Вторичные кардиомиопатии дисовариального генеза: особенности патогенеза, диагностики и лечения 14. 00. 05 внутренние болезни

Несмотря на большое количество работ, посвященных состоянию липидного обмена при сердечно-сосудистых заболеваниях, и осо-бенно в период пре- и постменопаузы у женщин, нам не встретилось данных о состоянии липидного обмена у больных ВДК при изу-чаемых заболеваниях. Известно, что прогрессирование атероскле-роза в постменопаузе у женщин связывают со снижением уровня ЛПВП из-за снижения синтеза эстрогенов (Томпсон Р.Р., 1990 ). Од-нако именно уровень ХС ЛПВП во всех изученных нами группах больных ВДК не выходил за пределы нормы.

Если учесть, что согласно рекомендациям экспертов Всерос-сийского научного общества кардиологов (2005) уровень ХС ЛПНП для начала немедикаментозной терапии при наличии 0-1 фактора риска должен быть больше 3,5 ммоль/л, то немедикаментозную те-рапию следует проводить всем больным ВДК, включая и больных ВДК с предменструальным синдромом. Что касается лекарственной терапии, то вопрос должен решаться индивидуально, в зависимости от количества дополнительных факторов риска (артериальная ги-пертония, ожирение и т.д.) и от индивидуальных показателей содер-жания общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ТГ в соответствии с общепринятыми рекомендациями. По полученным данным можно заключить, что гиперлипидемия не играет существенной роли в возникновении ВДК и сама ВДК вряд ли является фактором, ве-дущим к ухудшению липидного обмена.

Если считать, что ВДК является фактором риска коронарной бо-лезни, то, скорее всего, это может быть обусловлено нарушением нейрогуморальной регуляции у больных ВДК, что доказывают и по-лученные ранее данные о сходстве изменений в гормональном про-филе у больных ВДК при КС и ИБС того же возраста (В.Р. Мкртчян, 1986), что и приводит к некоторой общности патогенетических механизмов.

По полученным данным у больных ВДК различного генеза не наблюдалось отклонений от нормы в показателях минерального и водно-солевого обмена. И хотя уровень калия, кальция, магния, нат-рия и хлора имел в некоторых группах статистически значимые раз-личия у больных ВДК различного генеза, ни один из перечисленных показателей не играет существенной роли в возникновении ВДК. Имевщиеся ранее в литературе данные (А.И. Воробьев и соавт. 1983, Е.Н. Остапенко,1984), указывали на отсутствие у больных ВДК де-фицита содержания в крови калия, что можно было бы предполо-жить из-за частой положительной ЭКГ динамики у больных ВДК после приема хлористого калия. Скорее всего, улучшение процессов реполяризации при ЭКГ пробе с хлористым калием у больных ВДК обусловлено не исходным дефицитом калия в крови, а нарушением функции мембран кардиомиоцитов, в частности транспорта ионов или другими причинами, что требует дополнительных клинических и экспериментальных исследований.

Уровень биллирубина и КФК в крови у больных ВДК различного генеза был в пределах нормы и не играет роли в ее возникновении.

Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение в со-держании гормонов, особенно эстрогенов безусловно играет важ-ную роль при всех изученных нами причинах ВДК. На это же указы-вает и эффективность заместительной гормональной терапии поло-выми гормонами при ВДК различного генеза. Однако применение гормонотерапии в широкой клинической практике у больных ВДК сопряжено с определенными сложностями, особенно в ситуации, когда у многих больных с ВДК нет изменений в содержании гормо-нов. Кроме того, данная терапия должна проводиться длительно, имеет большое количество противопоказаний и побочных действий, что также ограничивает возможности ее применения.

