – 1958. – Vol. 4. – № 2. – P. 63–80.
    
48. 
    Ла­за­рис Я.А., Ла­за­рис А.Я. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – М., 1967. – Т. 13. – № 3. – С. 75–81.
    
49. 
    Zentmyer G. // Sci­en­ce. – 1944. – Vol. 100. – P. 294.
    
50. 
    Rub­bo S., Al­bert A. // Brit. J.Exp. Pat­hol. – 1950. – Vol. 31. – P. 425–428.
    
51. 
    We­it­zel G., Bu­dec­ke E. et al. // Hop­pe-Sey­ler’s Z.Physi­ol. – 1954, bd. 298. – P. 169–184.
    
52. 
    Кра­са­вин И.А., Ба­вельский З.Е., Ла­за­рис Я.А., Дзи­ом­ко В.М. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – M., 1969. – № 3. –
    С. 102–105.
    
53. 
    Mey­ra­mov G.G., Mey­ra­mo­va R.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 1991. – Vol. 40. – S. 1. – P. 65.
    
54. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal, «Sprin­ger» – 2003. – Vol. 40. – № 1. – P. 57.
    
55. 
    Мейра­мов Г.Г., Ту­суп­бе­ко­ва Г.Т., Мейра­мо­ва Р.Г. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – М., 1987. – № 6. – С. 49–51.
    
56. 
    Bo­же­воль­нов Е., Се­реб­ря­ко­ва Г. // Хи­ми­чес­кие ре­аген­ты и пре­па­ра­ты. – М., 1961. – С. 36–42.
    
57. 
    Bo­же­воль­нов Е. // Лю­ми­нес­цен­тный ана­лиз не­ор­га­ни­чес­ких со­еди­не­ний. – M., 1966.
    
58. 
    Kim B. -J., Kim S., Koh J.-Y. and coll. // Di­abe­tes. – 2000. – Vol. 6. – № 3. – P. 367–372.
    
59. 
    Mey­ra­mov G.G., Ni­ed­de­rer H. // Di­abe­tes Re­se­arch. and Cli­ni­cal. Prac­ti­ce, The Jo­ur­nal of In­ter­na­ti­onal Di­abe­tes Fe­de­ra­ti­on, Amster­dam. – N.Y., 1988. – Vol. 5. – S. 1. – P. 228.
    
60. 
    Mey­ra­mov G.G. // 9^th Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Sympo­si­um. – Innsbruk, Austria, 1990. – P. 75.
    
61. 
    Mey­ra­mov G.G. // 10 Workshop of Eu­rop. As­soc. for the Study of Di­abe­tes. – Amster­dam, 1991. – P. 57.
    
62. 
    Mey­ra­mo­va G.G. // 11 Workshop of Eu­rop. As­soc. for the Study of Di­abe­tes. – Innsbruk, 1992. – P. 53.
    
63. 
    Mey­ra­mov G.G., Mey­ra­mo­va J.G. // Ak­tu­el. En­dok­ri­nol. und Stoffwerschel. (Ber­lin) – 1991. – B. 2. – Vol. 12. – P. 114.
    
64. 
    Mey­ra­mov G.G., Mey­ra­mo­va R.G. // Di­abe­tes, The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 1991. – Vol. 40. – S. 1. – P. 67.
    
65. 
    Mey­ra­mov G.G. // 5th World Con­fe­ren­ce of Phar­ma­co­logy and The­rapy. – Yo­ko­ga­ma, Ja­pan, 1992. – P. 238.
    
66. 
    Mey­ra­mov G.G. // 9th In­tern. Congress of En­doc­ri­no­logy. – Ni­ce, Fran­ce, 1992. – P. 354.
    
67. 
    Mey­ra­mov G.G., Ak­ma­yev I.G. // 15th IDF Congress. – Ko­be, Ja­pan, 1994. – P. 438.
    
68. 
    Mey­ra­mov G.G. // Ca­na­di­an Jo­ur­nal of Physi­ol. and Phar­ma­col. – 1994. – Vol. 72. – S. 1. – P. 602.
    
69. 
    Mey­ra­mov G.G., Koh­nert K.-D., Korchin V.I. // 5th In­tern. Congress of Pancre­as and Is­lets Transplan­ta­ti­on. – Mi­ami, USA. P. 109.
    
