Қазақстан республикасының білім және ғылым министірлігі
Секция «Молекулярная биология и медицинская генетика»
жүктеу/скачать 3.94 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- УДК 616.248:615.373 Демікпемен ауыратын науқастардың иммунограмманың көрсеткіштері
- Зерттеу мақсаты
- Нәтижелері.
- Қолданылған әдебиеттер
- УДК 575.113:616.24 РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Секция «Молекулярная биология и медицинская генетика» УДК: 616.511-02:611.77 Витилиго ауруының биологиялық таралу ерекшеліктері Айдарбекова Найра Қазақстан Республикасы, Астана қаласы Гумилев атындағы Еуразия Ұлттық университеті naira_astana_enu@mail.ru Меланоциттер ақуыз синтездеуші және меланин грануласын сақтаушы, жақсы дамыған органеллалары бар өсімші клетка. Клеткада тирозин аминоқышқылынан меланин түзілетін ДОФА- оксидаза мен тирозоназа ферменттері бар. Меланин синтезі меланоциттің ерекше, күрделі құрылысты органелласы- меланосомаларда түзіледі. Олар қалың қабықпен қапталған және ұзына бойы орналасқан жіпшелерден немесе концентрациялық пластинкалардан тұратын жоғары ұйымдастырылған ішкі структураға ие. Меланосомдар сфера тәрізді немесе элипсоид тәрізді болуы мүмкін және де үлкендігі 0,5-1 ммк дейін жетеді. Өзінің дамуында меланосомдар 4 сатыдан өтеді және пигменттік клетканың периифериясына қозғала отырып, структурасы ерекшеленгенге дейін жоғарлаушы электронно- оптикалық тығыздыққа ие болады. Осындай түрде олар кератиноцитке беріледі(өзге де мүшелердің секрециясына ұқсас, бірақ қазіргі уақытта меланиннің берілуін фагоцитарлық процесс ретінде қарастырады). Пигменттік клеткаларды зерттеу мақсатында практикаға күрделі әдіс- ДОФА- реакциясы енгізілді(Вloch, 1917). Бұл методиканың әртүрлі нұсқаларын Laidlaw, Blackberg (1932), Becker (1935) және Rappaport (1955) секілді ғалымдар ұсынды. Меланоциттер- омыртқалылар эпидермиясының тұрақты клеткалық ингредиенті. Олар мальпигиялық қабаттың базальдық клеткасында орналасады. Әрбір меланоцит мальпигиялық қабатқа қарағанда сәл үлкен перикариоттан тұрады. Осы перикариоттан әртүрлі, көбіне 4-5 тармақтар кетіп жатады. Тармақтар горизонтальді бағытта немесе эпидермистің бездік клетка қабатының арасында жоғары қарай бағытталып орналасқан. Олар клеткадан 100 ммк қашықтыққа дейін созылып жатуы мүмкін. Витилиго этиологиясы Қазіргі уақытта витилиго ауруының шығу себептері туралы нақты түсініктемелер жоқ. Аурудың пайда болуына әсер етуші факторларға: стресс, қажу, көптеген жарақаттар,шектен тыс күннен сәулелену және химиялық агенттер жатады. Ал ішкі факторларға әртүрлі инфекциондық және токсиндік агенттер, құрттар, кейбір мүшелер функциясының бұзылуы, генетикалық патология және тағы да басқаларын жатқызуға болады. Ал ауруды ішкі органдардың патологиясымен, мысалы: қалқанша безінің, бауырдың аурулары немесе құрт инвазиясына байланыстыруға болмайды, себебі бұл патологиядан болған аурулар өте сирек кездеседі. Сонымен қатар, бұл аурудың тұқым қуалау арқылы берілуі туралы нақты дәлелдемелер жоқ. Одан гөрі витилиганың бейімдеуші факторлардың (имундық, вегатативтік) әсерінен берілуі туралы айтуға болады. Витилиго патогенезі Қазіргі таңда витилиго ауруының шығу себептерін түсіндіретін көптеген теориялар және олардың әрқайсысынын ғылыми