Colonic vitamin D metabolism: implications for the pathogenesis of inflammatory bowel disease and colorectal cancer

Abstract

В последние годы витамин D уделяется повышенное внимание из-за возрождение дефицит витамина D и рахит в развитых странах наряду с определением extraskeletal витамин D рецептор-опосредованного действия, предлагая неожиданные преимущества витамина D в здоровье и болезни. Хотя есть повышение осведомленности о важности витамина D, роль витамина D в extraskeletal здоровье было предметом дискуссий. В этом обзоре мы будем суммировать то, что известно и указать вопросы, которые остаются и их необходимо решать.

Важность витамина D для лечения рахита известно уже более 80 лет. В последние годы возобновился интерес витамина D из-за его многих других предлагаемых ролей в коже, в иммунной системе, и в профилактики и лечения рака. Этот обзор будет сначала кратко объяснить механизмы, посредством которых витамин D поддерживает гомеостаз кальция с последующим рассмотрением роль витамина D в extraskeletal здоровья.

Витамин D и поддержание гомеостаза кальция

Витамин D важен для развития и поддержания костной ткани, а также для поддержания нормального гомеостаза кальция и фосфора (1-3). Причинно-следственная связь между дефицитом витамина D во время развития костей и рахит, а у взрослых между дефицитом витамина D и вторичный гиперпаратиреоз, что может привести к ускоренной потери костной ткани и повышение риска переломов хорошо документирована (4, 5). Витамин D синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерин УФ-облучения. Синтез витамина D в коже, который является наиболее важным источником витамина D, зависит от интенсивности УФ-облучения, которая варьируется в зависимости от сезона и географической широты (6). Хотя витамин D может также быть приняты в рационе мало продуктов (к которым относятся обогащенные молочные продукты и рыбий жир) содержат значительное количество витамина D. гормонально активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин D₃ (1,25(OH)₂D₃), производится путем двух последовательных hydroxylations [25 гидроксилирования в печени, что приводит к образованию 25-hydroxyvitamin D₃ (25(OH)D₃), главных циркуляционных форма витамина D, и на 25-hydroxyvitamin D₃ 1α гидроксилирования в проксимальных канальцах почек] (1-3, 7). 25-Hydroxyvitamin D₃ 24 гидроксилазы [CYP 24 или 24(OH)ase] ограничивает объем 1,25(OH)₂D₃ за счет ускорения катаболизма 1,25(OH)₂D₃ в тканях-мишенях для 1,24,25(OH)₃D₃в конечном итоге, приводящий к образованию calcitroic кислоты, а также производить 24,25(OH)₂D₃и , таким образом, уменьшая 25(OH)D₃ субстрат доступные для 1α гидроксилирования. Повышен паратгормон (ПТГ) в результате гипокальциемии индуцирует 1,25(OH)₂D₃ синтез в почках. 1,25(OH)₂D₃ в свою очередь, действует на паращитовидной железе подавить PTH производства. 1α(OH)ase негативно регулируется 1,25(OH)₂D₃. 24(OH)ase взаимно регулируются [стимулируется 1,25(OH)₂D₃ и тормозится ПТГ и снижение содержания кальция] (7).