70. 
    Mey­ra­mov G.G., Koh­nert K.-D. // First World Congress on Pre­ven­ti­on of Di­abe­tes and its Compli­caions. – Den­mark, 1996. – P. 148.
    
71. 
    Mey­ra­mov G.G. and coll. // Di­abe­to­lo­gia, Jo­ur­nal of the Eu­ro­pe­an As­so­ci­ati­on for the Study of Di­abe­tes. – 1997. – Vol. 40. – S. 1. – P. 666.
    
72. 
    Mey­ra­mov G.G. // Transplan­ta­ti­on Pro­ce­edings, «El­se­vi­er». – N.Y., 1998. – Vol. 30. – № 6. – P. 2682–2684.
    
73. 
    Mey­ra­mov G.G., Koh­nert K.-D., Mey­ra­mo­va A.G. // New as­pects of Pat­ho­ge­ne­sis and Tre­at­ment of Di­abe­tes mel­li­tus. – Stockholm, 1999. – P. 30.
    
74. 
    Mey­ra­mov G.G., Koh­nert K.-D., Mey­ra­mo­va A.G. // 7th World Congress of In­ternPancre­as and Is­lets Transplan­ta­ti­on. –Sydney, Austra­lia, 1999. – P. 104.
    
75. 
    Mey­ra­mov G.G. Koh­nert // 2nd World Congress on pre­ven­ti­on of di­abe­tes and its compli­ca­ti­ons. – Ro­me, Italy, 1999. – P. 28.
    
76. 
    Mey­ra­mov G.G., Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A. // Di­abe­tes Re­se­arch and Cli­ni­cal Prac­ti­ce, The Jo­ur­nal of In­ter­na­ti­onal Di­abe­tes Fe­de­ra­ti­on, 2000. – № 9. – Vol. 50. – S. 1. – P. 154–155.
    
77. 
    Mey­ra­mov G.G., Koh­nert K.-D., Mey­ra­mo­va A.G. // DI­ABE­TES, The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Diaabe­tes As­so­ci­ati­on, 2000. – № 5. – Vol. 40. – S. 1. – P. 429.
    
78. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Mey­ra­mov G.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 2002. – Vol. 51. – S. 1. – P. 591–592.
    
79. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Mey­ra­mov G.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 2002. – Vol. 51. – S. 1. – P. 607.
    
80. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Mey­ra­mov G.G. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal, «Sprin­ger» – 2000. – Vol. 37. – № 3. – P. 160.
    
81. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A., Mey­ra­mov G.G. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal, «Sprin­ger», 2001. – Vol. 38. – № 4. – P. 208.
    
82. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A., Mey­ra­mov G.G. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal., «Sprin­ger», 2001. – Vol. 38. – № 4. – P. 208–209.
    
83. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A., Mey­ra­mov G.G. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal, «SPRIN­GER» – 2003. – Vol. 40. – № 1. – P. 37.
    
84. 
    Mey­ra­mo­va A.G. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal, «Sprin­ger» – 2003. – № 4. – P. 208.
    
85. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Mey­ra­mov G.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of the Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 2003. – № 6. – Vol. 52. – S. 1. – P. 552.
    
86. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Mey­ra­mov G.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of the Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 2003. – № 6. – Vol. 52. – S. 1. – P. 536.
    
87. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A., Mey­ra­mo­va G.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 2004. – Vol. 52. – № 6. – P. 564.
    
88. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Mey­ra­mo­va G.G. // Di­abe­tes. The Jo­ur­nal of Ame­ri­can Di­abe­tes As­so­ci­ati­on, 2004. – Vol. 52. – № 6. – P. 562.
    
89. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A., Mey­ra­mov G.G. // Di­abe­tes & Me­ta­bo­lism. The Jo­ur­nal of Di­abe­tes As­so­ci­ati­on of Fran­ce, 2003. – № 4. – Vol. 29. – P. 83–84.
    