дәлелдемелері бар. Бұл теорияларға: нейрогендік (нейроэндокриндік), аутоиммундық (имундық), биохимиялық бұзылулар теориясы (оксидативтік стресс), генетикалық теориялар жатады. Нейрогендік теориясы витилиго ауруының пайда болу механизмін түсіндіруге тырысқан теориялардың бірі болып табылады. Бұл теорияның негізін салушы А. Лернер болып келеді және ол 1959 жылы жүргізген көптеген клиникалық зерттеулерді нерв жүйесінің патологиясымен байланыстырды. Бұл теорияның негізгі аргументі бұл- нерв клеткасы және меланоциттер де бір эктодерманың нерв түйінінен түзілген және екеуі де өзінің секрециясы үшін тирозинді пайдаланады. Аутоиммундық теорияны 1959 жылы А. Лоринз ұсынды. Ол витилиго ауруымен ауратын адамдардың өздерінің меланоцит және тирозиндеріне деген аутосинбилизацияның болатындығын байқады. Бірінші вариант бойынша, ауру адамның иммундық системасында дефектілер байқалады және осы дефекті әсерінен аутосенбилизация әсерінен меланинге, тирозиназаға немесе меланин түзуші клеткаларға қарсы антиденелер түзіледі. Екінші вариант бойынша, әртүрлі қолайсыз жағдайлардың әсерінен меланоциттердің зақымдалуы нәтижесінде патологиялық өзгерген субстанциялардың түзілуіне және аутосенсибиляцияға алып келіп соқтыруымен түсіндіріледі. Емдеу мақсатында системалық және жергілікті кортикостероидтар және өзге де препараттарды пайдаланатын иммунносупрессивтік терапияның эффективтілігін анықтау үшін, осы бағыттағы зерттеулерді одан әрі жалғастыру керек. Биохимиялық бұзылулар теориясын (оксидативтік стресс) көптеген қызықты зерттеулер нәтижесінде ұсынды. Бұл теория бойынша, ауру адамның терісінде бос радикалдар жиналуы нәтижесінде теріде антиоксиданттық қорғаныш активтілігінің төмендеуіне, ал ол өз кезегінде меланоциттердің зақымдалып, депигментациясына алып келеді. Көптеген зерттеулер витилиго ауруына шалдыққан адамдар терісінің эпидермиясында сутегінің асқын тотығының жиналуы нәтижесінде ферменттік антиоксиданттың- каталазаның активтілігі мен концентрациясының төмендеуіне алып келеді. Жанама дәлелдеме ретінде, ауруды емдеу мақсатында қолданған антиоксиданттардың оң әсерін айтуға болады.
Адам терісінің түсі меланин пигментінің түзілуіне жауап беретін төрт генмен анықталады. Меланин синтезін жүзеге асыратын ген көп болған сайын, терінің түсі қарая береді. Бұл гендер төрт түрлі хромасомаларда орналасқан. Терісі қара түсті адамдарда осы геннің сегіз аллелі бар(себебі клеткалар диплоидты), ал терісі ақ түсті адамның бірде бір осындай активті аллелі жоқ. Витилиго ауруы HLA ІІ класындағы HLA- A2, HLA- DR3, HLA- DR4 гендермен байланыстырылады. Витилиго қазіргі уақытта Қазақстанда кең таралған аурулардың қатарына енуде. Бүкіл еліміз бойынша ауру балалар мен жасөспірімдердің нақты санын анықтау мүмкін емес. Себебі, кейбір ата- аналар балаларын керекті медициналық орталықтарға көрсетпейді, және де дәрігірлер бұл аурудың толық зерттелмеуіне байланысты дәл диагноз қоя алмайды. Бұл ғылыми жобаны жаза отырып, мен зерттеу объектісі ретінде екі қызды алдым. Екеуі де витилиго ауруына шалдыққан. Бірінші қыз- 1995жылғы, ал екіншісі- 1997жылғы. Бірінші қыз бұл ауруға 2002 жылдың шілде айында шалдыққан. Алғашқы ақ дақтар ішкі бөлімінде пайда болып, кейін бет, мойын, қол, аяқ бөліктеріне тарай бастады. Ақ дақтар 4-5 см бастап, үлкен көлемге дейін жетіп жататын формасыз белгілер. Ол көптеген лабораториялық тексерістерден өткен. Алайда, бүгінге дейін ешбір дәрігерлер дәл диагноз қоя алмай отыр. Екінші қыз да дәл осы жағдайға ұқсас. Оның денесінде ақ дақтар 2008 жылдың күзгі айында пайда бола бастады. Көптеген лабораториялық тексерістер және емдер ешқандай нәтиже бермеді. Бүгінгі күні екеуінің де жағдайы қалыпта. Бұл аурудың пайда болуын көптеген себептермен байланыстыруға болады. Алайда әзірше оның нақты себебі және дәлелі жоқ. Сондықтан мен өзімнің ойыммен ғана бөлісіп кеткім келеді. Яғни, көптеген аурулар ана құрсағында жатқаннан бастап пайда болады. Анасының психологиялық және физиологиялық жағдайы тікелей іштегі жатқан баласымен байланысты. Анасы кішкене ғана психологиялық күйзеліске түссе, баласына үлкен зардабын тигізетіндігі дәлелденген. Мысалы, анасы аяғы ауыр кезінде белгілі бір жағдайларға байланысты стресске ұшырады делік. Соның нәтижесінде оның қанына көп мөлшерде картизол гормоны бөлінеді. Ал бұл гормон стрессті басып, қалыпты жағдайға келтіріп ғана қоймай, кері әсерін тигізіп кетуі мүмкін. Ғалымдар адамның хромасомасында кейбір гендер ұйқы және ояу жағдайында болатындығын анықтады. Белгілі бір себептерге байланысты (cыртқы және ішкі факторлар) бұл гендер сөніп, ұйқыға кетуі мүмкін, немесе жанып, активті жұмыс атқаруы мүмкін. Яғни, анасының стресске ұшырауы нәтижесінде, оның белгілі бір гендерінің сөніп, ұйқыға кетуіне әкеледі. Және де осы гендердің баласына берілуі әбден ықтимал. Бұл гендерді қабылдаған бала организмінде әртүрлі өзгерістер байқала бастайды. Бастапқы уақытта балада ешқандай ақаулар байқалмайды. Алайда сыртқы ортаның сәл ғана әсерінен, бүкіл организмде өзгерістер басталады. Сыртқы ортаға мысалы, стресстік жағдай, иммунитеттің төмендеуі, қажу және т.б. жатқызуға болады. Жоғарыда айтып кеткен хромосомадағы ұйқыдағы гендер оянып, организмге кері әсерін тигізе бастайды. Мысалы, бұл жағдайда аутосенсибилизация процессі басталады, яғни меланинге және меланин түзуші клеткаларға қарсы антиденелердің түзілуі. Осының нәтижесінде тері пигментациясы бұзылып, витилиго ауруына алып келіп соқтырады. Менің негізгі мақсатым, бұл- ғалымдардың осы ауруға назарларын аударып, зерттеп, емдеу жолдарын қарастырып, Қазақстандағы қаншама шарасыз балдарға және олардың ата- аналарына қол ұшымды беру. УДК 616.248:615.373 Демікпемен ауыратын науқастардың иммунограмманың көрсеткіштері Акимбекова Э.М., Акпарова А.Ю. Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия Ұлттық Университеті.
Демікпе кең таралған аурулардың бірі болып табылады. Ол қалай бала кезінде және солай өмірдің кез-келген мерзімінде пайда бола алады. Оның даму жайындағы ғылыми болжамдарды оптимистік деп санауға болмайды[2]. Әлемдегі демікпемен ауыратын науқастардың саны 1998 жылы 155 млн. адамға бағаланды [3]. Ал Қазақстандағы демікпемен ауыратын адамның саны 1999-2007 ж. ж. (100 мың адамға) 60 мың адамға тең болды. GINA (2007) бойынша демікпенің анықтамасы: “ Демікпе – бронхылардың кері обструкциясының болуы, бронхылардың шырышты қабықшасындағы қабыну процесінің болуы, бронх жолдарының жоғары сезімталдығының болуы сияқты белгілер тән, тыныс алу жолдарының созылмалы қабыну ауруы .”
