Vitamin d review Научные исследования Октябрь, 2014 Солнечный свет и витамин D: глобальная перспектива для здоровья

Abstract

Витамин D необходим для усвоения кальция и для поддержания здоровья костей в детской популяции. Дефицит витамина D может развиться от недостаточного питания, мальабсорбция, фермент-индуцирующих препаратов, и многие другие этиологии. Он может присутствовать в качестве гипокальциемии перед деминерализацию костей в периоды повышенной скорости роста (детство и отрочество), поскольку увеличение кальция требованию органа не могут быть удовлетворены. У детей, недостаточной концентрации витамина Д может вызвать рахит и/или симптоматическая гипокальциемия, такие как судороги или тетания. В этом обзоре мы будем обсуждать фармакологии за прием витамина D, лаборатория оценки витамина D статус, современной литературы, касающиеся витамина D, а также различные варианты добавок для лечения дефицита витамина D в педиатрической популяции.

Витамин D играет важную роль в поддержании здоровья костей путем регулирования концентраций кальция в организме. Развитие дефицита витамина D связан с ухудшением здоровья костей и в тяжелых случаях, гипокальциемия, рахит и остеомаляция у детей и взрослых.¹ Те, подвергающихся наибольшему риску дефицита витамина D включают пациентов с хроническими заболеваниями (напр., хроническая болезнь почек [CKD], муковисцидоз [CF], астма, и серповидно-клеточной анемии), темно-пигментированной кожи, плохое питание, и младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании.^2,3 Основным источником витамина D является солнечный свет, который был ограничен или заблокирован широко для многих детей за последние 20 лет из-за ассоциации рака кожи и ультрафиолетовых лучей. Хроническое употребление некоторых лекарственных препаратов (напр., глюкокортикоиды, индукторы цитохрома P450 3A4, противосудорожных средств и антиретровирусных агентов) также было связано с ослабленной концентрации витамина D. Учитывая высокие темпы развития костей в начале жизни, адекватной концентрации в сыворотке крови витамина D имеют решающее значение для развития ребенка. Там был также piquing интерес витамина D в педиатрической практике из-за недавнего эпидемиологического сообщения о том, что витамин D может защитить от аутоиммунных заболеваний и играть роль врожденного иммунитета.²

На концентрацию в сыворотке крови, что является дефицит витамина D является спорным и не хорошо поддержанный клинических испытаний, особенно в детской популяции. Дефицит, как правило, измеряется calcidiol концентрации из-за его долгого периода полураспада 2-3 недель, относительно надежными циркулирующей концентрации и устойчивости к колебаниям концентрации РТН.⁴ В таблице 1 приведены нормальные и аномальные сыворотке крови концентрации витамина D по классификации Американской академии педиатрии (AAP).^1,2,5,6 AAP и Института медицины (IOM) как определить недостаточность витамина D как calcidiol (25-OH-D) концентрации < 20 нг/мл в педиатрической популяции.^1,7 В отличие от Эндокринного общества и национального почечного фонда " инициатива качества исходов болезней почек (KDOQI) рекомендации как классифицировать недостаточности, как calcidiol концентрации < 30 нг/мл. Эндокринной общества определяет дефицит, а < 20 нг/мл, и KDOQI определяет недостаточность < 15 нг/мл.^8,9 Определения в этих последних 2 групп более в соответствии с системой классификации, используемые в взрослых на основе фактических данных взломанных здоровья костей и повышения уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) в calcidiol концентрации до 32 нг/мл (80 нмоль/л) (табл. 1).^2,10

В витамин D дефицитного пациента, кишечной абсорбции кальция и фосфора уменьшается. Паращитовидные железы признает низкой концентрации кальция в сыворотке и релизы ПТГ повышение уровня кальция в сыворотке обратно в нужном диапазоне. ПАРАТГОРМОН увеличивает реабсорбцию кальция в почках и выведение фосфора, тем самым уменьшается риск осложнений от повышенных фосфат кальция продукта (например, камни в почках). Хотя это снижение является защита организма, он также снижение минерализации костей одновременно. В течение недель и месяцев, остеомаляция, задержка роста, рахит может развиться.¹ Исследования показали, что более половины младенцев, детей и подростков может быть неадекватно дополняться.^11,12 В 2008 году, AAP, опубликованной обзорной статье с рекомендуемой целевой концентрации витамина D на здоровье младенцев, детей и подростков (табл. 1).^1,9,13

