Зуется уменьшением числа эритроцитов и содержания гемоглобина в единице объема крови

Хромосомные аномалии также играют определенную роль в развитии лейкемии и лимфом, о чем свидетельствует обнаружение в них транслокации, делеции и трисомии. Например, в клетках костного мозга больных с миелодиспластическим синдромом и острым миелобластическим лейкозом выявлена транслокация с вов­лечением длинного плеча хромосомы 5 и 11, в то время как при Т-клеточном хроническом лимфолейкозе — трисомия. Однако факторы, которые ведут к транслокации, неизвестны. Предполага­ют, что мутагенными агентами могут быть ионизирующая радиация, химические соединения и вирусы. Особый интерес в этом плане вызывает вирус Эпштейна — Барра и вирус Т-клеточного лейкоза человека. Имеются веские доказательства роли вируса Эпштейна — Барра в развитии африканской лимфомы Беркитта. Полагают, что первоначально указанный вирус действует на митоген В-клеток и инициирует пролиферацию поликлональных В-клеток. В большинстве случаев лимфопролиферация приоста­навливается и болезнь не развивается (или развивается инфекци­онный мононуклеоз). Однако у некоторых лиц с явным или скрытым иммунологическим дефектом пролиферация поликлональ­ных клеток принимает персистирующий характер. Быстрое размножение клеток повышает риск появления в них цитогенетиче-ских аберраций и транслокаций хромосом 8 и 14. Эта транслокация способствует размножению поврежденных клеток благодаря активации клеточных онкогенов. В результате появляется монокло-нальная В-клеточная опухоль. Согласно указанной точке зрения, вирус Эпштейна — Барра не обладает прямым онкогенным свойством. Однако, воздействуя как митоген поликлональных В-клеток, он ведет к транслокации хромосом, которая в конечном счете лишает клетку нормальной регуляции роста.

Риск развития злокачественной лимфомы значительно выше у тех, кто подвергается постоянной антигенной стимуляции, особенно в сочетании с недостаточностью иммунных регуляторных процессов. В эту группу повышенного риска входят реципиенты аллогенной почки, больные с аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена), СПИДом.

В последние годы доказана роль ретровирусов в генезе лейкозов человека (рис. 6). Ретровирус, имеющий отношение к Т-клеточным лейкозам и лимфомам, относится к HTLV-1. В пользу роли указанного вируса в развитии опухолей кроветворной системы свидетельствуют следующие факты:

Т-клеток

Рис. 6. Механизм развития Т-клеточного лейкоза, индуцированно­го вирусом.

HTLV-1 постоянно выделяется из опухолевых клеток больных Т-клеточной лейкемией и лимфомой. У 90 % больных появляются антитела против указанного ретровируса;

заболевание носит эндемический характер в Японии и странах Карибского моря. Интересно, что у относительно здоровых лиц в указанных эндемических зонах обнаруживаются антитела против HTLV-1. Это свидетельствует о том, что не всякое инфицирование ретровирусом, а возможно, и вирусом Эпштейна — Барра ведет к развитию опухоли.

По характеру течения заболевания и степени дифференцировки опухолевых клеток выделяют острые и хронические лейкозы. Острые лейкозы характеризуются: 1) появлением недифференци­рованных, абсолютно незрелых клеток, называемых бластами; 2) злокачественным течением с быстрым летальным исходом у нелеченых больных. Хронические лейкозы отличаются: 1) более доброкачественным течением и 2) появлением более дифференци­рованных лейкозных клеток.

В зависимости от гистогенеза лейкозных клеток выделяют два основных варианта острых и хронических лейкозов: 1) лейкозы лимфоцитарного происхождения и 2) лейкозы миелоцитарного происхождения.

Следовательно, по упрощенной классификации выделяют четыре основных вида лейкозов: 1) острый лимфоцитарный лейкоз, 2) хронический лимфоцитарный лейкоз, 3) острый миелоцитарный лейкоз, 4) хронический миелоцитарный лейкоз.

Острые лейкозы независимо от происхождения клеток характе­ризуются замещением нормальных клеток костного мозга большим числом пролиферирующих бластных клеток, лишенных тенденций к созреванию. В результате исчезают зрелые миелоидные элементы, такие, как эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, что ведет к развитию у больных анемий, геморрагии, присоединению инфекций. Хронические лимфоцитарные и миелоцитарные лейкозы объединяются лишь по одному признаку — они не дают быстрого летального исхода.