Негізгі иммунологиялық көрсеткіштер Астана қаласының онкологиялық диспансердің пульмонологиялық бөлімінде ем алған, демікпемен ауыратын көрсеткіштер Астана қаласының онкологиялық диспансердің пульмонологиялық бөлімінде ем алған, демікпемен ауыратын 30 адамда зерттелген. Олардың ішінде 19 әйел және 11 ер адам болды. Науқастардың орта жасы 38 жас болды. Науқастардағы әртүрлі ауырлық деңгейіне байланысты, яғни, жеңіл персистирленген, орта және ауыр деңгейде, әрбір топта 10 адамнан зерттеу жүргізілді. Иммунологиялық өзгерістерді бағалау үшін 5 мл мөлшерде қан алынды, антикоагулянт – гепарин. ρ = 1,077 г/мл фиколл – верографин тығыздық градиентінде лимфоциттер бөлініп алынды. Beckman Coulter фирмасының FC-500 Cytomics цитофлюорометрде нәтижелерді ескере отырып, HLA-DR+ және CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD56+ сияқты лимфоциттердің беттік антигендеріне моноклоналды антиденелердің панелін қолдануымен тікелей емес мембрандық иммунофлюоресценция тәсілімен лимфоциттердің субпопуляциялық сараптама жүргізілді. Қан сарысуының A, M, G иммуноглобулиндерінің концентрациясын иммуноферменттік әдіспен анықтады. Фагоциттердің функциясын спонтанды нұсқада (ЛПС E. Coli ) Парк әдісімен НСТ- тестте бағалады [4]. Сау адамдардың бақылау тобы 18-45 жас арасындағы 32 адамнан құралды.
Иммунологиялық тексеру үшін біз 18-47 жас арасындағы демікпемен ауыратын науқастарды іріктеп алдық. Бұл қажеттіліктің себебі – бұл жас арасындағы топтарда иммундық жүйесінің функционалдық белсенділігі бір деңгейде болады. Болжамдық және диагностикалық мақсаттар үшін абсолюттік жасушаларға қарағанда, қан жасушаларының құрамындағы салыстырмалы көрсеткіштер ақпаратты болып саналады. Қан жасушаларының абсолюттік көрсеткіштері биологиялық ырғақтарға, тамақ қабылдау уақытына, физикалық және эмоционалдық жүктемелердің ықпалына ұшырайды. Салыстырмалы көрсеткіштер (пайыздық қатынас) тек ағзаның иммундық реакцияның процестерінде ғана елеулі өзгереді [5]. Иммундық жүйе демікпенің дамуындағы сияқты, аурудың патологиясында да маңызды рөл атқарады деп саналады [6]. Науқастардың иммундық статусындағы ең анық өзгерістер ауыр дәрежелі демікпемен ауыратындарда анықталды. T –және B-белсендірілген жасушалардың (HLA-DR) көрсеткіштері жоғарылаған, табиғи киллерлердің (CD56+) абсолюттік мөлшерінің төмендеуін байқадық. Нейтрофилдердің фагоцитарлық белседілігі бұзылған, сіңірілген бөлшектердің саны төмендеген. HLA-DR мембраналық молекулалар T-хелперлерге антигендерді, соның ішінде аллергендерді де таныстыруда тікелей қатысады. Атопия кезінде CD3+ HLA-DR+ салыстырмалы мөлшерінің көбеюі моноциттердің, B- лимфоциттердің, сонымен қатар бұл рецепторды экспрессиялайтын T- лимфоциттердің (CD4+, CD8+) белсенуімен ассоциацияланады [7]. Аурудың орташа дәрежелі науқастарда табиғи киллердің (CD56+ - жасушалар) абсолютті және салыстырмалы мөлшерінің төмендеуі, T- белсендірілген және B- лимфоциттердің (CD19+) пайыздық мөлшерінің жоғарылауы байқалды. Осымен, ауыр және орташа дәрежелі ауыртпалығы бар науқастарда T- (CD3+HLA-DR) жоғарылауы анық байқалды. Жеңіл персистерленген демікпемен ауыратын науқастармен салыстырғанда бұл топтардағы B- лимфоциттердің (CD19+) мөлшері де жоғары болды(1,2- сурет). 
