ГЛАВА 8 ГРИБКОВЫЕ, МИКРОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ И НЕОБЫЧНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Т.Ю. Бабич, Н.Е. Гейнц

ГРИБКОВЫЕ, МИКРОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ

И НЕОБЫЧНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Дерматомикозы включают большую группу заболеваний кожи, вызываемых патогенными грибами. Известно более 500 видов гри­бов, встречающихся в разных странах и областях.

Патогенные грибы многочисленны и разнообразны, поражают человека, различных животных и растения. Единой общепринятой классификации патогенных грибов пока еще нет, не выработаны и рациональные принципы их систематизации.

Возбудители заболеваний кожи — дерматофиты (или дермато-мицеты) входят в группу несовершенных грибов (fungi imperfecti).

Имеется обширная группа условно-патогенных грибов, к кото­рым относятся дрожжеподобные грибы рода Кандида (Candida), и патогенных грибов, возбудители которых вызывают особо опасные микозы (кокцидиоидоз, гистоплазмоз и др.); их паразитарная ак­тивность связана с состоянием макроорганизмов.

В патогенезе дерматомикозов большое значение имеют возраст пациента, пол, нарушения обмена, расстройства кровообращения, изменение баланса витаминов, дисбактериоз, склонность к повы­шенному потоотделению, наличие трофических расстройств, со­путствующих острых и хронических инфекций, травм, мацераций.

Заражение может происходить несколькими путями:

1. 
   от больного человека;
   
2. 
   от больного животного;
   

1. 
   через предметы обихода (головные уборы, расчески, постель­ное белье, полотенца и др.).
   

• кератомикозы;

• микозы преимущественно волосистой части головы;

• 
  дерматофитии;
  
• 
  микозы преимущественно стоп;
  
• 
  кандидоз (возбудители — Candida albicans, Candida tropicalis и др.)
  

1. Бластомикозы:

1. 
   Криптококкоз.
   
2. 
   Бластомикоз.
   

2. 
   Гистоплазмоз.
   
3. 
   Кокцидиоидоз.
   
4. 
   Споротрихоз.
   
5. 
   Мукороз.
   
6. 
   Аспергиллез.
   
7. 
   Пенициллиоз.
   
8. 
   Хромомикоз.
   
9. 
   Риноспороидиоз.
   

289

11. 
    Кладоспориоз.
    
12. 
    Келоидный микоз.
    
13. 
    Мицетомы грибковой этиологии.
    

Криптококкоз — это диссеминированная глубокая грибковая инфекция, которая начинается с поражения легких, а затем возбу­дитель гематогенным путем попадает в мозговые оболочки и вызы­вает менингоэнцефалит, реже поражаются кости, кожа, почки, глаза.

Криптококкоз — один из редких микозов человека, который вызывается грибами рода Cryptococcus neoformans (синоним Torula histolitica). Возбудитель имеет четыре серотипа А, В, С, D и в тканях представлен круглыми дрожжевыми клетками диамет­ром 3,5-7 мкм, заключенными в слизистую капсулу различной толщины. Размножается криптококкоз почкованием; при этом до­черняя клетка связана с материнской узкой перемычкой.

Возбудитель этого заболевания содержится в помете птиц (вол­нистых попугайчиков, канареек, голубей и др.); заражение про­исходит ингаляционным путем, но возможен контактный путь передачи через поврежденную кожу и слизистые оболочки.

Заболевание распространено повсеместно и вызывается разны­ми серотипами возбудителя.

Патогенез. Cryptococcus neoformans попадает в легкие при вды­хании пыли, где формируется первичный очаг инфекции (грануле­ма) и при развитии процесса образуется множество гранулем, разрушающих ткань легких. Заболевание может проявиться раз­витием менингита и менингоэнцефалита при попадании возбудите­ля в эти ткани гематогенным путем. Поражение кожи наблюдается у 10-15 % больных. В патогенезе заболевания важную роль играют нарушения клеточного иммунитета. Чаще при этом инфекционном заболевании развиваются менингит или менингоэнцефалит.

По данным зарубежных авторов, прослеживается связь между заражением женщин криптококкозом и беременностью, что обус­ловлено относительной иммуносупрессией в этот период.