Благодаря исследованиям последних лет установлено, что хронический миелоидный лейкоз, истинная полицитемия, эссенци-альная тромбоцитопения, миелоидная метаплазия представляют собой опухолевую пролиферацию клона полипотентных стволовых клеток миелоидного ряда. Если преобладают прекурсоры эритроци­тов, возникает истинная полицитемия. Развитие хронического миелоидного лейкоза связано с преимущественной пролиферацией предшественников гранулоцитов. В связи с этим термин «хрониче­ское миелопролиферативное заболевание» в большей степени отражает суть хронического миелоцитарного лейкоза.

Перечисленные болезни имеют четкие клинические различия, но общность их генеза подтверждается возможностью перехода из одного патологического состояния в другое. Например, истинная полицитемия может через несколько лет конвертироваться в миелоидную метаплазию с миелофиброзом.

Группу хронических лимфоцитарных лейкозов составляют два основных заболевания — хронический лимфоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз. Последний возникает при опухолевой пролиферации главным образом В-лимфоцитов. Следует помнить, что хронический лимфоцитарный лейкоз по клиническим и анато­мическим проявлениям мало чем отличается от описанных лимфом.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы возникают при опухолевой пролиферации моноклональных стволовых клеток кроветворения. Они отличаются отсутствием зрелых клеток и накоплением прекурсоров лейкоцитов, что связано с нарушением их дифференцировки в зрелые, функционально полноценные гранулоциты. Лейкозные властные клетки, накапливаясь в костном мозге, подавляют нормальное кроветворение, в связи с чем клиника острых лейкозов характери­зуется анемией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией. При этом восстановление числа эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов становится возможным при подавлении клон*а лейкозных клеток (в процессе лечения).

Классификация. Все острые лейкозы в соответствии с их морфологическими и иммунологическими особенностями делятся на острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. На основании маркеров лейкозных клеток выделяют следующие виды лимфобластного лейкоза: 1) лейкоз, клетки которого обладают маркером Т-клеток; 2) лейкоз, бластные клетки которых содержат на своей поверхности иммуноглобулины — маркер зрелых В-клеток; 3) лейкоз, при котором клетки лишены поверхностного иммуноглобулина и Т-клеточного антигена, но обладают антигеном острого лимфобластного лейкоза; 4) лей­козы, лимфобласты которых лишены антигенов Т- и В-клеток и острого лимфобластного антигена.

Предполагают, что острые лимфобластные лейкозы возникают из прекурсоров В-лимфоцитов. Острый миелобластный лейкоз имеет различное происхождение. Некоторые из прекурсоров В- лимфоцитов возникают в результате опухолевой трансформации полипотентной миелоидной стволовой клетки, о чем свидетельству­ет цитогенетическая аномалия в прекурсорах как гранулоцитарно-го, так и эритроидного ряда. При этом в крови и костном мозге преобладают миелобласты. В других случаях опухолевой транс­формации подвергаются прекурсоры гранулоцитов и моноцитов. В таких случаях возникает миеломоноцитарная болезнь.

Острые миелобластные лейкозы разделяются на семь видов:

1) миелобластные лейкозы без признаков созревания с преобладанием исключительно бластных форм клеток;

2) миелобластные лейкозы с признаками дифференцировки; среди большого количества бластов встречаются промиелоциты;

3) гипергранулярный промиелоцитарный лейкоз, характеризу­ющийся большим числом промиелоцитов, цитоплазма которых заполнена гранулами, обнаруживающими пероксидазную актив­ность;

4) миеломоноцитарный лейкоз, отличающийся наличием клеток миелоидного и моноцитарного ряда;

5) моноцитарный лейкоз, при котором выявляются монобласты и моноциты. Первые отличаются крупными ядрами округлой формы, крупным хроматином и четко определяющимся ядрышком;

6) эритролейкемия с пролиферацией эритробластов, составляю­щих 50 % клеток миелобластов и промиелоцитов;

7) острый мегакариобластный лейкоз с появлением мегакарио-цитов или мегакариобластов в костном мозге и крови.

Острый лимфоцитарный и острый миелоцитарный лейкозы отличаются характерными изменениями в крови. Наблюдается анемия, в периферической крови увеличивается число белых кровяных телец как зрелых, так и незрелых. Количество их может колебаться от 10 000 до 100 000 в 1 мкл крови (10,0— 100,0 • 10⁹/л). Важнейший диагностический критерий — это появление в крови и в костном мозге незрелых кровяных телец, включая бласты. Число тромбоцитов резко уменьшается.