1-сурет. Демікпемен ауыратын науқастардағы лимфоциттердің негізгі популяцияларының салыстырмалы мөлшері. 
2-сурет. Демікпемен ауыратын науқастардағы лимфоциттердің негізгі популяцияларының абсолютті мөлшері. Иммунитеттің гуморалді тізбегінің көрсеткіштерін бағалаған кезде, жеңіл персистерленген ағымды астмамен ауыратын науқастарда Ig M мөлшері 2 есе жоғары болғаны анықталған. Ауыр дәрежелі демікпемен ауыратын науқастарда нейтрофилдердің фагоцитарлы белсенділігінің төмендеуі байқалған (латекс). Жеңіл персистерленген демікпемен ауыратындармен салыстырғанда, ауыр ағымды демікпемен ауыратын науқастарда сіңірілген бөлшектердің орташа саны 2 есе төмен болды. Осымен, өткізілген зерттеудің нәтижесінде біз аурудың ауырлық дәрежесіне қарай демікпемен ауыратын науқастарда иммунологиялық дисфункцияның көрсеткіштерін алдық. Перифериялық қандағы T- белсендірілген лимфоциттердің мөлшерінің жоғарылауы, NK- жасушалардың абсолютті мөлшерінің төмендеуі (CD56), нейтрофилдердің фагоцитарлық белсенділігінің және сіңірілген бөлшектердің орташа санының төмендеуі сияқты белгілер ауыр ағымды демікпе кезінде байқалады.
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г.: Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М.; 2002. 2. Федосеев Г.Б, Трофимов В.И. Бронхиальная астма: Руководство. СПб.: Нормедиздат; 2006. 3. Огородова Л.М., Федорова О.С. Европейские данные в поддержку использования теста по контролю над астмой АСТ™: исследование AIRE. Атмосфера 2005; 4 (19): 46–48. 4. Булкина О.З., Маркова Т.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных с круглогодичным аллергическим ринитом с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки // Иммунология.- №1.- 2007. – С. 46-49. 5. Trinchieri G., Biology of natural killer cells // Adv. Immunol. - 1989. Vol. 47. - P.187-386. 6. Зарембо И.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность // Аллергология.-2006.- С.39-43. 7. Булгакова В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей // Педиатрия.-2009.Т.87.-№2.- С.12-18. УДК 575.113:616.24 РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Айткулова А.М Научный руководитель- Акпарова А.Ю Евразийский Национальный Университет им.Л.Н. Гумилева Казахстан г. Астана akbota_aitkulova@mail.ru Одной из актуальных и фундаментальных задач медицинской генетики, является изучение генетической природы мультифакториальных заболеваний(МФЗ). МФЗ можно рассматривать как результат аддитивного взаимодействия генетических и внешне средовых факторов. Идентификация специфичных генов и экзогенных факторов, которые взаимодействуя между собой, формируют норму реакции устойчивости человека к среде обитания и представляют огромный интерес для генетики человека [1,5]. При анализе молекулярно-генетической природы МФЗ выявление ассоциации между полиморфными генами и МФЗ предполагает, что соответствующий ген имеет непосредственное отношение к формированию предрасположенности, так как его продукт прямым или косвенным образом задействован в патогенезе МФЗ [5]. Примером МФЗ, в реализации которого наряду с внешне средовыми факторами, существенную роль играет генетическая компонента, является Хроническая Обструктивная БолезньЛегких(ХОБЛ). ХОБЛ - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей с частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. У предрасположенных лиц вследствие длительной ингаляционной экспозиции аэроирритантов (компонентов табачного дыма, азота, диоксида серы и др.) происходит развитие последовательных и тесно связанных между собой патологических процессов в стенке бронхов и легочной ткани, приводящих к формированию хронического бронхита и эмфиземы легких – основных составляющих ХОБЛ [1,4]. Огромна медико-социальная значимость ХОБЛ, поскольку в структуре заболеваемости она входит в число лидирующих причин по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает 4-5 место по смертности [2,3]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2002 году