290

Глава 8 —

Защита от криптококковой инфекции обеспечивается клеточ­ным иммунитетом, при этом фагоцитоз осуществляется альвео­лярными макрофагами и нейтрофилами, возможна элиминация возбудителя продуктами окислительного метаболизма (в частнос­ти, системой оксида азота) у лиц с интактной иммунной системой.

Совместная, хорошо скоординированная деятельность альвео­лярных макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток и Т-лимфоцитов у лиц с неповрежденной иммунной системой приводит к развитию гранулематозного воспаления, что сопровождается локализацией и удалением возбудителя. Очаг инфекции ограничивается легкими и лимфатическими узлами, а фиброзные изменения легочной тка­ни, как реакция на внедрение возбудителя, не характерны.

Нейротропизм возбудителя объясняется тем, что в головном мозге и ликворе. С. neoformans находит среду, богатую питатель­ными веществами (в частности, катехоламинами), и относитель­ную безопасность от действия комплемента и антител.

Криптококкоз относят к так называемым оппортунистическим инфекциям, развивающимся на фоне иммунной недостаточности у больных сахарным диабетом, лимфосаркомой, лимфогранулемато­зом, саркоидозом, с трансплантацией органов, гемобластозами, ВИЧ-инфекцией и другими заболеваниями, длительно подвергаю­щимися лечению глюкокортикостероидами, цитостатиками и ан­тибиотиками. Наиболее частой локализацией патологического процесса становятся легкие, однако нередко поражается нервная система, а также возможна генерализация процесса с поражением печени, почек, костей, лимфатических узлов и других органов.

Среди глубоких микозов, наблюдаемых при ВИЧ-инфекции, са­мым частым является криптококкоз в форме криптококкового ме­нингита. Им страдают 6-9% ВИЧ-инфицированных в США и 20-30% — в Африке; в Европе и Южной Америке также отмечает­ся высокая заболеваемость. В последние годы в США, по-видимо­му, благодаря внедрению производных имидазола для лечения кандидоза слизистых, заболеваемость криптококкозом значитель­но снизилась, однако у 10-15% ВИЧ-инфицированных больных криптококкозом наблюдается поражение кожи.

Поражение легких при криптококкозе обычно протекает легко, без выраженной клинической картины. Возможно хроническое те­чение заболевания с образованием каверн и дыхательной недоста­точностью. Ранними признаками поражения ЦНС при развитии

криптококкового менингита являются головная боль, тошнота, го­ловокружение, нарушение зрения, памяти, раздражительность и усталость. Эти симптомы трудно дифференцируются не только во время беременности, поскольку они могут наблюдаться при ран­нем токсикозе, но и у небеременных женщин до тех пор, пока не происходит обострения процесса. Менингит может принимать хро­ническое течение и сопровождаться тяжестью в затылочной облас­ти, головной болью, признаками энцефалопатии.

При поражении кожи и слизистых этим микозом элементы сы­пи носят характер угревидных и герпетиформных высыпаний в ви­де красных, горячих на ощупь, отечных и болезненных бляшек на конечностях, которые принимают генерализованный характер. При любых высыпаниях возможно их изъязвление. У ВИЧ-инфи­цированных такие высыпания чаще всего наблюдаются на лице и волосистой части головы. Флегмона, вызванная Cryptococcus neo-formans, напоминает бактериальную.

При генерализации процесса происходит поражение мозговых оболочек, легких, костного мозга, кожи, слизистых мочеполовых органов, развиваются гепатомегалия и спленомегалия.

В доступной литературе мы не нашли сообщений о трансплацен­тарном инфицировании внутриутробного плода грибами cryptococ­cosis. Все случаи исследований эмбриональных тканей на наличие С. neoformans были отрицательными. У всех детей, рожденных ма­терями, инфицированными криптококкозом, развития инфекции не наблюдалось. Проведенный иностранными исследователями эксперимент на собаках показал, что внутривенное введение этого патогена подопытным не привело к инфицированию внутриутроб­ных щенков и развитию инфекции после их рождения.