С другой стороны, дисгормональное звено не является единст-венным фактором патогенеза ВДК. На важную роль центральной нервной системы в патогенезе всех изучавшихся заболеваний ука-зывает большое количество работ. Следует подчеркнуть, что влия-ние самих половых гормонов на центральную нервную систему может быть различным и зависеть не только от уровня гормонов в сыворотке крови, но и от представленности и чувствительности ядерных и мембранных рецепторов к эстрогенам и ядерных рецеп-торов к прогестерону в разных отделах мозга (Kuiper G.G. et.al., 1996). По мнению В.И. Кулакова, В.П.Сметник, (2001) их диффе-ренцированное распределение в мозге может обеспечивать меха-низмы селективной модуляции различных физиологических пара-метров как репродуктивной, так и нерепродуктивной функций. Из-вестно, что эстрогены и прогестерон с кровотоком поступают в ткань мозга, однако, они могут продуцироваться и в самом голов-ном мозге клетками глии (нейростероиды).

С другой стороны, состояние самой центральной нервной сис-темы может активно влиять на возникновение симптомов изуча-емых заболеваний, в частности и ВДК. Так, Е.М. Вихляева (1980) считает, что КС развивается на фоне общих возрастных сдвигов в организме женщины и эти сдвиги появляются в различных отделах центральной нервной системы, включая область, через которую осу-ществляется регуляция репродуктивной функции. При функцио-нальной «слабости» того или иного отдела центральной нервной си-стемы патогенез КС приобретает различный характер, что кли-нически проявляется преобладанием кортикального, вегетативно-со-судистого или соматического патогенетического компонента. Наи-более существенное значение в патогенезе КС В.И. Кулаков, Е.М. Вихляева (1996) придают изменениям функционального состояния гипоталамических структур и нарушениям вегетативного равно-весия вследствие нарушений в выработке нейротрансмиттеров (норадреналина и допамина). В.И. Кулаков, В.П. Сметник (2001) пришли к заключению, что возникающий нейро-эндокринный дис-баланс приводит к изменению содержания в крови и тканях биологически активных соединений.

Что касается миомы матки, то принято считать, что активный зачаток ее роста на первых стадиях развивается вследствие физи-ологического колебания гормонов во время менструального цикла. При нормальном гормональном фоне моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия увеличивается в размерах, а клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относи-тельного покоя. Значение гормонального фона для роста миоматоз-ного узла до определенного уровня критично. По нашему мнению, существующая тесная взаимосвязь нервной и гормональной регу-ляции, делают состояние центральной нервной системы во многом определяющим и в формировании миоматозных узлов в матке, особенно на раннем этапе.

По мнению некоторых авторов ПМС является результатом слож-ных нейроэндокринных изменений, включающих значительные колебания в центральной нервной системе уровней серотонина, дофамина, гамма-аминобутировой кислоты и связанных с ними пе-риферических нейроэндокринных процессов (La-brun A., 1983). По-вышение концентрации в крови серотонина и гистамина могут сви-детельствовать о дисфункции среднего мозга – основного места ско-пления тел серотониновых нейронов, а также дисфункции подбу-горной области, в которой в большом количестве определяется гистамин. Серотонин, как и эстрогены, участвует в контроле секре-ции пролактина. Имеются исследования, доказывающие стиму-лирующее влияние серотонина на выделение пролактина (Reid R., 1984). По-видимому, серотонин у больных ПМС, как и у больных КС, повышая уровень пролактина, способствует возникновению симпатико-адреналовых кризов.

Считается, что ПМС в итоге является следствием дисфункции различных отделов ЦНС и возникает чаще вследствие воздействия неблагоприятных факторов у женщин с врожденной или приобре-тенной неполноценностью гипоталамо-гипофизарной системы. Воз-никновение различных форм ПМС объясняется вовлечением в пато-логический процесс различных структур гипоталамуса и лимбико-ретикулярного комплекса, а также различным характером нару-шения биохимических процессов в этих областях.