ХОБЛ стала причиной смерти 2 млн. 740 тыс. больных. ХОБЛ является заболеванием, имеющим неуклонно прогрессирующий характер, и через 15-20 лет займет лидирующее положение среди болезней органов дыхания. Ее распространенность растет во всем мире, что связанно с ростом загрязненности окружающей среды и атмосферы. Главной и наиболее важной причиной этого заболевания является курение. Ингалируемый газовый компонент табачного дыма содержит высокие концентрации реактивных диенов и окиси азота, которые могут способствовать развитию ХОБЛ [2,4]. На ряду с этим в формировании ХОБЛ возрастает роль таких экологических факторов, как производственное и бытовое загрязнение воздуха. Кроме того, существенную роль в развитии ХОБЛ играет наследственная предрасположенность и сложная система взаимодействия между генотипом и средой [1,3]. По результатам проведенных работ было установлено, что генетические факторы риска ХОБЛ представляют собой совокупность нескольких генов, играющих ключевую роль в патогенезе заболевания. В частности это гены системы протеолиза-антипротеолиза, антиоксидантной системы, детоксикации ксенобиотиков, медиаторов воспаления, мукоцилиарного клиренса и местного иммунитета [1,4,16]. Воспалительные процессы дыхательных путей при ХОБЛ индуцируются различными поллютантами и газами. При этом повышается активность нейтрофилов и макрофагов, которые выделяют большое количество провоспалительных и противовоспалительных медиаторов [1,2,3]. Мощным провоспалительным цитокином является фактор некроза опухоли (TNF α), который играет важную роль в развитии воспаления, индуцируя синтез каскада интерлейкинов макрофагами. В гене TNF α описано 8 полиморфных сайтов. Генетический полиморфизм промоторного участка гена TNF α, в присутствие аллеля G определяет часто встречающийся вариант TNF α*1, а присутствие аллеля А - более редкий вариант TNF α*2. У больных ХОБЛ отмечено достоверное повышение уровня TNF α в мокроте и выявлена ассоциация мутантного аллеля TNF α*2 с тяжестью заболевания. Однако выраженных ассоциации полиморфных аллелей гена TNF α с ХОБЛ в других исследованиях не было обнаружено [1]. Установлена ассоциация ХОБЛ с полиморфными аллелями промоторного учаска гена IL1B (провоспалительный цитокин). Предполагается, что IL1 и IL1- RN (минисателитный полиморфизм интрона 2 гена рецепторного антагониста IL1) могут влиять на течение ХОБЛ благодаря способности воздействовать на функцию нейтрофилов и хемотаксис. В результате исследований было обнаружено, что у курящих больных ХОБЛ при сочетании мутантных аллелей в генах IL1 и IL1- RN наблюдается более тяжелое течение заболевания [1,12]. Большое значение в реализации воспалительного процесса при ХОБЛ придается витамин D-связывающему протеину (VDBP) [7].Он резко усиливает хемотаксическую активность фактора комплимента 5а для нейтрофилов.2 точковые мутации в экзоне 11 гена VDBP обуславливает 3 изоформы – 1F, 1S и 2. Один или две копии аллеля 2 являются протективными по отношению к развитию ХОБЛ, в то время как при наличии генотипа 1F/ 1F повышает вероятность развития ХОБЛ [15]. Кроме воспаления существенное значение в патогенезе ХОБЛ имеют 2 других процесса – дисбаланс протеолетических ферментов и антипротеаз и оксидативный стресс. Важнейшими компонентами системы антипротеолиза являются α1- антитрипсин (ААТ) и α1- антихимотрипсин (ААСТ). α1- антитрипсин являясь ингибитором сериновых протеаз, в частности нейтрофильной эластазы, позволяет предотвратить повреждение тканей органов дыхания протеолетическими ферментами в местах воспаления. Дефицит ААТ играет существенную роль в развитии ХОБЛ, поскольку может привести к нарушению баланса в системе протеолиза-антипротеолиза в следствие чего избыточное действие ферментов приводит к разрушению тканей легких [6,8]. Ген ААТ отличается высокой полиморфностью. Все аллели, несущие ген ААТ получили название системы ингибитора протеаз (Pi). Полиморфные аллели гена Pi с фенотипом ZZ обуславливали тяжелую эмфизему, т.