Диагностика

Основную роль играют лабораторные исследования. При легоч­ном поражении грибки находят в мокроте, при почечном — в моче. Очень убедительным является нахождение криптококков в крови и спинномозговой жидкости. В последние годы широко использу­ются иммунологические исследования для подтверждения кропто-коккоза.

Патоморфология кожи. Возможны две различные гистологиче­ские картины. В первом случае обнаруживают большие скопления возбудителей, окруженных слизистой желатиноподобной капсу­лой, с незначительной воспалительной реакцией окружающих тканей. Во втором случае выявляют гранулематозное воспаление с

292

наличием гистиоцитов, гигантских и лимфоидных клеток, фибро-бластов, (иногда — очагами некроза) — при незначительном числе возбудителей в очаге воспаления. Муцикармин связывается с гли-козаминогликанами и окрашивает капсулу гриба в красный цвет, что позволяет отличить Cryptococcus neoformans от Blastomyces dermatidis.

При микроскопии препарата, обработанного гидроксидом калия, получают мазок-отпечаток с биопсийного материала или делают соскоб с очага поражения, и после обработки препаратов гидроксидом калия выявляют Cryptococcus neoformans.

Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ). При менин­гите давление СМЖ умеренно или резко повышено. В крови отме­чаются лимфоцитоз, повышенный уровень белка, сниженный уровень глюкозы. При микроскопии неокрашенного препарата в капле туши у 40-60% больных находят окруженные капсулой дрожжевые клетки.

Рентгенография грудной клетки позволяет выявить очаг пора­жения в легких.

Посев. Для посева обычно используют СМЖ или биоптат кожи. Если возбудитель выделен из биоптата кожи, для оценки тяжести заболевания необходимо исследовать СМЖ, костный мозг, мокро­ту, мочу, секрет предстательной железы. У ВИЧ-инфицированных возбудитель высевается из крови, мокроты, костного мозга, мочи.

Чувствительным и специфичным методом является определе­ние антигенов Cryptococcus neoformans, который используют для оценки прогноза и эффективности лечения. Антигены криптокок-ков обнаруживают в СМЖ, сыворотке, моче. Определение анти­тел к Cryptococcus neoformans не применяют.

До использования амфотерицина В прогноз при данном заболе­вании всегда был неблагоприятным (летальным) как вне, так и во время беременности.

Использование амфотерицина В не вызывает развития врож­денных уродств плода. На данный момент имеется достаточный клинический опыт применения этого препарата для лечения крип-тококкоза во время беременности, даже в первом триместре.

293

Глава 8 —

Препарат вводится внутривенно, ингаляционно и местно с внутривенной начальной дозой 100 мкг/кг массы тела для опреде­ления переносимости. Средняя доза составляет 250 мкг/кг. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до 1 мг/кг со следующей частотой приема: через день или 2 раза в неделю, в тече­ние 2-4-х недель в неосложненных случаях и в течение 6 недель — при наличии осложнений.

Препаратом резерва при этой инфекции является флуконазол, который также применяется как активное противогрибковое сред­ство при глубоких микозах. У беременных его следует применять только в том случае, когда предполагаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Флуконазол обнару­живают в грудном молоке в той же концентрации, что и в крови, поэтому его применение в период кормления грудью не рекоменду­ется.

В иностранной литературе имеются данные об использовании данного препарата в разные триместры беременности. Поскольку количество наблюдаемых случаев его применения небольшое, нельзя сделать достоверного вывода о его влиянии на плод. Поэто­му применение флуконазола желательно не ранее П-Ш триместров беременности.

Флуконазол назначают по 200-400 мг/сут орально или внутри­венно, с длительностью лечения 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом пациенток используют флуконазол в дозе 200 мг/сут (практически пожизненно).

У ВИЧ-инфицированных криптококковый менингит после ле­чения амфотерицином В и фторцитозином рецидивирует в 30% случаев. Пожизненная вторичная профилактика флуконазолом снижает частоту рецидивов до 4-8%. Причиной рецидива может быть хронический очаг инфекции.