О большой роли состояния центральной нервной системы в становлении ВДК говорит и высокая эффективность транквили-заторов при данном синдроме (А.И. Иванов 1979; А.И. Воробьев и соавт.1980). В работах многих авторов показана эффективность диа-зепама, мебикара, грандоксина в лечении больных ВДК. Однако, не-смотря на высокую эффективность данного вида терапии при ВДК, имеются большие препятствия в ее широком применении. Прежде всего, это зависимость от данного класса препаратов при их дли-тельном применении, наличие выраженной поведенческой токсич-ности (сонливость, миорелаксирующее действие, снижение внима-ния, рассеянность, невозможность управлять транспортными сред-ствами и др.) при лечении большинством из средств данной группы и наличие только купирующего, но не профилактизирующего дейст-вия данного класса препаратов при ВДК.

В последнее десятилетие, с появлением новых классов анти-депрессантов, появились возможности их относительно безопасного применения. В литературе имеются данные об эффективности лече-ния разными антидепрессантами различных проявлений КС, пред-менструального и посткастрационного синдромов. Несмотря на на-личие работ о возможности применения антидепрессантов в ле-чении перечисленных заболеваний, в литературе нет оценки эффек-тивности данного вида терапии у больных ВДК ни при одной из изучаемых болезней. В тоже время высокая профилактизирующая эффективность антидепрессантов при наличии вегетативных про-явлений (А.М. Вейн,2001) и отсутствие зависимости от данного класса препаратов при длительной терапии делают ее применение еще более привлекательным.

Учитывая большое количество высокоэффективных современных антидепрессантов, с доказанным клиническим эффектом в лечении депрессии, встает проблема выбора препарата для лечения больных ВДК, у которых клинические проявления депрессии отсутствуют. Исходя из данных о механизмах действия современных антиде-прессантов для оценки клинической эффективности антидепрес-сантов при ВДК на фоне всех четырех заболеваний был избран коаксил. Выбор коаксила был обусловлен: уникальным механизмом действия препарата - стимуляцией обратного захвата серотонина и тем, что тимолептическая активность препарата объясняется улуч-шением нейрональной пластичности. Кроме того, препарат отлича-ется хорошей переносимостью, по сравнению с другими антиде-прессантами, отсутствием поведенческой токсичности. Коаксил не оказывает негативных влияний на деятельность сердечно-сосу-дистой, гепатобилиарной и гастроинтестинальной систем, не влияет на массу тела. Препарат, в отличие от других антидепрессантов, можно сочетать с другими лекарственными средствами, применя-емыми в кардиологической практике, кроме сердечных гликозидов.

Полученные результаты показали высокую клиническую эффек-тивность препарата. Коаксил устранял или уменьшал боли в области сердца у 80,5% больных ВДК при КС, у 80,9% - при миоме матки, 58,3 % больных при предменструальном синдроме и 95,45% - при посткастрационном синдроме.

Ощущение сердцебиения устранялось или уменьшалось у 86,2% больных ВДК при КС, у 81,0% при миоме матки, у 66,7 % при пред-менструальном и у 80,0% при посткастрационном синдромах.

Одышка исчезала или уменьшалась при лечении у 65,2% боль-ных ВДК при КС, 75,0% при миоме матки, 80,0% при предменст-руальном и 100,0% при посткастрационном синромах.

Как видно из приведенных данных высоко эффективное воз-действие на кардиалгию и ощущение сердцебиения отмечалось во всех четырех группах, однако, при предменструальном синдроме оно было менее выраженным, чем при всех других причинах ВДК. В то же время, одышка в группе с предменструальным синдромом нивелировалась в большем проценте случаев. Сказанное позволяет предположить, что одышка при ВДК действительно носит в большей степени характер, типичный для больных с диэнцефаль-ным синдромом любого генеза, как это принято считать по данным литературы, поэтому действие коаксила на данный симптом оказа-лось столь эффективным во всех группах. В то же время, видимо, кардиалгия и ощущение сердцебиения у больных ВДК с предмен-струальным синдромом в большей степени обусловлены состоянием гормонального профиля, чем у больных ВДК другого генеза.