Действия 1,25(OH)₂D₃, как и другие стероидные гормоны, которые проводятся при посредничестве ядерного рецептора [рецептора витамина D (VDR)]. 1,25(OH)₂D₃ оккупированных VDR heterodimerizes с ретиноидные X рецептор и вместе с coregulatory белков взаимодействует с витамином D элементы ответа преимущественно, но не исключительно, в промоторном целевых генов и модулирует их транскрипции (1, 2, 8, 9). Фенотип VDR нокаутом (KO) мышей включает рахит, остеомаляция, вторичный гиперпаратиреоз и, следовательно, представляет мышь модель витамин D-зависимый рахит типа II (10-13). Когда АСГ KO мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием кальция, фосфора, лактоза, сыворотка кальция и ПТГ нормализуются и остеомаляция и рахит затруднены,14). Эти выводы в VDR KO мышей позволяют предположить, что основной дефект от потери VDR деятельности является дефект в кишечной абсорбции кальция и фосфатов, что является основной причиной снижения минерализации костей. Таким образом, основная функция витамина В минеральных гомеостаза является повышение усвоению кальция и фосфора из кишечника. Если нормальное содержание кальция в сыворотке не может быть сохранена путем всасывания в кишечнике, повышение ПТГ индуцирует синтез 1,25(OH)₂D₃и вместе ПТГ и 1,25(OH)₂D₃ мобилизации кальция в костях и увеличение реабсорбции кальция в дистальных почечных каналец (15, 16). Таким образом, ясно, что через эти механизмы, витамин D жизненно необходим для минерального гомеостаза. Учитывая эти данные и то, что наблюдается в VDR KO мышей, там extraskeletal биологических систем, где 1,25(OH)₂D₃ и VDR генерировать значительные биологические реакции, которые могут повлиять на здоровье и болезнь?

Extraskeletal эффекты витамина D

Возможность extraskeletal эффекты 1,25(OH)₂D₃ было отмечено с открытием в 1979 и 1980-е годы присутствия АСГ в тканях и клетках, которые не участвуют в поддержании гомеостаза кальция, в том числе поджелудочной железы, кожи, плаценты, головного мозга, и активированных т-клеток (1, 17-19). АСГ не найден в каждой клетке или ткани (например, АСГ, как сообщается, будет неопределяемой в поперечно-полосатых и гладких мышц) (20, 21), оказывая влияние на АСГ в конкретных extraskeletal сайтов. VDRs были также отмечены в ряде раковых клеток, включая рак молочной железы, предстательной железы и клеток рака толстой кишки (22-25). Когда эти раковые клетки инкубировали с 1,25(OH)₂D₃ их клеточную пролиферацию было законсервировано (24, 25). Лейкозные клетки были также обнаружены выразить VDR, и когда инкубировали с 1,25(OH)₂D₃они дифференцированы для нормальных макрофагов (26). Кроме того, в 1979 году, доказательств extrarenal 1α(OH)ase впервые был обнаружен в плаценте с последующим идентификации 1α гидроксилирования в макрофагах (27, 28). На вопрос, что осталось-биологическую значимость присутствия АСГ и 1α(OH)ase в разных тканях.

Она думала, что гиперкальциемия и гиперкальциурия у пациентов с саркоидозом была из-за повышенной чувствительности кишечника витамина D. когда повышенный уровень 1,25(OH)₂D₃ произошло в гиперкальциемического anephric пациента с саркоидозом, это создало extrarenal сайта для продукции 1,25(OH)₂D₃ (29). Впоследствии было показано, что макрофаги от пациентов с саркоидозом являются источником 1,25(OH)₂D₃ и, моноцитов/макрофагов 1α(OH)ase регулируется иначе, чем почечной 1α(OH)ase [не подавляется повышенным 1,25(OH)₂D₃ или кальция] (28, 30). Эти данные свидетельствуют о in vivo значимость 1α(OH)ase в макрофагах и механизмы, ответственные за гиперкальциемия гранулематозного заболевания.