В усилия для достижения и поддержания целевой концентрации витамина, AAP рекомендует, все дети и подростки должны получать минимальную суточная доза-400 международных единиц витамина D для профилактики рахита и для поддержания концентрации витамина D в > 20 нг/мл (50 нмоль/л).¹ Детей, рожденных в срок, должны быть дополнены С 400 до 800 единиц в день, учитывая недостаточную передачу материнской витамина D в организме и обеспечить calcidiol концентрации > 20 нг/мл (50 нмоль/л).¹ Недоношенные дети чаще витамина D недостаточно, так как их трансплацентарной передачей от матери был короче Длительность госпитализации, ведущих к ничтожное количество УФ-опосредованное образование витамина D, и, возможно, снизить запасы витамина D из-за снижения жировой массы.¹⁴ Для решения этой популяции, AAP опубликовано экспертное заключение отчета в 2013 году на кальций и витамин D требованиями энтерально кормят недоношенных детей.¹⁴ Несмотря на отсутствие клинических результатов исследований в этой популяции, AAP рекомендует 200 до 400 единиц в день витамина D в очень новорожденные с низкой массой тела (<1500 г) и 400 единиц в день витамина D у младенцев с поверхностной плотностью более 1500 г.¹⁴ Целесообразно рассмотреть вопрос об увеличении этой дозы до 1000 блоков в день в > 1500 г младенцев, как это установлено верхнего допустимого доза для здоровых доношенных детей. В calcidiol концентрации гол в преждевременных населения остается такой же, как и доношенных детей (>20 нг/мл).¹⁴ В 2010 году, МОм выданы рекомендации, которые увеличились Рекомендуемая суточная норма витамина D до 600 единиц в день для здоровых детей от 1 до 18 лет, что нашло также отражение в Эндокринного общества.^7,9

Наши тела получают витамин D в 2-разному. Основной источник витамина D₃ (холекальциферол) исходит из прямого синтеза в коже (>90%). При воздействии ультрафиолетового излучения, 7-дегидрохолестерин в нашем эпидермальных клеток синтезирует витамин D₃. Остаток нашей нужно, это, как правило, получены из пищевых источников в любой форме, витамин D₃ или витамин D₂ (Эрго-кальциферол). Обе формы проходят гидроксилирования в печени для создания хранилища форма витамина D, 25-гидрокси витамина D (25[OH]D, calcidiol, или calcifediol). Кроме того, в почках, гидроксилирования calcidiol синтезирует в активный метаболит-1,25-дигидроксивитамин D (1,25[OH]D) (кальцитриол). Этот путь наглядно изображены на рисунке. Кальцитриол отвечает за увеличение всасывания кальция, костной резорбции и снижение почечной экскреции кальция и фосфата для поддержания здоровья костей.¹⁵ Синтез кальцитриола опосредуется ПТГ в сыворотке концентрации фосфата, и гормон роста, и может возникнуть в непочечного сайты, такие как альвеолярные макрофаги и клетки-остеобласты.^2,16 Кроме того, витамин D имеет extraskeletal обязанностей, рецепторы витамина D в тонкой кишке, толстой кишки, остеобласты, активированных т-и в-лимфоциты, бета островковых клеток, и важных органов (мозга, сердца, кожи, половых желез, простаты, молочной железы и мононуклеарных клеток).^2,16 Иммунологические эффекты витамина D вызвали большой интерес, но исследования в этих областях в настоящее время ограничены в педиатрической практике.

Метаболизм диетического витамина D, чтобы calcidiol происходит в печени с помощью ферментной системы цитохрома Р450. Определенные классы лекарства действуют на ферментные системы, чтобы увеличить метаболизм витамина D и, следовательно, уменьшить тело, системное воздействие активного витамина D концентрациях. Некоторые противоэпилептические препараты (ПЭП) являются индукторами системы цитохрома Р450 (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и примидон). Помимо вредного кости последствия дефицита витамина D, быстрое уменьшение кальция может спровоцировать развитие приступа, в дальнейшем усложняя клиническую картину (напр., этиология судорог). Вальпроевая кислота, хотя она и является ингибитором ферментной системы, увеличивает костную оборота за счет увеличения резорбционную активность и, следовательно, опрокидывая баланс костного формирования и костной резорбции.^17,18