Если учесть, что коаксил является антидепрессантом с известным сегодня механизмом действия – стимуляцией обратного захвата серотонина, и приводит к улучшению нейрональной пластичности, то можно считать, что и кардиалгия, и сердцебиение, и особенно одышка у больных ВДК различного генеза обусловлены в большей степени центральными механизмами и что гормональное звено в генезе ВДК реализует свое действие во многом через центральную нервную систему, причем большая роль в этом принадлежит обмену серотонина и состоянию нейрональной пластичности.

Приливы жара у больных ВДК различного генеза исчезали или урежались на 83,3% при КС, - 90,0% при миоме матки, - 100,0% при предменструальном и 90,5% при посткастрационном синдроме. Ес-ли учесть, что по данным литературы, при приливе жара имеет мес-то повышение содержания ЛГ и ТТГ, при отсутствии изменений содержания ФСГ, пролактина и тиреоидных гормонов (Балан В.Е. 1983,1984), можно предположить, что столь высокая эффективность коаксила в купировании приливов может быть обусловлена либо подавлением препаратом избыточного синтеза ЛГ и ТТГ, либо тем, что реализация эффекта повышения количества ЛГ и ТТГ осу-ществлается через участие в данном процессе серотонина, что также требует дальнейшего изучения.

Известно, что антидепрессанты, в том числе и коаксил, сегодня являются основными средствами профилактики возникновения ве-гетативных кризов, однако, они не применяются для их купирования в связи с отсутствием немедленного клинического эффекта. Средст-вами купирования вегетативных кризов чаще всего являются транк-вилизаторы с выраженным анксиолитическим действиием. Естест-венно, что через две недели лечения во всех четырех группах, иссле-дованных нами больных ВДК, имело место выраженное умень-шение частоты и тяжести течения вегетатавных кризов. В группе с КС они исчезли или значительно уредились у 100,0% больных, с ми-омой матки – у 88,8%, с предменструальным синдромом – у 88,8%, у больных с посткастрационным синдромом - у 100,0%.

Чувство немотивированной тревоги исчезало или уменьшалось у 75-94,1% больных ВДК в разных группах, причем в группе с мио-мой матки эффективность составила 75,0%, а в остальных группах - превышала 90,0%.

Следует подчеркнуть, что все перечисленные эффекты коаксила были статистически высоко достоверными.

Чувство страха отмечалось во всех четырех группах значительно реже, чем перечисленные ранее симптомы. Оно исчезало у 100,0% больных ВДК при КС, миоме матки, посткастрационном синдроме и у 80,0% при предменструальном синдроме. Однако из-за редкой встречаемости данной жалобы, говорить о достоверном влиянии коаксила на чувство страха, особенно в группах больных ВДК при миоме матки и посткастрационном синдроме, не представляется возможным, хотя в этих группах препарат показал сто процентную эффективность.

Психо-эмоциональные нарушения в виде слабости, утомля-емости, раздражительности, реже плаксивости и возбудимости исче-зали или уменьшались у 81,8 – 95,0% больных ВДК в разных груп-пах, данная динамика была высоко статистически достоверной.

Таким образом, суммарный результат положительного влияния коаксила на регресс клинических симптомов у больных ВДК раз-личного генеза составил в среднем 87,2% при КС, 84,0% при миоме матки, 81,4% при предменструальном синдроме и 94,3% при пост-кастрационном синдроме. Препарат эффективно влиял и на симп-томы кардиального синдрома, и на вегетативные, и на психо-эмо-циональные проявления при всех четырех изучаемых заболеваниях.

Учитывая высокую клиническую эффективность данного вида терапии, представляет интерес влияние коаксила на гормональный профиль больных ВДК различного генеза. Не было получено дан-ных о каком-либо влиянии терапии коаксилом на уровень в крови всех исследованных в работе гормонов.

Однако по данным корреляционного анализа после двух недель лечения наблюдались изменения во взаимосвязи между уровнями прогестерона и эстрадиола. Динамика данных показателей до и после лечения представлена в таблице 7.

Таблица 7.

Показатели коэффициента корреляции Спирмена между содер-жанием эстрадиола, прогестерона и тестостерона у больных ВДК различного генеза до и после лечения коаксилом.