90. 
    Mey­ra­mo­va A.G. // Di­abe­tes & Me­ta­bo­lism. The Jo­ur­nal of Di­abe­tes As­so­ci­ati­on of Fran­ce, 2003. – № 4. – Vol. 29. – P. 93.
    
91. 
    Ki­kim­ba­eva A.A. // Di­abe­tes & Me­ta­bo­lism. The Jo­ur­nal of Di­abe­tes As­so­ci­ati­on of Fran­ce, 2003. – № 4. – Vol. 29. – P. 95.
    
92. 
    Mey­ra­mov G.G. // Eu­ro­pe­an Jo­ur­nal of Cli­ni­cal Phar­ma­co­lo­gy. – 1989. – Vol. 36. – P. 236.
    
93. 
    Mey­ra­mo­va A.G., Ki­kim­ba­eva A.A., Mey­ra­mov G.G. // Ac­ta Di­abe­to­lo­gi­ca. «Sprin­ger». The Eu­ro­pe­an Di­abe­tes Jo­ur­nal. – 2005. – № 2. – Vol. 42. – P. 89.
    
94. 
    Мейра­мов Г.Г., Ко­нерт К.-Д., Мейра­мо­ва А.Г. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – М., 2001. – Т. 47. – № 1. – С. 39–44.
    
95. 
    Mu­sa­jo S. // At­ti. Acad. Lin­cei. – 1935. – Vol. 21. – P. 368–370.
    
96. 
    Lep­kovsky S., Ro­boz E. // J.Bi­ol. Chem. – 1943. – Vol. 149. – P. 195–201.
    
97. 
    Kan­do­ri F., Fu­ji­na­ga Y. // Yo­na­ga Ac­ta­Med. – 1959. – № 3. – P. 146.
    
98. 
    Ko­ta­ke Y. // Clin. Chem. – 1957. – № 3. – P. 442–456.
    
99. 
    Ko­ta­ke Y., Ina­da T. // J.Bi­oc­hem. – 1954. – № 4. – P. 255–261.
    
100. 
     Ko­ta­ke Y., Ta­ni S. // J.Bic­hem. – 1953. – № 3. – Vol. 40. – P. 295–298.
     
101. 
     Ta­ka­oka Y., Ya­ma­gus­hi N. // J.Sas­hi­ni­ga­ku. – 1967. – № 11. – P. 19–25.
     
102. 
     Ko­ta­ke Y., Ina­da T. // J.Bi­oc­hem. – 1953. – № 3. – Vol. 40. – P. 287–289.
     
103. 
     Ma­son V. // Di­abe­tes. – 1956. – № 6. – P. 486–489.
     
104. 
     Da­vis R., Gal­derJ. et al. // Pat­ho­logy. – 1976. – № 2. – P. 151–156.
     
105. 
     Pri­ce J., Brown R. et al. // J.Clin. In­vest. – 1957. – Vol. 36. – P. 1600–1607.
     
106. 
     Prin­ce S., West A. // J.Phar­ma­col. – 1960. – Vol. 12. – № 10. – P. 617–623.
     
107. 
     Zartman E., Bar­nes A. et al. // Amer. J.Gyne­col. – 1955. – Vol. 70. – № 3. – P. 645–649.
     
108. 
     Ko­ta­ke Y., Ue­da T. // J.Bi­oc­hem. – 1975. – Vol. 7. – № 3. – P. 685–687.
     
109. 
     Ta­ka­nas­hi H., Pri­ce J. // J.Bi­ol. Chem. – 1958. – Vol. 233. – P. 150–153.
     
110. 
     Wiss G , Weber F. // Vitam. And Horm. – 1964. – Vol. 22. – P. 495–501.
     
111. 
     Gla­ser H., Mu­el­ler T. et al. // Arch. Bi­oc­hem. – 1951. – Vol. 33. – P. 243–247.
     
112. 
     Mon­te­ne­ro P. // Arch. Stud. Physi­opat­hol. Clin. Ri­camb. – 1960. – Vol. 24. – № 3–4. – P. 285–289.
     
113. 
     Hat­to­ri M., Ko­ya­ma S. et al. // 2nd In­tern. Me­et. Trypt. Me­tab. – Ma­di­son, 1977. – P. 32.
     
114. 
     Cre­pal­di G., Al­leg­ri G. et al. // Ac­ta Vit. Enzymol. – 1975. – № 29. – P. 140–144.
     
115. 
     Na­ka­ha­ra I., Wa­ta­na­be Y. et al. // J.Bi­oc­hem. – 1961. – Vol. 49. – P. 342–347.
     
116. 
     Джиоев Ф. // 8-я кон­фе­рен­ция по он­ко­ло­гии. – Л., 1976. – С. 41–42.
     