Были выработаны рекомендации для всех пациентов на AED получать профилактические дозы витамина D 400 до 2000 блоков в день.¹⁷ Характеристики пациента, такие как базовые calcidiol концентрации полифармация (полипрагмазия), и солнце должно помочь витамин D-терапии. Пациентов с диагнозом AED-индуцированного остеопороза могут потребоваться большие дозы витамина D заместительной терапии для коррекции биохимических нарушений (ПТГ, кальция и фосфора).¹⁸ Calcidiol концентрации должны контролироваться (до или в начале AED инициации), а затем ежегодно после этого. Если диагностирован дефицит витамина D, инициирующей терапии с стандартной дозировки и рекомендации для детей с дефицитом витамина D является приемлемым, однако, дозы, возможно, должны быть увеличены в соответствии с calcidiol концентрации, которая должна быть измерена ежемесячно во время лечения. Дозах от 5000 до 15 000 ед в сутки, были использованы для АЭП-индуцированной остеомаляция.¹⁷

Цены витамина D недостаточность высоко в педиатрических пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдром приобретенного иммунодефицита из-за самой болезни и спасти жизнь высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Рутштейна и коллег¹⁹ сравнил цены, недостаток витамина D/недостаточности у детей и молодых взрослых с ВИЧ здорового группы. Дефицит витамина D/недостаточности присутствовал в 36% и 89% людей, живущих с ВИЧ (84% на ВААРТ терапии) по сравнению с 15% и 84% в группе сравнения, соответственно. Ингибиторы Протеазы ингибируют цитохром Р450 ферментной системы и снижение производства активного витамина D (кальцитриол). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы были также связаны с дефицитом витамина D через увеличение концентрации лактата и не из-за ингибирования цитохрома Р450. В связи с наличием нескольких факторов риска остеопороза и высокая распространенность дефицита, у всех пациентов на ВААРТ следует ежегодно обследоваться на дефицит витамина D и поощрять, чтобы поддерживать достаточное количество кальция и витамина D.²⁰

Другие виды наркотиков, которые могут повлиять на всасывание, метаболизм или активации витамина D включают кортикостероиды, азольные противогрибковые препараты и индукторы цитохрома P450 3A4. Хотя нет официальной рекомендации по мониторингу, ежегодный мониторинг calcidiol концентрации может быть оправдано в педиатрии, получающих эти препараты.²¹

ИСТОЧНИКИ ВИТАМИНА D

УФ-излучения и кожных Холекальциферол синтез

Кожный синтез витамина D является важным источником витамина D пополнения. Количество витамина D синтезируется нашей кожи зависит от ряда факторов: возраста человека, сумма кожа подвержена, продолжительности воздействия, географические факторы, связанные с (т.е., широты, сезона, времени суток, тени, и загрязнение воздуха), крем от загара использовать, и пигмент кожи человека.^1,2 Холиком² оценки воздействия на тело в купальнике на 1 минимальную эритему дозы (MED или доза облучения, вызывающая легкое розовости кожи 24 часа после воздействия) составляет около 20 000 единиц. Таким образом, воздействие рук и ног 0,5 MED приближается ingesting 3000 единиц витамина D₃. Исследования показали, что дети, особенно младенцы, могут требовать меньше на солнце, чем взрослые выработать адекватные концентрации витамина D из-за большей площади поверхности к объему и улучшенная способность производить витамин D, чем люди старшего возраста.²² Исследование, проведенное в 1985 г., показали, что 30 минут на солнце для младенцев в пеленках или 2 часа для полностью одетым младенцев без шапки обслуживаются еженедельно calcidiol концентрации 11 нг/мл (27.5 нмоль/л).²³ AAP рекомендует детям младше 6 месяцев храниться вдали от прямых солнечных лучей, чтобы уменьшить риск рака кожи.²⁴ В настоящее время нет рекомендаций доступен для проверки соответствующие Продолжительность солнечного облучения в детской популяции, изменчивость синтез витамина D между индивидами бы сделать такую рекомендацию трудно. Отсутствие данных и рисков, связанных с длительного пребывания на солнце рекомендуем пищи и добавок в качестве предпочтительного способа repleting витамина D в организме.

Есть много натуральных пищевых источников витамина D₂ и витамин D₃, в том числе жирная рыба (напр., лосось, скумбрия), масло печени трески, мясные субпродукты, яичные желтки (Таблица 2). Однако, эти продукты не являются особенно удобной для ребенка и рутины адекватная доза может быть затруднено. В Соединенных Штатах Америки (США), есть витаминизированное питание параметры, в том числе детские молочные смеси, молоко и апельсиновый сок, чтобы помочь удовлетворить потребности. Кроме того, все детские формулы, продаваемых в США, содержат не менее 400 ед./л витамина D.²⁵

