Ю. А. Кудачков общая характеристика опухолей человека (курс лекций)

Многие опухоли продуцируют гормоны, обладающие антигенными свойствами:

- стероиды (продуцируются опухолями яичка, яичника, надпочечников);

- гликопротеиды (вырабатываются в трофобластических опухолях, эмбриональном раке);

- тиреоглобулин (при фолликулярном раке щитовидной железы);

- полипептиды (в апудомах, т. е. опухолях из клеток апуд-системы).
Иммуноморфология опухолей
Существование противоопухолевой резистентности проистекает из следующих клинических и экспериментальных фактов:

избирательное метастазирование;

несоответствие между частотой раковых эмболов и возникновением метастазов;

появление отсроченных метастазов после радикального удаления опухоли;

лучшая трансплантация опухолей (разная приживаемость у разных животных), в том числе гетеро- и аллотрансплантация;

наличие в опухоли специфических антигенов, отсутствующих в нормальной ткани;

реакция отторжения трансплантата, как признак рассасывания трансплантируемых опухолей.

Опухоль является носителем особых антигенов, поэтому иммунный ответ закономерен. Известно, что основная роль иммунитета - это иммунологический надзор, распознавание чужеродности по одному гену, охрана генетического постоянства соматических клеток организма, нейтрализация и уничтожение клеток с измененным геномом, появляющихся в различных ситуациях. Если отклонений возникает много (например, при длительном направленном действии канцерогенов), повышается вероятность “ускользания” клеток из-под иммунологического надзора.

Существуют 3 формы отношений организма и опухоли:

1. естественная резистентность организма к опухоли (связанная с натуральными киллерами - особой популяцией Т-лимфоцитов, способной вызывать лизис опухолевых клеток без предварительной иммунизации специфическим антигеном, что происходит независимо от антител и комплемента). Именно натуральные киллеры элиминируют мутантные клоны, а также клетки, инфицированные вирусом. Они обладают цитотоксической активностью также по отношению к эмбриональным и гемопоэтическим клеткам. С общебиологической точки зрения противоопухолевая резистентность - частный случай иммунологического надзора;

приобретенная резистентность (реакции иммунитета);

иммунодепрессивное действие опухоли на организм.

Реакции противоопухолевого иммунитета, как и нормального, являются гуморальными и клеточными. При этом они более выражены у лимфоцитов, чем у антител. Антитела оказывают слабое тормозящее действие, но могут и стимулировать рост опухолей, так как обычно только связывают антигенные детерминанты, оказывая тем самым организму “медвежью услугу” и защищая опухолевые клетки от цитотоксического действия иммунных лимфоцитов.

Показано, что блокирующие факторы, циркулирующие в крови у опухоленосителей, являются комплексами антиген-антитело. Кроме того, опухолевые антигены могут блокировать рецепторы иммунных лимфоцитов.

В основе опухолевой прогрессии в значительной мере лежит неэффективность иммунного ответа вследствие выше сказанного, а также активации супрессоров.

В опухолях закономерно наблюдается лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация, в частности, на границе нормальной и опухолевой ткани, а также и в самой опухоли. Она имеет неоднозначное значение, отражая иммунную реакцию, в том числе и ответ на неопухолевые антигены. Не однозначно и прогностическое значение лимфоидно-клеточной инфильтрации. Особое значение имеет внутриэпителиальная лимофоидная инфильтрация, которая меняется по ходу эволюции предопухолевых состояний и в ходе опухолевой прогрессии. Во многих случаях определение количества лимфоцитов (лимфоцитарного индекса) внутри эпителиальных комплексов имеет дифференциально-диагностическое значение.

Иммунодепрессивное (иммуносупрессивное) влияние опухоли на организм на этапах опухолевой прогрессии выражается в снижении бласттрансформации лимфоцитов, снижении содержания в крови Т-лимфоцитов, причем их число может и не снижаться, но угнетается способность образовывать Е-РОК (эритроцит-розеткообразующие клетки).