Группа	Эстрадиол-тестотерон		Эстрадиол –прогестерон		Прогестерон – тестостерон
	До	после	до	После	До	после
Климактерический синдром	+0,213	+0,427	+0,182	+0,541	+0,428	+0,459
Миома матки	+0,425	+0,720	+0,384	+0,489	+0,369	+0,670
Предменструальный синдром	+0,351	-0,080	-0,015	+0,327	+0,456	+0,026
Посткастрационный синдром	+0,443	+0,436	+0,459	+0,373	+0,616	+0,885

Жирным шрифтом выделены значения, где р < 0.05

Подчеркнуты значения, где р > 0.05 и < 0.1

По полученным данным у больных ВДК с предменструальным синдромом терялась положительная корреляция содержания тесто-стерона и эстрадиола. В остальных группах имела место досто-верная положительная связь между эстрадиолом и тестостероном. В группе с предменструальным синдромом теряется и достоверная корреляция тестостерона с прогестероном, в остальных группах она сохраняется. Полученные данные свидетельствуют о том, что при лечении коаксилом происходит усиление образования эстрогенов не из тестостерона, а из предшественника тестостерона – андростен-диона, в связи с чем и растет корреляционная связь между эстро-генами и прогестероном. Если бы усиление синтеза эстрогенов происходило бы за счет увеличения их превращения из тестосте-рона, то не терялась бы положительная корреляционная связь между тестостероном и эстрадиолом у больных с ВДК при предменстру-альном синдроме. Таким образом, коаксил менял пути синтеза эст-рогенов у больных ВДК различного генеза, но не влиял существенно на количественное содержание гормонов в сыворотке крови.

Все сказанное подчеркивает, что в становлении многих патологи-ческих процессов при изучаемых заболеваниях, включая и станов-ление ВДК, видимо, нельзя ориентироваться лишь на содержание того или иного гормона в сыворотке крови, так как их местное действие, в первую очередь в центральной нервной системе во многом определяется их локальным количеством, чувствитель-ностью и представленностью рецепторов к гормонам, в частности в разных отделах ЦНС и их взаиоотношениями как между собой, так и с другими биологически активными аминами, в частности, в цент-ральной нервной системе.

Видимо, изменение процессов регуляции деятельности органов и систем под влиянием процессов, происходящих в разных отделах центральной нервной системы, связанных с обменом и активностью нейротрансмиттеров, в частности и с обменом серотонина, играет не менее важную роль в становлении клинической картины ВДК, чем изменения самого гормонального профиля.

В связи со сказанным представляет особый интерес влияние ко-аксила на такие объективные показатели, как нарушение процессов реполяризации, показатели центральной гемодинамики. Сказанное особенно важно потому, что ЭКГ динамика вряд ли могла быть об-условлена плацебо эффектом при лечении коаксилом больных ВДК различного генеза.

Выраженное влияние терапии коаксилом на процессы реполя-ризации отмечалось во всех четырех группах. Нормализация или улучшение процессов реполяризации отмечены у 90,4% больных ВДК при КС с их исходным нарушением, у 75,0% при миоме матки, у 100% при предменструальном и 100,0% при посткастрационном синдромах. Менее выраженный процент улучшения реполяризации у больных миомой матки указывает на то, что эти изменения в данной группе имеют более стойкий характер и, видимо, в большей степени определяются гормональной регуляцией, чем при ВДК другого генеза. Препарат практически не оказывал действия на на-рушения проводимости.

Анализ показателей центральной гемодинамики выявил выра-женную тенденцию к снижению ОПСС при исходном гипокине-тическом типе гемодинамики у больных ВДК при предменстру-альном синдроме (р = 0,06) и при КС (р = 0,11), в остальных группах данная динамика не была столь выраженной.

Таким образом, терапия коаксилом приводила к динамике не только субъективных, но и объективных показателей у больных ВДК различного генеза.