Грудное молоко содержит очень мало витамина D, в среднем 22 ед/л (диапазон-от 15 до 50 ед/л) витамин D-достаточное матери.²⁶ Последние исследования показывают, что материнское потребление выше, чем рекомендуемые дозы витамина D (от 4000 до 6400 единиц ежедневно) может достичь концентрации витамина D в грудном молоке, чтобы обеспечить достаточное количество витамина D добавки для грудных детей. Однако такой подход не рекомендуется.^27,28 Из-за низкой концентрации витамина D в грудном молоке, новейшие рекомендации на исключительно грудном вскармливании, является обеспечение доплата 400 единиц в день (увеличен с 200 единиц в день).¹

Витамин D является коммерчески доступным, как Эрго-кальциферол, холекальциферол, кальцитриол. Эргокальциферол и холекальциферол, как когда-то считалось эквипотенциальных, может увеличить запасы витамина D в разной степени. Последние данные говорят о том, что холекальциферол увеличивает calcidiol концентрации в два - три раза больше, чем эргокальциферол.^29,30 Формулировки доступен в США приведены в табл. 3 и витамина D, содержание наиболее часто используемых в педиатрии мультивитамины в таблице 4. Несмотря на данные, свидетельствующие о том фармакодинамических различий между холекальциферол и эргокальциферол, самые рекомендации не имеют предпочтений между 2 продуктами.^1,7,9 Однако KDOQI и Муковисцидоз Foundation (ФФС) руководство предпочитает витамин D₂ из-за данных по безопасности в животных.^8,31,32 Нет прямого сравнения 2 составы и в целом, кальцитриол не участвует в repleting витамина D в организме.

Тяжелая недостаточность витамина D может привести к симптоматической гипокальциемии, которая может привести к судорогам, остеомаляция или рахит. Рахит включает деминерализацию костей, что происходит в районах, прилегающих к росту плиты.¹ Точная распространенность рахита неизвестно. Однако, случаев и серий случаев задокументированных рахит рекомендуем эта проблема все еще существует сегодня.¹ Рахит может быть вызвано иным причинам, чем пищевая недостаточность витамина D (например, кальция и недостаток фосфора, унаследовал форм гипофосфатемический рахит, витамин D мутации рецептора); однако, эти этиологии, не будут рассмотрены в данном обзоре.

Для лечения дефицита витамина D рахит, AAP рекомендует первоначальных 2 - 3-месячный курс лечения “высокие дозы” витамина D-терапия 1000 единиц ежедневно в новорожденных, от 1000 до 5000 единиц в день грудных детей от 1 до 12 месяцев, и 5000 единиц в день у пациентов старше 12 месяцев.¹ Эти рекомендации приведены в таблице 5. Хотя рентгенологическое доказательство заживление происходит в течение 2-4 недель лечения, большие дозы лечения (либо витамин D₃ или D₂) должна быть продолжена в течение 2-3 месяцев.¹ После достаточного calcidiol концентрации достигаются, поддерживающая доза 400 единиц витамина D ежедневно рекомендуется во всех возрастных группах.¹ Больше поддерживающих дозах (800 шт. в день) может рассматриваться в следующие группы риска: недоношенные, с темной кожей младенцев и детей, детей, которые проживают в районах с ограниченными солнце (>37.5° широты), у пациентов с ожирением (из-за жира поглощения витамина D), и тех, кто на лекарства, как известно, компромисс концентрации витамина D речь в данном обзоре.^1,9,

У больных, где ежедневно соответствии беспокойство, альтернатива дозирования стратегии могут быть использованы для лечения дефицита витамина D, известного как “штосса терапии”, от немецкого слова stossen, что означает “толкать.” Для пациентов старше 1-месячного возраста, от 100 000 до 600 000 единиц витамина D может быть дан устно в виде разовой дозы, а затем поддерживающей дозы.^34,35 При возбуждении такой подход, жидкие составы (напр., Drisdol) следует избегать, чтобы предотвратить потенциальную токсичность пропиленгликоля.³⁵ Кальцитриол также не является предпочтительным для стосс терапии, так как он имеет короткий период полураспада и не строить витамина D организм магазинах. Стратегии безопасно институт стосс терапии включают дробления 25 000 или 50 000 ед в таблетках или размягчения 50 000 ед гель капсулы в воде и смешивания продуктов, таких как яблочное пюре.³⁵ Стосс терапия была успешно реализована с помощью внутримышечных формулировки; однако, эта опция не будет пояснений, поскольку этот продукт больше не доступен в США.