Значение иммунитета в развитии опухолей хорошо иллюстрируют и наблюдения над людьми, которым трансплантированы органы. Так, у больных с трансплантированными почками риск лимфом в 19 раз выше, чем в целом в популяции, а ретикулосарком - выше в 150 - 170 и более раз. Половина лимфом при этом встречается в головном мозгу и развиваются они очень быстро (уже в течение года). Опухоли других локализаций (саркомы мягких тканей, аденокарциномы легких, опухоли печени, желчных путей, мочевого пузыря, рак щитовидной железы) встречаются в 2 раза чаще (латентный период до 2 лет). Резко повышается предрасположенность к развитию опухолей (в первую очередь к развитию лимфом центральной нервной системы и геморрагической саркомы Капоши) у ВИЧ-инфицированных и при иммунодефицитах другого происхождения

Реакция центральных (тимус) и периферических (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань) двояка:

иммунный ответ;

ответ на различные антигены в различных органах в результате деструктивных и воспалительных процессов, сопровождающих опухолевый рост, а также как побочное действие химио- и радиотерапии.

Перспективы использования в диагностике состоят в обнаружении определенных антигенов, содержащих гистогенетические маркеры данной опухоли, определение тканевоспецифических антигенов и др. Уже в настоящее время дифференциальная диагностика различных опухолей лимфоидной ткани невозможна без использования имммуногистохимических методов.
Структурный атипизм (нарушение органо-, гисто- и цитотипической дифференцировки):

а) тканевый атипизм представляет собой нарушение формообразования, т. е. нарушение в опухоли способности образовывать типичные для соответствующей ткани правильные, гармоничные структуры (эпителиальные пласты, железистые ячейки, костные балки и т. п.). Он выражается также в изменении соотношения паренхимы и стромы, нарушении соотношения между их элементами (волокнами и клетками, клетками и межуточным веществом), нарушении количества клеток различной степени зрелости, взаиморасположения различных элементов и т. д.);

б) клеточный атипизм. Основное проявление клеточного атипизма - полиморфизм (греч. poly - много; morphos - форма), т. е. разнообразие вариантов формы, строения и других признаков, имеющихся у клеток. Он выражается в варьировании формы, величины, окраски клеток, формы, величины, окраски, количества ядер, ядрышек. В опухолях обычно увеличивается индекс N/P (т. е. отношение объема размеров ядра к объему цитоплазмы, достигающий величины 1:1 вместо 1:4 или 1:6 в нормальных клетках), отмечается гиперхроматоз ядер (греч. hyper - сверх; chroma, chromos - окраска), т. е. усиленное окрашивание их основными красителями. Нарушение способности к окрашиванию ядер обусловлено в опухолях их склонностью к гетехроматизму (греч. heteros - другой; chroma - цвет) - увеличению удельного веса в них гетерохроматина (гетерохроматин - интенсивно окрашиваемая, неактивная часть ядра, эухроматин - светлая, активно функционирующая, содержащая активные гены, часть ядра). Отмечается нарушение числа и вида хромосом. Хромосомные перестройки происходят в тех участках хромосом, где локализованы онкогены. Нередко в них отмечаются особые изменения. В частности, описана так называемая филадельфийская хромосома (Ph’-хромосома) при хроническом миелолейкозе (у 70-90%), являющаяся приобретенным признаком в виде транслокации длинного плеча 22 хромосомы на длинное плечо 9 хромосомы. При хроническом лимфолейкозе встречается и наследуемые изменения хромосом - чикагская хромосома.

Закономерно нарушение в опухолях митотического режима. Характерно увеличение числа митозов, регистрируемого путем определения митотического индекса (МИ). Появляются патологические митозы, нарушается цикличность и зависимость процессов клеточного деления от биологических ритмов. При этом опухолевая прогрессия обычно сопровождается отчетливым усилением всех перечисленных нарушений. Так, например, в эпидермизированной псевдоэрозии шейки матки наблюдается незначительное увеличение МИ, небольшое преобладание метафаз, регистрируется незначительное количество патологических митозов, при псевдоэрозии с дисплазией количество патологических митозов достигает 30%, при раке шейки матки - количество их может превышать 70-80%.

В некоторых высоко злокачественных опухолях атипизм бывает настолько выраженным, что все клетки становятся очень мелкими, похожими друг на друга и на самые незрелые (стволовые) клетки. В этих случаях можно говорить о мономорфизме опухолевых клеток.

Отмечаются многочисленные ультраструктурные особенности опухолевых клеток: укрупнение и увеличение количества ядрышек, утолщение мембран, увеличение количества свободных рибосом и т. д.

Следует однако, сказать, что прежнее представление об упрощении ультраструктуры опухолевых клеток и ее унификации не совсем верно.

Встречаются различные типы опухолей:

- опухоли с хорошо выраженными органотипическими признаками (пневмоциты II типа при раке легкого, энтероциты при раке кишки и др.) и гистотипическими признаками (базальная мембрана, микроворсинки, слизистые или белковые гранулы при раке);

- опухоли с плохо выраженными органотипическими, гисто- и цитотипическими признаками.