В плаценте, 1α(OH)ase выражается в оба плода трофобласты и материнской децидуальную клеток, начиная с раннего периода беременности (31). Материнской клетки убийцы из decidua посмотреть снижения синтеза цитокинов, таких как TNF и IL-6 в ответ на 1,25(OH)₂D₃, предполагая, что 1,25(OH)₂D₃ может выступать в качестве аутокринными/паракринными регулятор иммунитета у плода и родами интерфейс (32). Индукция мРНК для кателицидина, антимикробный пептид, 1,25(OH)₂D₃ в децидуальную клетки также сообщалось (33). Было высказано предположение, что иммуносупрессивные эффекты 1,25(OH)₂D₃ обеспечить надлежащее инвазии трофобласта без материнского иммунного ответа и, таким образом, для успешной имплантации (32). Хотя плацента была одной из первых задокументированных источников extrarenal 1α(OH)ase деятельности и 1,25(OH)₂D₃ было показано, модулировать децидуальную иммунные функции клеток, роль плацентарных 1α(OH)ase спекулятивных в это время. Интересно, однако, что в 1α(OH)ase KO мышей, помимо рахита, репродуктивной и иммунной дефекты были отмечены (34), поддерживая предложил роль для 1,25(OH)₂D₃ как аутокринное/паракринными регулятор иммунитета во время беременности. Хотя сообщалось, что 1,25(OH)₂D₃ могут быть синтезированы на других сайтах, чем почки, макрофагов и плаценты, роль 1α(OH)ase при нормальных условиях в других extrarenal сайтов была предметом дискуссий.

Исследования в кератиноцитов указал, что 1,25(OH)₂D₃ вызывает заметное снижение пролиферации и увеличение дифференциации (45). Это привело к концепции, что 1,25(OH)₂D₃ и/или его менее calcemic аналоги могут быть использованы для лечения псориаза. Местно применяется, 1,25(OH)₂D₃ и 1,25(OH)₂D₃ аналоги были разработаны в качестве терапии псориаза (46). Таким образом, по крайней мере, для псориаза, 1,25(OH)₂D₃ и его аналоги имеют соответствующие терапевтически воздействует на кожу.

Исследования в VDR KO мышей и 1α(OH)ase KO мышей показали, что эти мыши развиться гипертензия и гипертрофия сердца, что связано с увеличением ренина (47, 48). Данные, полученные в 1α(OH)ase KO мышей показывают, что защитная роль 1,25(OH)₂D₃ от сердечно-сосудистых патологий предполагает подавление ренин биосинтез кальция и фосфора-независимый механизм (48). Таким образом, эти результаты на мышах показали, что витамин D оказывает благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему. Клинические и эпидемиологические исследования также наводящий эффект витамина D на функцию сердца. В большинстве этих исследований, ассоциации сообщили, [например, между низкими сыворотки 25(OH)D и гипертензия] (49, 50), и масштабные интервенции исследования не было сделано. Таким образом, убедительные клинические данные о роли витамина D в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний не имеется.

Недавние исследования показали, что витамин D может также модулировать врожденного иммунитета. 1,25(OH)₂D₃ было показано, индуцируют антимикробного пептида кателицидина с последующим уничтожение бактерий, включая микобактерии туберкулеза (70). Есть ли положительный эффект витамина D у больных туберкулезом или подмножество больных туберкулезом остается быть определенным.

Недавно институт медицины и рекомендации, связанные с кальций и витамин D поддерживает их ключевую роль в скелетных здоровье, но пришли к выводу, что “она еще не является убедительным, что либо питательных веществ дает преимущества для extraskeletal здоровья” (71). Как указано в обзоре, доказательства в лаборатории, в том числе использование животных моделей, указывает на то, что 1,25(OH)₂D₃ генерирует ряд extraskeletal биологических реакций. Эти реакции включают ингибирование прогрессирования рака, эффекты на сердечно-сосудистую систему и кожу, и ингибирование некоторых аутоиммунных заболеваний. Хотя есть несколько существенных различий между моделях животных и человека болезни, вполне вероятно, что многие гены, аналогично функции в организме человека и животных. Кроме того, выводы, касающиеся 1,25(OH)₂D₃ эффекты на животных моделях может предложить механизмы с участием аналогичными путями в организме человека, что может привести к идентификации новых методов лечения. Хотя масштабные клинические испытания необходимы, и, в отличие от дефицита витамина Д И рахит, причинно-следственная связь между дефицитом витамина D и конкретных заболеваний, включая рак и аутоиммунные заболевания, до сих пор не доказано, убедительных доказательств в лаборатории благотворное влияние 1,25(OH)₂D₃ за кость не может быть уволен.