117. 
     Kнапп Д., Вель­ти­щев Ю., Ба­раш­нев И. // Вопр. охр. ма­те­рин­ства и дет­ства. – 1978. – Вып. 23. – № 10. – С. 51–56.
     
118. 
     Knapp A., Wolfram J., He­il­mann H. // Dt. Ge­sundhe­itswe­sen. – 1967. – Vol. 22. – № 12. – P. 2449–2455.
     
119. 
     Oka­mo­to K. // To­ho­ku J.Exp. Med. – 1955. – Vol. 61. – № 3. – P. 27–33.
     
120. 
     Ran­ke A., Spel­la­ey W. // Amer. J.Gyne­col. – 1977. – № 6. – P. 599–602.
     
121. 
     Ro­se D., To­se­land P. // Me­ta­bo­lism. – 1973. – № 2. – P. 165–171.
     
122. 
     Gillmer M., Ma­zi­bu­ko D. // Amer J.Obstet Gyne­col. – 1979. – Vol. 133. – № 5. – P. 499–502.
     
123. 
     Ro­se D., Bra­id­man J. // Amer. J.Clin. Nutr. – 1971. – № 6. – P. 673–683.
     
124. 
     Van­del­li F. // Amer. J.Clin. Nutr. – 1951. – № 6. – P. 684–693.
     
125. 
     Гор­ба­че­ва Л. // Аку­шер­ство и ги­не­ко­ло­гия. – 1989. – № 11. – С. 16–20.
     
126. 
     Cop­pi­ni O., Co­mur­ri A. // Amer. J.Clin. Mtd. – 1954. – № 6. – P. 673–683.
     
127. 
     Wachste­in G., Gu­da­itis F. // Clin. En­docr. Me­tab. – 1953. – Vol. 66. – № 12. – P. 1207–1213.
     
128. 
     Rud­zit V. // Di­abe­to­ge­nic me­ta­bo­lits of tryptop­han. – Ri­ga, 1981.
     
129. 
     Ша­ра­фет­ди­нов Х. // Проб­ле­мы эн­док­ри­но­ло­гии. – M., 1998. – № 1. – С. 13–15.
     