Камбиальные клетки неоднородны, среди них находятся стволовые клетки, полустволовые клетки и клетки-предшественники зрелых клеток различных классов. В ходе пролиферации камбиальных элементов происходит постепенное сужение их потенциальных способностей к дифференцировке. Неоднородность камбиальных клеток представляет собой условие для возникновения из одной ткани разных опухолей.

Например, тератомы возникают из недетерминированных или частично детерминированных клеток, которые сохранили морфогенетические потенции к образованию клеток различных зародышевых листков.

Она характеризуется следующими свойствами:

Прогрессия происходит независимо в разных очагах множественных опухолей, разных метастатических очагах, разных участках одной опухоли (это выражается в том числе и в неоднородности строения опухоли). При этом вторичные очаги являются более злокачественными, чем первичные. Все это затрудняет диагностику опухолей.

Прогрессия является независимой для различных признаков опухоли: гистологической и цитологической структуры, скорости и характера роста, склонности к метастазированию, чувствительности к гормонам, химиотерапии, лучевой терапии и т. д. Отдельные признаки могут состоять из нескольких простых.

Прогрессия не зависит от роста опухоли. Прогрессия без явного роста может быть причиной отдаленных рецидивов и метастазов после лечения. Пролиферация не является синонимом прогрессии. Химио-, гормоно- или радиотерапия, подавляя или замедляя рост, могут способствовать превращению химио-, гормоно- или радиочувствительной опухоли в резистентную к лечению.

Прогрессия может быть постепенной или прерывистой.

Прогрессия следует одним из альтернативных путей развития. Опухоли одного и того же вида не достигают конечного состояния одним и тем же путем. Они могут развиваться как бы сразу (прямой путь) или проходя через ряд промежуточных стадий (непрямой путь).

Прогрессия не всегда достигает конечной стадии на протяжении жизни организма. Беспрерывная прогрессия, ведущая к смерти, не всегда является обязательной. Многие стадии подвержены дальнейшей прогрессии, другие остаются без изменений, третьи - претерпевают лишь количественные изменения.

Предлагается и 7-е свойство прогрессии - неравнозначность ее свойств (В. С. Шапот, 1971). При этом настаивают, что нерегулируемость роста является общим свойством для всех доброкачественных и злокачественных опухолей. Другие (вторичные свойства ) возникают в ходе прогрессии и присущи малигнизированным опухолям. Из них обязательны:

инвазивный рост;

общее действие на организм.

Не обязательны:

атипизм;

метастазирование;

хромосомные аномалии.

Поскольку различные свойства опухолей прогрессируют независимо друг от друга, опухоль хаотична, непредсказуема, но всегда развивается в худшую сторону!

Впрочем, по Фулдсу могут быть любые варианты. Например:
В так называемом ювенильном невусе обычны явления клеточного атипизма, нередко даже очень выраженные, но клинически он ведет себя совершенно доброкачественно. Кератоакантома (греч. keratos - рог, роговое вещество; akantha - шип; oma - опухоль) - опухоль, развивающаяся из эпидермиса и волосяных фолликулов, морфологически сходна с плоскоклеточным раком, но часто полностью регрессирует.
Папиллома мочевого пузыря может не иметь признаков клеточного атипизма, но обладает очень выраженной тенденцией к малигнизации.
Местнодеструирующие опухоли (например, базалиома, десмоид, эмбриональная липома, капиллярная гемангиома и др.), обладают медленным инвазивным ростом, но не дают метастазов.
Так называемый ”маленький рак “ щитовидной железы может быть случайной находкой при гистологическом исследовании по другому поводу или обнаружить себя клинический метастазированием.
Существует понятие о латентном раке предстательной железы, который может случайно обнаруживаться при гистологическом исследовании у пожилых людей. Он обладает клеточным атипизмом, инвазивным ростом, но клинически долго не проявляется.

Почему при воздействии на ткань одного канцерогена в ней возникают опухоли разного гистологического строения с разной потенцией к озлокачествлению и различными биологическими свойствами?

Может быть, это зависит от того, из каких клеток развивается опухоль:

из стволовой, из которой возникают самые разные варианты опухолевого роста;

из более дифференцированных, когда возникают определенные варианты опухолей.

Вместе с тем, что вполне укладывается в учение о прогрессии, встречаются и отклонения от типичного течения опухолей с местно деструирующим ростом: базально-клеточный рак иногда может метастазировать, кератоакантома - малигнизироваться.