Хотя хронический миелоидный лейкоз возникает из полипотентных миелоидных стволовых клеток, доминируют прекурсоры гранулоцитов. В отличие от острого лейкоза дифференцировка лейкозной стволовой клетки не блокируется, о чем свидетельствует наличие зрелых клеток в периферической крови. Число прекурсо­ров гранулоцитов в костном мозге и селезенке увеличивается в 10—20 раз. Скорость деления лейкозных клеток не превышает скорости деления нормальных клеток, в связи с чем быстрое увеличение числа миелоидных стволовых клеток связывают с нарушением их способности отвечать на физиологические сигналы, регулирующие их пролиферацию.

Отличительной чертой хронического миелоидного лейкоза является полное отсутствие щелочной фосфатазы в гранулоцитах, что помогает отличить этот вид лейкоза от лейкемоидной реакции, которая сопровождается выраженным увеличением числа грануло­цитов в ответ на стресс, инфекцию, хроническое воспаление. Для хронического миелоидного лейкоза типично увеличение числа базофилов в периферической крови.

Течение болезни на начальных этапах медленное с последую­щим ускорением процесса. При этом лечение становится не­эффективным, нарастает анемия, тромбоцитопения, развиваются цитогенетические аномалии. В итоге клиническая картина транс­формируется и напоминает острый лейкоз (бластный криз). Предполагают, что источником развития хронического миелоидно­го лейкоза является полипотентная стволовая клетка, дифференци­рующаяся в клетку миелоидного и лимфоидного ряда.

Хронический лимфоцитарный лейкоз — один из самых вялоте­кущих лейкозов и во многом сходен с хорошо дифференцированной лимфомой. Источником развития этого опухолевого процесса являются В-клетки. Трансформированные В-клетки: 1) обладают фенотипом зрелых В-клеток, так как на их поверхности имеется иммуноглобулин М или G; 2) экспрессируют или Х-, или К-легкие цепи, указывающие на моноклональность; 3) относятся к долго-живущим клеткам, но не способны дифференцироваться в плазма­тические клетки, секретирующие антитела.

Таким образом, хронический лимфоцитарный лейкоз характе­ризуется накоплением долгоживущих нефункционирующих В-лим-фоцитов, которые инфильтрируют костный мозг, лимфатические узлы, кровь и другие ткани. Т-лимфоциты встречаются реже.

Течение и прогноз заболевания вариабельны. Многие больные живут до 10 лет с момента выявления болезни. В отличие от хронического миелоцитарного лейкоза бластные кризы наблюда­ются редко.

Морфология лейкозов складывается из двух типичных призна­ков: 1) специфические цитологические особенности лейкозных клеток, обнаруживаемых в крови и пунктатах костного мозга; 2) изменения в тканях при инфильтрации их лейкозными клетками.

Цитологическая характеристика лейкозных клеток. При острых лейкемиях преобладают бластные формы лейкозных клеток, отличающихся крупными размерами, базофильной цитоплазмой. Ядра их крупные с различным числом ядрышек. В цитоплазме миелобластов определяются кольцевидные структуры, окрашивающиеся по Гимзе. Эти аномальные лизосомальные структуры патогномоничны для миелобластов. Различные виды бластов дифференцируются на основании их цитологических и иммуноцитохимических особенностей. Хронические лейкозы характеризуются наличием зрелых форм белых кровяных телец в костном мозге и в периферической крови.

Морфологические изменения в пораженных тканях можно разделить на первичные и вторичные. К первич­ным относят разрастание лейкозных клеток или накопление их в различных тканях и органах. Ко вторичным — деструктивные про­цессы, обусловленные лейкозной инфильтрацией, и вторичные ин­фекции, развивающиеся вследствие снижения защитных свойств гранулоцитов. Лейкозные клетки могут инфильтрировать любую ткань, любой орган, но наиболее выраженные первичные морфоло­гические изменения наблюдаются в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и печени.

Кроме органов кроветворения в процесс могут вовлекаться и другие органы и ткани. Лейкозные инфильтраты часто обнаруживаются в почках, которые увеличиваются, становятся плотноватыми. Вначале лейкозные клетки располагаются перива-скулярно, с прогрессированием процесса диффузно инфильтрируют всю строму почек. Подобные изменения наблюдаются и в надпо­чечниках, щитовидной железе, миокарде, яичках и др. Важное клиническое значение имеет поражение центральной нервной системы, которое чаще отмечается при острых лимфолейкозах. Лейкозная инфильтрация десен характерна главным образом для моноцитарной лейкемии. При этом наблюдается набухание и ги­пертрофия десен, гингивит в связи с присоединением вторичной инфекции.