130. 
     Aва­не­со­ва T., Сви­ри­до­ва Е. // Нев­ро­па­тол. и пси­хи­ат­рия. – 1980. – Т. 6. – С. 857–863.
     
131. 
     Aл­фе­ро­ва В., Рас­кин И. // Воп­ро­сы мед. хи­мии. – 1962. – № 1. – С. 20–22.
     
132. 
     Ko­ta­ke Y., So­to­ka­wa Y. et al. // J. of Bi­oc­hem. – 1968. – № 5. – P. 578–581.
     
133. 
     Ko­ta­ke Y.Ki­do R. // Proc. Jap. Acad. – 1960. – № 7. – P. 439–444.
     
134. 
     Mar­ke­es S. // Helv. Physi­ol. Pharm. Ac­ta. – 1954. – № 4. – P. 80–83.
     
135. 
     Va­na­ga M. // Wa­ka­ya­ma Med. Soc. – 1957. – № 4. – P. 635–642.
     
136. 
     Ko­ta­ke Y. // J.Osa­ka Med. Scho­ol. – 1953. – № 14. – P. 51–60.
     
137. 
     Gan­din-Har­ding F., Blum J. // Arch. Sci. Physi­ol. – 1964. – № 1. – P. 49–58.
     
138. 
     Ko­ta­ke Y., So­to­ka­wa Y. et al. // J. of Bi­oc­hem. – 1968. – № 6. – P. 895–896.
     
139. 
     Ko­ta­ke Y., Ka­to T. // Proc. Jap. Acad. – 1956. – Vol. 32. – P. 361–363.
     
140. 
     Ko­ta­ke Y., Ina­da T.J. Bi­oc­hem. – 1953. – № 3. – Vol. 40. – P. 291–294.
     
141. 
     Meйра­мов Г.Г., Ко­нерт К.-Д. // Бюлл. эк­спер. би­ол. мед. – M., 1997. – № 6. – С. 669–672.
     
142. 
     Mirsky I., Pe­ri­sut­ti et al. // En­doc­ri­no­logy. – 1957. – Vol. 60. – № 10. – P. 318–324.
     
143. 
     Ta­ka­nas­hi H., Ka­iha­ra M. et al. // J.Bi­ol. Chem. – 1956. – Vol. 223. – P. 705–708.
     
144. 
     Oka­mo­to H. // Ac­ta Vi­ta­mi­nol. Enzymol. – 1975. – Vol. 1–6. – P. 227–231.
     
145. 
     Oka­mo­to H., Mi­ja­mo­to S. et al. // Bi­oc­hem. Bi­ophys. Res. Com. – 1974. – Vol. 59. – № 4. – P. 623–628.
     
146. 
     Ko­ta­ke Y., Ue­da T. et al. /Ac­ta Vi­ta­mi­nol. Enzymol. – 1975. – Vol. 29. – P. 236.
     
147. 
     Ko­ta­ke Y., Mu­ra­ka­mi E. // Amer. J.Clin. Nutr. – 1971. – Vol. 24. – № 7. – P. 826–829.
     
148. 
     Ko­ta­ke Y. et al. // J. of Bi­oc­hem. – 1975. – № 3. – P. 685–687.
     
149. 
     Mu­ra­ka­mi E. // Jap. Bi­oc­hem. Soc. – 1964. – Vol. 36. – P. 829–834.
     
150. 
     Mu­ra­ka­mi E. // J. of Bi­oc­hem. – 1968. – Vol. 63. – P. 573–577.
     
151. 
     Mu­ra­ka­mi E. // Ac­ta Vi­ta­mi­nol. Enzymol. – 1975. – Vol. 29. – P. 210–242.
     
152. 
     Ike­da S., Ko­ta­ke Y. // Ac­ta Vi­ta­mi­nol. Enzymol. – 1984. – Vol. 6. – № 1. – P. 23–28.
     
153. 
     Ko­ta­ke Y., Ue­da T. et al. // 2nd In­tern. Me­et. Trypt. Me­tab. – Ma­di­son, 1977. – P. 31.
     
154. 
     Ko­ta­ke Y., No­ga­mi K. // J.Bi­oc­hem. – 1954. – № 2. – Vol. 41. – P. 621–624.
     
155. 
     Ko­ta­ke Y., Ka­to M. // Proc. Jap. Acad. – 1956. – Vol. 32. – P. 361–363.
     
156. 
     Ue­da T., Go­da K. et al. // J.Bi­oc­hem. – 1977. – № 82. – P. 67–72.
     
157. 
     Ба­вельский З.Е., Мейра­мов Г.Г. // Би­оло­гия рас­те­ний и жи­вот­ных. – Ка­ра­ган­да, 1976. – С. 119–123.
     
158. 
     Pat­ter­son J. // En­doc­ri­no­logy. – 1949. – Vol. 45. – P. 344.
     
159. 
     Kabrt J. // Cas. Lek. Ces. – 1982. – Vol. 27. – P. 833–836.
     
160. 
     Ko­ren­yi C., Lo­wenste­in B. // Dis. Nerv. Syst. – 1968. – Vol. 29. – P. 367–372.
     

УДК 575: 612.014.482: 616.83

Н.К.Иб­ра­им­хан, П.К.Ка­зым­бет, Т.Т.Бо­ке­ба­ев, Б.К.За­ка­рин, С.Ж.Ту­суп­бе­ков

Ка­зах­ская го­су­дар­ствен­ная ме­ди­цин­ская ака­де­мия, Ас­та­на