Sylvia Christakos and Hector F. DeLuca

Additional article information

Abstract

In recent years, vitamin D has received increased attention due to the resurgence of vitamin D deficiency and rickets in developed countries together with the identification of extraskeletal vitamin D receptor-mediated actions, suggesting unexpected benefits of vitamin D in health and diseases. Although there is increased awareness of the importance of vitamin D, the role of vitamin D in extraskeletal health has been a matter of debate. In this review, we will summarize what is known and indicate the questions that remain and need to be addressed.

The importance of vitamin D for curing rickets has been known for over 80 yr. In recent years, there has been renewed interest in vitamin D because of its many other suggested roles in the skin, in the immune system, and in cancer prevention and treatment. This review will first briefly summarize the mechanisms by which vitamin D maintains calcium homeostasis followed by a consideration of the role of vitamin D in extraskeletal health.

Vitamin D and the Maintenance of Calcium Homeostasis

Vitamin D is important for the development and maintenance of bone as well as for the maintenance of normal calcium and phosphorus homeostasis (1–3). The causal link between vitamin D deficiency during bone development and rickets and in adults between vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism that can result in accelerated bone loss and increased risk of fracture is well documented (4, 5). Vitamin D is synthesized in the skin from 7-dehydrocholesterol by UV irradiation. The synthesis of vitamin D in the skin, which is the most important source of vitamin D, depends of the intensity of UV irradiation, which varies with season and latitude (6). Although vitamin D can also be taken in the diet, few foods (which include fortified dairy products and fish oils) contain appreciable amounts of vitamin D. The hormonally active form of vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D₃ (1,25(OH)₂D₃), is produced by two sequential hydroxylations [25 hydroxylation in the liver, which results in the formation of 25-hydroxyvitamin D₃ (25(OH)D₃), the major circulating form of vitamin D, and by 25-hydroxyvitamin D₃ 1α hydroxylation in the proximal renal tubule] (1–3, 7). 25-Hydroxyvitamin D₃ 24 hydroxylase [CYP 24 or 24(OH)ase] limits the amount of 1,25(OH)₂D₃ by accelerating the catabolism of 1,25(OH)₂D₃ in target tissues to 1,24,25(OH)₃D₃, ultimately resulting in the formation of calcitroic acid, and also by producing 24,25(OH)₂D₃, thus decreasing the 25(OH)D₃ substrate available for 1α hydroxylation. Elevated parathyroid hormone (PTH) resulting from hypocalcemia induces 1,25(OH)₂D₃ synthesis in the kidney. 1,25(OH)₂D₃ in turn acts at the parathyroid gland to suppress PTH production. 1α(OH)ase is negatively regulated by 1,25(OH)₂D₃. 24(OH)ase is reciprocally regulated [stimulated by 1,25(OH)₂D₃ and inhibited by PTH and low calcium] (7).

The actions of 1,25(OH)₂D₃, similar to other steroid hormones, are mediated by a nuclear receptor [vitamin D receptor (VDR)]. 1,25(OH)₂D₃ occupied VDR heterodimerizes with the retinoid X receptor and together with coregulatory proteins interacts with vitamin D response elements predominantly, but not exclusively, in the promoter region of target genes and modulates their transcription (1, 2, 8, 9). The phenotype of VDR knockout (KO) mice includes rickets, osteomalacia, and secondary hyperparathyroidism and thus represents a mouse model of vitamin D-dependent rickets type II (10–13). When VDR KO mice are fed a diet high in calcium, phosphorus, and lactose, serum calcium and PTH are normalized and osteomalacia and rickets are prevented (14). These findings in the VDR KO mice suggest that a major defect from the loss of VDR activity is a defect in intestinal calcium and phosphate absorption, which is the primary cause of decreased bone mineralization. Thus, the principal function of vitamin in mineral homeostasis is to increase calcium and phosphorus absorption from the intestine. If normal serum calcium is unable to be maintained by intestinal absorption, increased PTH induces the synthesis of 1,25(OH)₂D₃, and together PTH and 1,25(OH)₂D₃ mobilize bone calcium and increase calcium reabsorption from the renal distal tubule (15, 16). Thus, it is clear that, through these mechanisms, vitamin D is vital for mineral homeostasis. Considering these findings and what has been observed in the VDR KO mice, are there extraskeletal biological systems where 1,25(OH)₂D₃ and VDR generate significant biological responses that can affect health and disease?