Представляет интерес, что положительная динамика прослежена и в состоянии липидного обмена (таблица 8). Две недели лечения не

приводили к существенному изменению уровня ХС в крови. От-мечена лишь тенденция к его снижению у больных ВДК при миоме матки (р = 0,11). Аналогичная картина наблюдалась и при анализе содержания ТГ, тенденция к его снижению у больных ВДК при мио-ме матки была еще более выраженной (р = 0,07). В то же время у больных ВДК при миоме матки, предменструальном и посткастра-ционном синдромах отмечалось достоверное повышение ХС ЛПВП, повышение этого показателя в группе с КС было незначительным.

Сказанное, видимо, обусловлено тем, что у больных с патоло-гическим климаксом возможности активации синтеза ЛПВП сни-жены по сравнению с больными ВДК другого генеза. Однако данное

Таблица8

Лечение коаксилом не приводило к существенному изменению биллирубина и КФК в крови, а также не влияло на показатели элек-тролитного и водно-солевого обмена у больных ВДК при всех изу-чаемых заболеваниях (таблица 9).

По полученным данным, высокая терапевтическая активность коак-сила при ВДК обусловлена не столько его влиянием на гормональ-ный профиль, хотя в процессе лечения наблюдалось повышение превращения прогестерона в эстрадиол, сколько основными меха-ниазмами действия препарата на ЦНС. Как уже указывалось, коак-сил является стимулятором обратного захвата нейронами серотони-

Таблица 9

Среднее содержание калия, кальция, магния, натрия и хлора в сыворотке крови у больных ВДК различного генеза до и после 14 дней лечения коак-силом (M±m)

Пока- затель (Ммоль/л)	Патологический Климакс		Миома матки		Предменструа- льный синдром		Посткастрацио-нный синдром
	До (n=33)	После (n=29)	До (n- 30)	После (n=27)	До (n=32)	После (n=24)	До (n=39)	После (n=30)
К+	4.65± 0.0788	4.77± 0.1074	4.55± 0.0999	4.32± 0.0828	4.75± 0.0902	4.55± 0.0665	5.03± 0.0765	4.86± 0.0806
Са++	2.43± 0.0201	2.41± 0.0324	2.37± 0.0167	2.38± 0.0245	2.33± 0.0792	2.33± 0.0921	2.43± 0.0192	2.41± 0.0987
Мg++	0.83± 0.0128	0.82± 0.0140	0.78± 0.0149	0.68± 0.0561	0.81± 0.0112	0.83± 0.0132	0.82± 0.0998	0.83± 0.0102
Na+	140.5± 2.089	140.3± 2.248	137.3± 2.042	135.6± 3.140	140.9± 2.198	142.5± 2.250	144.1± 0.770	143.3± 1.139
Cl -	104.5± 1.610	104.7± 1.681	101.4± 1.454	101.8± 2.320	105.7± 1.761	105.6± 1.694	108.7± 0.759	108.2± 1.059

Согласно литературным данным, не менее важной, составляющей формирования ВДК является дисгормональное звено, на что указы-вает высокая эффективность у многих больных заместительной гормональной терапии.

Однако следует рассматривать возможность взаимовлияния ука-занных двух составляющих в генезе возникающих при ВДК расст-ройств. В работе В.И. Кулакова и соавт. (2001) указывалось на наи-лучшие результаты от совместного применения у больных КС заместительной гормональной терапии и четырециклического анти-депрессанта леривона, по сравнению с только заместительной гор-мональной терапией и только терапией антидепрессантами при ле-чении больных с КС. Данная работа доказывает, что терапия анти-депрессантами не исключает возможности проведения данной кате-гории больных сочетанной терапии коаксилом и половыми гормо-нами. Однако лечение коаксилом позволит врачам разных специаль-ностей (терапевтам, кардиологам) повысить эффективность лечения больных ВДК различного генеза, не прибегая к определению гормо-нального профиля у данных больных, и, с другой стороны, не иск-лючает взаимодействия с гинекологими-эндокринологами, особенно в тех случаях, когда требуется непосредственная коррекция гормо-нального профиля и с целью повышения эффективности лечения коаксилом.