Не однозначно решается вопрос о возможности регрессии (реверсии), т. е. об обратном развитии опухолей. По данным мировой литературы частота такой регрессии составляет 1 случай на 100000. Английский патолог W. Boyd еще в 1966 году опубликовал большой обзор литературы, посвященной проблеме. При этом более половины случаев, в которых сообщается о регрессии, приходится на 4 вида опухоли: нейробластому, светлоклеточный рак почки, хориокарциному и меланому. При этом нейробластома может превращаться в доброкачественную опухоль, а при гипернефроидном раке и хориокарциноме (описано несколько десятков таких случаев) могут исчезать метастазы после удаления первичного очага. Что касается меланомы, то при ней может исчезать первичный очаг после появления метастазов. Описаны также случаи регрессии лейомиосаркомы матки, плоскоклеточного рака, гепатобластомы, лейкоза, излечение лимфомы Беркитта после однократного введения небольшой дозы цитостатика, недостаточной для достижения подобного эффекта.

Известно, что рак легких является одной из самых прогностически неблагоприятных опухолей. Вместе с тем, R. A. Smith в 1971 году описал случай, когда после неполной резекции рака легкого, прораставшего в левое предсердие, наступило полное выздоровление больного.

Механизм регрессии не ясен. Он может быть, в частности, гормональным (при хориокарциноме) или иммунным.

Возможно также дозревание клеток до доброкачественной опухоли или неопухолевого состояния (нейробластома, тератобластома яичка). В некоторых случаях регрессия сочеталась с наличием у больных микробной инфекции.

Для обозначения доброкачественной опухоли обычно используют греческое название опухоли - oma и прибавляют к нему название ткани, органа:

lipo(s) + oma - доброкачественная опухоль из жировой ткани;

chondro(s) + oma - доброкачественная опухоль из хрящевой ткани;

hepa(r) + t + oma - доброкачественная опухоль печени;

aden + oma - доброкачественная опухоль из железистой ткани;

папиллома (лат. papilla - cосочек; греч. oma - опухоль) - доброкачественная опухоль, развивающаяся из плоского или переходного эпителия, характеризующаяся сосочковыми его разрастаниями

тератома (греч. teras, teratos - чудовище, урод; oma - опухоль) - доброкачественная опухоль, возникающая при нарушении бласто- и эмбриогенеза;

Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения называют саркомами (греч. sarx, sarkos - мясо), сокращенно Sa.

Для того, чтобы обозначить тот или вариант саркомы, берут групповой термин и прибавляют к нему название ткани или органа:

lipo(s) + sarcoma - злокачественная опухоль из жировой ткани;

chondro(s) + sarcoma - злокачественная опухоль из хрящевой ткани;

aden + о + sarcoma - злокачественная опухоль из эпителиальной и мезенхимальной ткани;

Для обозначения других злокачественных опухолей используется одно из собирательных названий незрелых опухолей - blastoma и прибавляют к нему название ткани или органа:

симпатобластома, ганглионейробластома (греч. ganglion - опухолеподобное образование; neuron - нерв; blastos - росток, зачаток; oma - опухоль) - злокачественные опухоли, развивающиеся из элементов нервных ганглиев;

гепатобластома (греч. hepar - печень; blastos - росток, зачаток; oma - опухоль) - злокачественная опухоль печени, встречающаяся преимущественно у детей, состоящая из ткани, напоминающей печень эмбриона или плода;

тератобластома (греч. teras, teratos - чудовище, урод; blastos - росток, зачаток; oma - опухоль) - злокачественная опухоль, возникающая при нарушении бласто- и эмбриогенеза.

цитобластома (греч. kytos - полость, клетка; blastos - росток, зачаток; oma - опухоль) - опухоль, состоящая из недифференцированных клеток, полностью лишенных гистотипических признаков.

Существуют и особые названия:

рак (cancer, carcinoma, Ca) - злокачественная опухоль эпителиального происхождения (следуетсказать, что в англоязычных странах термин рак часто используется для обозначения злокачественных опухолей любой локализации и происхождения). Кстати, такие понятия, как канцероген, канцерогенез, предрак относятся не только к опухолям эпителиального, но и другого происхождения. Для обозначения вариантов рака к групповому названию (carcinoma) прибавляют название ткани:

aden + o + carcinoma - злокачественная опухоль железистой ткани;

лейкоз (греч. leukos - белый), лейкемия (белокровие от греч. leukos - белый и haema - кровь) - злокачественная опухоль кроветворной ткани;

лимфогранулематоз (лат. lympha - чистая вода; granula - зерно) - злокачественная опухоль лимфоидной ткани с образованием в лимфатических узлах и внутренних органах лимфогранулем с последующим подавлением лимфоидной ткани, развитием некроза и склероза;

полип (греч. poly - много; pus - нога) - различного происхождения возвышающееся над уровнем слизистой оболочки органа образование на ножке или широком основании. Опухоли подобного вида сейчас рекомендуется называть тубулярными аденомами.