Extraskeletal Effects of Vitamin D

The possibility of extraskeletal effects of 1,25(OH)₂D₃ was noted with the discovery in 1979 through the 1980s of the presence of VDR in tissues and cells that were not involved in maintaining calcium homeostasis, including pancreas, skin, placenta, brain, and activated T cells (1, 17–19). VDR is not found in every cell or tissue (for example, VDR has been reported to be undetectable in striated and smooth muscle) (20, 21), supporting a role for VDR at specific extraskeletal sites. VDRs were also noted in a number of cancer cells, including breast, prostate, and colon cancer cells (22–25). When these cancer cells were incubated with 1,25(OH)₂D₃, their cellular proliferation was inhibited (24, 25). Leukemia cells were also found to express VDR, and when incubated with 1,25(OH)₂D₃, they differentiated to normal macrophages (26). In addition, in 1979, evidence of extrarenal 1α(OH)ase was first found in placenta followed by the identification of 1α hydroxylation in macrophages (27, 28). The question that remained was the biological significance of the presence of VDR and 1α(OH)ase in different tissues.

It had been thought that the hypercalcemia and hypercalciuria in patients with sarcoidosis was due to enhanced responsiveness of the intestine to vitamin D. When elevated serum 1,25(OH)₂D₃ occurred in a hypercalcemic anephric patient with sarcoidosis, this established an extrarenal site for the production of 1,25(OH)₂D₃ (29). Subsequently, it was demonstrated that macrophages from patients with sarcoidosis are the source of 1,25(OH)₂D₃ and that monocyte/macrophage 1α(OH)ase is regulated differently than renal 1α(OH)ase [it is not suppressed by elevated 1,25(OH)₂D₃ or calcium] (28, 30). These findings indicated the in vivo significance of 1α(OH)ase in macrophages and the mechanisms responsible for the hypercalcemia of granulomatous disorders.

In placenta, 1α(OH)ase is expressed in both fetal trophoblasts and maternal decidual cells beginning early in gestation (31). Maternal killer cells from the decidua show decreased synthesis of cytokines, such as TNF and IL-6 in response to 1,25(OH)₂D₃, suggesting that 1,25(OH)₂D₃ may act as an autocrine/paracrine regulator of immunity at the fetal-maternal interface (32). Induction of the mRNA for cathelicidin, an antimicrobial peptide, by 1,25(OH)₂D₃ in decidual cells has also been reported (33). It has been suggested that the immunosuppressive effects of 1,25(OH)₂D₃ allow for proper trophoblast invasion without a maternal immune response and thus for successful implantation (32). Although the placenta was one of the first documented sources of extrarenal 1α(OH)ase activity and 1,25(OH)₂D₃ has been shown to modulate decidual immune cell function, the role of placental 1α(OH)ase is speculative at this time. It is of interest, however, that in 1α(OH)ase KO mice, in addition to rickets, reproductive and immune defects have been noted (34), supporting the suggested role for 1,25(OH)₂D₃ as an autocrine/paracrine regulator of immunity during pregnancy. Although it has been reported that 1,25(OH)₂D₃ can be synthesized at sites other than kidney, macrophages, and placenta, the role of 1α(OH)ase under normal conditions at other extrarenal sites has been a matter of debate.