е у носителей данного фенотипа повышен риск заболевания ХОБЛ. У носителей аллелей MS и MZ наблюдался умеренный дефицит ААТ и утверждение, что лица с этим фенотипом более предрасположены к развитию ХОБЛ, чем с фенотипом ММ, остается спорным вопросом. Среди курильщиков с фенотипом Pi SZ и PiMZ риск развития ХОБЛ повышен [1,6,8]. α1- антихимотрипсин также является сериновым ингибитором протеаз. Полиморфизм гена ААСТ сопровождается снижением уровня ААСТ в сыворотке, что приводит к нарушению ряда функциональных свойств ААСТ и проявляется ранним началом ХОБЛ [7,11]. Важную роль в процессах ремодуляции и репарации при воспалительных процессах играют матриксные металлопротеиназы (ММР). ММР, в частности интерстициальная коллагеназа ММР1 и макрофагальная эластаза человека ММР12 играют важную роль в воспалении дыхательных путей. Установлена существенная роль определенных полиморфных вариантов генов ММР1 и ММР12 в развитии повреждения легочной ткани у курильщиков, а также снижение функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ [1,4,13]. Оксидативный стресс также ирает важную роль в патогенезе ХОБЛ. Одним из прямых последствий оксидативного стресса является нарастание вязкости бронхиальной слизи, при этом скорость мукоцилиарного клиренса уменьшается, что способствует развитию обострений ХОБЛ и прогрессированию заболевания [1,2]. Защитной системой организма являются ферменты антиоксидантной системы, которыми являются гем-оксигеназа-1(НМОХ1).В промоторной части гена обнаружен динуклеотидный (GT)n-полиморфизм, влияющий на уровень транскрипции гена.От чего зависит частота GT–поворотов и вероятность развития эмфиземы [10]. Помимо неспецифических механизмов защиты(мукоцилиарный клиренс, кашель),органы дыхания защищены рядом гуморальных факторов бронхиального секрета.В легких образуются дефенсины, проявляющие бактерицидные свойства.Была выявлена ассоциация мутантного аллеля полиморфизма экзона 2 гена В-дефенсина-1 с ХОБЛ.Авторы предполагают, что снижение экспрессии гена-дефенсина-1 играет важную роль в колонизации микроорганизмами легких, что является ведущим модификатором легочной патологии при ХОБЛ [2,9,14]. Генетический полиморфизм ферментов суперсемейства глутатион-Sтрансфераз (GSTА,GSTМ, GSTТ, GSTР) и изоформ, участвующих в детоксикации ксенобиотиков определяют индивидуальную толерантность или привыкание к никотину,одному из факторов развития ХОБЛ [8].Как известно, процесс детоксикации ксенобиотиков, поступающих в организм человека, включает 2 этапа. В первой участвуют ферменты семейства цитохрома Р-450-СУР1А1, СУР1А2, участвующие в детоксикации многих проканцерогенов, находящихся в табачном дыме.Полиморфизм экзона СУР1А1 способствует продукции активного фермента и накоплению свободных радикалов.В интроне гена СУР1А2 однонуклеотидный полиморфизм ассоциирован с повышением каталитической активности фермента.На втором этапе эти промежуточные соединения с помощью ферментных систем N–ацетилтрансферазы, глутатионтарнсферазы превращаются в водорастворимые нетоксичные продукты и выводятся из организма [17]. Таким образом, вышеизложенное позволяет сделать заключение о том, что развитие ХОБЛ, а так же предрасположенность к данному заболеванию определяется полиморфизмом генов. И для диагностики заболевания важно определение не одного полиморфизма, а сочетание полиморфизма различных генов у индивидов, которые увеличивали бы частоту специфических аллелей, являющихся генетическими факторами развития заболевания. Более детальное изучение полиморфизма генов путем идентификации специфичных генов, вовлеченных в патогенез ХОБЛ, анализа взаимодействия генома и окружающей среды при развитии заболевания будут способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенетических механизмах развития одного из наиболее распространенных и социально значимых хронических заболеваний органов дыхания. жүктеу/скачать 3.94 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|