эпонимические термины, т. е. такие, в которых есть имя собственное (ученого, описавшего или подробно изучившего опухоль, иногда фамилия больного, название страны или местности, для которой она характерна ). Можно назвать такие примеры, как опухоль Абрикосова - опухоль из рабдомиобластов, встречающаяся чаще всего в языке, опухоль Вильмса - тератобластома почки, африканская лимфома или лимфома Беркитта - разновидность диффузной лимфосаркомы, встречающаяся преимущественно в центральной Африке.

Классификация

Клинический. В соответствии с этим принципом опухоли делятся на доброкачественные, злокачественные и опухоли с местно деструирующим ростом (пограничные опухоли). Доброкачественными называют опухоли, которые сами по себе обычно не приводят к смерти. Злокачественные - опухоли, которые неизбежно приводят к смерти. Опухоли с местно деструирующим ростом (пограничные опухоли) занимают промежуточное положение.

Опухоли

Признак

Злокачественные

Опухоли с местно деструирующим ростом (пограничные)

Зрелость

Незрелые

Атипизм

Выраженный, клеточный

Выраженный в разной степени, клеточный

Характер роста

Экспансивный, экзофитный

Инвазивный, эндофитный

Тенденция к инвазивному

Вторичные изменения

Не характерны

Выраженные

Обычно слабые

Темп роста

Медленный

Быстрый

Влияние на организм

Слабое, преимущественно местное

Выраженное, в том числе общее

Преимущественно местное

Метастазиро-вание

Нет

Есть

Рецидивиро-вание

Нет

Характерно

Гистогенетический, в основу которого положено происхождение опухолей.

эпителиальные - из покровного эпителия (эпидермоидного типа), из железистого эпителия, из переходного эпителия, особые формы;

соединительно-тканные (содержат виметин) - из волокнистой соединительной ткани, из жировой, костной, хрящевой и другие;

мышечные (содержат десмин) - из гладких мышц, из поперечно-полосатых мышц;

сосудистые - из кровеносных сосудов (артериальные, венозные, капиллярные, из артерио-венозных анастомозов и другие) ;

нейрогенные (содержат белки нейрофиламентов и белки глиальных филаментов) - нейроэктодермальные опухоли, опухоли вегетативной нервной системы, из периферических нервов;

кроветворной (лейкозы) и лимфоидной (лимфомы) ткани;

меланинообразующей ткани;

опухоли, развивающиеся как следствие нарушения бласто- и эмбриогенеза (тератомы и тератобластомы).

В зависимости от степени зрелости опухолей их делят также на высоко- , умеренно- и низкодифференцированные.

Принцип органоспецифичности. Органоспецифическими называются опухоли, которые сохраняют те или иные морфо-функциональные особенности, по которым можно судить об их органной принадлежности. Сюда относятся в основном опухоли из экзокринных и эндокринных желез. Строго говоря, маркеры органоспецифичности обнаружены в большинстве эпителиальных опухолей, однако их определение требует специальных методов исследования, доступных в настоящее время только специализированным научным и немногим самым оснащенным в методическом отношении крупным лечебным учреждениям. Органонеспецифическими называются опухоли, которые не имеют каких-либо морфо-функциональных особенностей, по которым можно было бы судить об их органной принадлежности.

Кроме того, опухоли классифицируют в зависимости от стадии их развития. Для классификации большинства опухолей с этой целью используется так называемая TNM-классификация (от лат. tumor - опухоль, nodus - узел, metastasis - метастаз), учитывающая размеры и местное распространение опухоли (T), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N) и наличие отдаленных метастазов (M).

Местный рост оценивается как Tx (первичную опухоль оценить нельзя), Tо (признаков первичной опухоли нет), Tis (рак на месте), T1 - Т4 (различные размеры опухоли и/или местное ее распространение в органе и окружающих тканях).

Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах оценивается как Nx (неясно, есть ли метастазы), No (метастазов нет), N1- N 3 (степень выраженности метастазирования).