Studies in keratinocytes indicated that 1,25(OH)₂D₃ causes a marked decrease in proliferation and an increase in differentiation (45). This led to the concept that 1,25(OH)₂D₃ and/or its less calcemic analogs could be used to treat psoriasis. Topically applied, 1,25(OH)₂D₃ and 1,25(OH)₂D₃ analogs have been developed as a therapy for psoriasis (46). Thus, at least for psoriasis, 1,25(OH)₂D₃ and its analogs do have therapeutically relevant effects on the skin.

Studies in VDR KO mice and 1α(OH)ase KO mice have shown that these mice develop hypertension and cardiac hypertrophy, which is associated with an increase in renin (47, 48). Data obtained in the 1α(OH)ase KO mice indicate that the protective role of 1,25(OH)₂D₃ against cardiovascular abnormalities involves repression of renin biosynthesis by a calcium and phosphorus-independent mechanism (48). Thus, these findings in mice indicate that vitamin D does have a beneficial effect on the cardiovascular system. Clinical and epidemiological studies are also suggestive of an effect of vitamin D on cardiac function. In most of these studies, associations are reported [for example, between low serum 25(OH)D and hypertension] (49, 50), and large scale intervention studies have not been done. Thus, conclusive clinical evidence of a role of vitamin D in cardiovascular health is not yet available.

Recent studies have suggested that vitamin D can also modulate innate immunity. 1,25(OH)₂D₃ has been shown to induce the antimicrobial peptide cathelicidin with subsequent killing of bacteria, including mycobacterium tuberculosis (70). Whether there is a beneficial effect of vitamin D in tuberculosis patients or a subset of tuberculosis patients remains to be determined.

The recent Institute of Medicine recommendation related to calcium and vitamin D supported their key role in skeletal health but concluded that “it is not yet compelling that either nutrient confers benefits for extraskeletal health” (71). As indicated in this review, the evidence in the laboratory, including the use of animal models, indicates that 1,25(OH)₂D₃ generates a number of extraskeletal biological responses. These responses include inhibition of cancer progression, effects on the cardiovascular system and the skin, and inhibition of certain autoimmune diseases. Although there are many major differences between animal models and human disease, it is likely that many genes function similarly in humans and animals. In addition, findings related to 1,25(OH)₂D₃ effects in animal models may suggest mechanisms involving similar pathways in humans that could lead to the identification of new therapies. Although large-scale clinical trials are needed and, unlike vitamin D deficiency and rickets, a causal link between vitamin D deficiency and specific diseases, including cancer and autoimmune diseases, has not yet been proven, convincing evidence in the laboratory of beneficial effects of 1,25(OH)₂D₃ beyond bone cannot be dismissed.

Витамин D участвует в минерального и костного гомеостаза, иммунных реакций, анти-воспалительные, анти-инфекции и рака профилактика. Витамин D-рецепторов (АСГ) является ядерным рецептором, который опосредует большинство биологических функций 1,25(OH)(2)D(3) или витамин D(3), активная форма витамина Д. недавно, витамин D(3)-индуцированной аутофагии не поступало. Аутофагия-это лизосом-опосредованной катаболические пути разделить на три различных типа: macroautophagy, microautophagy, и шаперон-опосредованной аутофагии. Аутофагия способствует анти-старения, антимикробной защиты и подавления опухоли. Функции аутофагии перекрытия замечательно с витамином D/VDR сигнализации. Этот обзор посвящен витамина D(3), VDR, и macroautophagy воспаления и инфекции. Мы делаем упор на регулирующей роли витамина D(3) на аутофагии на разных этапах, включая индукционные, нуклеации, удлинение до созревания и деградации. Мы суммируем известные молекулярные механизмы витамин D/VDR сигнализации на аутофагии гомеостаза. Потенциал применения идеи, почерпнутые из этих исследований на анти-воспалительные и анти-инфекцией также обсуждается.