Доказательств

Доказательств у младенцев, детей и подростков являются разреженные о том, что дозу корректирует дефицит витамина D рахит. Текущие рекомендации были сделаны на основе мнения экспертов.^1,22 Существует, однако опубликованных данных по безопасности и эффективности стосс терапии у детей с клинико-биохимические доказательства дефицита витамина Д.^34-37 Shah et al.³⁵ вводят в 300 000 или 600 000 тыс. единиц витамина D₂ устно (100 000 единиц каждые 2 недели) - 42 больных с дефицитом витамина D рахит между 5 и 109-месячного возраста. На 14 дней postadministration, рентгенологические оценки подтвердили эффективность данного лечения. Однако рутинное использование стосс терапия имеет подавляющее риск гиперкальциемии; 34% детей, которые получили 600,000 единиц витамина D через каждые 3-5 месяцев в течение первых полутора лет жизни, сообщили гиперкальциемия.³⁸ Исследование с участием турецких детей и подростков от 12 до 17 лет показал, потребление < 100 единиц витамина D была недостаточной, в результате чего calcidiol концентрации < 11 нг/мл.³⁹ В 2003 AAP руководящего рекомендации были основаны на предпосылке, что 200 единиц ежедневно витамина D добьется calcidiol концентрации > 11 нг/мл для профилактики рахита. С тех пор исследования показали, рахит может проявиться у пациентов с calcidiol концентрации до 20 нг/мл.^40,41 В прошлом доз рыбьего жира равна 400 единиц витамина D ежедневно достигнуто calcidiol концентрации > 20 нг/мл без относительно побочных эффектов.^42,43 На основе этих данных, большинство руководящие принципы рекомендуют, по крайней мере, 400 единиц витамина D ежедневно.^1,7,9 Клинические испытания необходимы, чтобы точно определить дозу витамина D для достижения оптимального calcidiol концентрации, а также calcidiol концентрации, требуемой, чтобы предотвратить деминерализацию костей и рахит в педиатрической популяции.

Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что пациенты с ХБП имеют повышенный риск для дефицит витамина D из-за сокращения пребывания на солнце, снизить потребление продуктов, богатых витамином D, и повышенное содержание меланина кожи, наблюдаемых в этой группе населения.^8,44,45 В когорте детей с ХБП с 2005 по 2006 год, распространенность дефицита витамина D составила 39% (n=88) со средней 25(OH) D концентрация 21,8 нг/мл.⁴⁶ Кроме того, эти пациенты демонстрируют физиологические проблемы, которые увеличивают риски для дефицита, включая уменьшение эндогенного производства, снижение кишечной абсорбции, снижение активности ферментов, образуя функциональные витамина D в почках, и в тех, протеинурия, повышение мочевой потери calcidiol, и витамин D-связывающий белок.^32,47-50 У пациентов с ХБП, витамина D, кажется, есть преимущество в предотвращении или уменьшении гиперпаратиреоза, который возникает как часть почечной остеодистрофией для восстановления костных и минеральных нарушений.³² Рекомендации мы будем исследовать, касающиеся витамина D у детей с ХБП были разработаны на основе данных наблюдается среди взрослого населения. Однако, после публикации рекомендации KDOQI, более подробная информация доступна в литературе о дефицит витамина D у детей с ХБП.

В таблице 6 приведены рекомендации в педиатрической KDOQI руководство для пациентов с витамин D недостаточности или дефицита.⁸ Пациенты с calcidiol концентрации > 30 нг/мл указаны за большей начальной дозы витамина D, чем те, с адекватной calcidiol концентрации. Следует отметить, что руководство предпочитает витамин D₂ в качестве дополнения выбора более витамина D₃ из-за данных по безопасности в животных.^8,31,51 Однако, витамин D₃ это отметил в качестве приемлемой альтернативы. Calcidiol концентрации должны быть измерены в 3 мес терапии, оценить необходимость дальнейшего лечения, и ежегодно, когда концентрация адекватных.⁸ Кроме того, сыворотка исправлены концентраций кальция и фосфора, концентрация должна быть оценена на 1 месяц, а каждые 3 месяца.⁸ Если общий сывороточный исправлены кальция превышает 10,2 мг/дл или если фосфата сыворотки превышает верхний предел для возраста и calcidiol концентрации в норме, витамин D может быть прекращено. В противном случае, как только calcidiol концентрации, которые считаются адекватными, поддерживающих доз витамина D₂ (400 единиц в день) должна быть возобновлена.^7,8 Для несоответствующих пациентов, витамин D можно принимать в виде однократной пероральной дозе 50 000 ед в месяц.^35,52