Вторичные изменения при всех формах лейкозов связаны с панцитопенией, развивающейся вследствие подавления лей­козными клетками нормального кроветворения. Характерны анемия и тромбоцитопения, особенно при острых лейкозах. Геморрагический диатез у больных лейкозом — наиболее патогномоничный клинический и анатомический признак. На коже обнаруживаются петехии и экхимозы. Геморрагии наблюдаются также на серозных листках полостей тела, на серозных оболочках висцеральных органов, особенно сердца и легких, а также на слизистой оболочке десен, мочевыводящих путей. Могут возникать также гематомы в паренхиматозных органах, особенно часто в головном мозге. Причиной геморрагии является не только тромбоцитопения, но и инфильтрация лейкозными клетками сосудистой стенки с нарушением ее целостности.

Рис. 7. Гангренозная лейкемическая ангина.

Число белых кровяных телец при лейкозе резко увеличивается в крови. Однако в функциональном отношении они неполноценны, что снижает их способность к защите, особенно при острых формах лейкозов. Таким образом, имеется функциональная лейкопения, которая повышает предрасположенность к бактериальным инфек­циям. Наиболее часто инфекционные процессы возникают в рото­вой полости — некротический гингивит, гангренозный тонзиллит (рис. 7), в коже, легких, почках, мочевом пузыре, толстой кишке. Причем инфекция носит оппортунистический характер, возбудите­лями которых могут быть грибы-комменсалы. Очень часто инфекционные процессы осложняются сепсисом.

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В группу миелопролиферативных заболеваний входят истинная полицитемия, хронический миелоидный лейкоз, миелоидная ме­таплазия с миелофиброзом и эссенциальная тромбоцитопения. В основе перечисленных заболеваний лежит клональная неопла­стическая пролиферация полипотентной миелоидной стволовой клетки.

Истинную полицитемию следует отличать от относительной, при которой число эритроцитов увеличивается в связи с уменьшением объема' плазмы. Кроме того, в отличие от других форм абсолютной полицитемии, обусловленной увеличением секреции эритропоэтина, при истинной уровень эритропоэтина сохраняется в пределах нормы или даже снижается. Предполагают, что неопластическая эритроидная стволовая клетка имеет дефекты в своей мембране, что резко повышает ее чувствительность к низкому уровню эритропоэтина.

Сосудистые осложнения у больных истинной полицитемией (инфаркты, тромбозы) обусловлены повышением вязкости крови, замедлением кровотока и наиболее часто развиваются в сердце, селезенке, почках. В результате чрезмерного растяжения сосудов в связи с плеторой и нарушением функции тромбоцитов возможны кровотечения, которые чаще возникают в желудочно-кишечном тракте. Кровотечения могут быть спонтанными, но чаще развива­ются после незначительной травмы или хирургического вмешатель­ства. Описано также образование пептической язвы. Костный мозг в плоских костях становится сочным, красно-вишневого цвета, в трубчатых костях — желтый костный мозг замещается красным. Микроскопически обнаруживается интенсивная пролиферация всех элементов эритроидного ряда, особенно нормобластов. Увеличивается также число мегакариоцитов и гранулоцитов на разных стадиях созревания. При прогрессировании процесса развивается миелоидная дисплазия с исходом в миелофиброз.

Причинами смерти больных могут быть: осложнения тромбозов (например, тромбоз коронарных артерий), кровотечения (особенно при кровоизлиянии в мозг), осложнения гипертонической болезни. Одним из неблагоприятных исходов истинной полицитемии является переход ее в миелоидную метаплазию с миелофиброзом.

При этом хроническом миелопролиферативном заболевании пролиферация опухолевых миелоидных стволовых клеток наблюда­ется главным образом в селезенке (миелоидная метаплазия). В костном мозге развивается гипоплазия и фиброз (миелофиброз). Причина фиброза костного мозга, характерного для миелоидной метаплазии, неизвестна. Установлено лишь, что фибробласты, замещающие костный мозг, не принадлежат к неопластическому гемопоэтическому клону. Предполагают, что пролиферация фиб-робластов костного мозга тесно связана с функциональной морфологической аномалией тромбоцитов, а также с факторами роста, являющихся митогенами для фибробластов. Согласно этой точке зрения, пролиферация опухолевых клеток начинается в костном мозге с последующим перемещением этого процесса в селезенку и печень; при его прогрессировании фибробласты полностью замещают костный мозг, а селезенка становится главным очагом кроветворения.