СЕВЕРОАМЕРИКАНСКИЙ БЛАСТОМИКОЗ

Синонимы: blastomycosis Gilchrist, бластомикоз Гилкриста, бластомикоз Джилкрайста.

Североамериканский бластомикоз — это глубокий микоз, кото­рый начинается с поражения легких и при гематогенной диссеми-нации инфекции ведет к поражению кожи, подкожной клетчатки, костей, полового тракта.

294

Глава 8

Этиология

Возбудитель — Blastomyces dermatitidis. Гриб проявляет диморфизм. В тканях он представлен дрожжевыми клетками диа­метром 10 мкм с толстой (1 мкм) стенкой и размножается почкова­нием, при этом дочерняя клетка связана с материнской широкой перемычкой. Чаще поражает мужчин, но случаи данной болезни зарегистрированы и у женщин.

Обычно заражение происходит воздушно-капельным путем ли­бо контактным — при повреждении кожи. Заболевание спорадиче­ское, эпидемии возникают редко.

Наибольшая вероятность встречаемости данного заболевания — лесистые зоны с высокой влажностью, бассейны крупных рек. Ча­ще заболевают люди, работающие или проводящие досуг на возду­хе (сельскохозяйственные рабочие, туристы, грибники, рыболовы, охотники).

Патогенез. Blastomyces dermatitidis попадает в легкие вместе с пылью. Первичная легочная инфекция обычно протекает бессимп­томно и проходит самостоятельно. Возможно гематогенное распро­странение инфекции в кожу, кости, легкие, половые органы. Встречается хроническая форма бластомикоза и реактивация ла­тентных очагов инфекции в легких и в других органах.

Защита макроорганизма при бластомикозе основывается на ре­акциях клеточного иммунитета. Большинство конидиев возбуди­теля поглощается и уничтожается нейтрофилами. Кроме того, альвеолярные макрофаги препятствуют переходу конидиев в дрожжевую фазу.

Образование антител при бластомикозе не защищает от прогрес-сирования инфекции.

Факторами риска являются диссеминированная инфекция, на­рушения клеточного иммунитета, ВИЧ-инфекция при снижении числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл.

Длительность инкубационного периода в среднем 45 суток, это зависит от состояния иммунитета и количества попавшего в орга­низм возбудителя. Первичная легочная инфекция, как правило, протекает бессимптомно, реже напоминает грипп или пневмонию и проходит самостоятельно. Высыпания могут появиться одновре­менно с легочной инфекцией либо спустя месяцы и годы. Хрониче-

екая легочная инфекция сопровождается лихорадкой, кашлем, потливостью по ночам, потерей веса, язвами на коже, болезненны­ми при пальпации.

Случаи бластомикоза описаны у беременных женщин. При рас­пространенном бластомикозе во всех случаях отмечалось транс­плацентарное заражение плода, с последующей антенатальной или ранней неонатальной гибелью.

При диссеминированной инфекции вначале возникают эле­менты сыпи, затем образуется воспаленный узел, который увели­чивается в размерах и изъязвляется. Возможно формирование подкожного узла, над которым образуется много мелких пустул. В дальнейшем образуются бляшки с бородавчатой поверхностью, по­крытые корками, с четкими извилистыми границами. Если корку приподнять, из-под нее проступает гной. Периферический рост в одном направлении приводит к тому, что очаг поражения напоми­нает половину или три четверти луны. Заживление начинается с центра: образуется атрофический рубец, напоминающий географи­ческую карту. Обычно наблюдается симметричное поражение туловища, реже — лица, кистей, предплечий. У половины больных образуются множественные очаги бластомикоза. При контактном заражения очаг локализуется в месте внедрения возбудителя. У 25% больных поражается слизистая рта и носа, у половины из них очаг распространяется на прилегающую кожу, возможно пораже­ние гортани.

Первичная легочная инфекция выглядит как узловатая или по­лиморфная экссудативная эритема. В дальнейшем формируются множественные мелкие очаги, инфильтраты, каверны.

Кости поражаются у половины больных. Остеомиелит грудных и поясничных позвонков, крестца, костей таза, черепа, ребер, длинных трубчатых костей может сопровождаться образованием свищей и крупных подкожных абсцессов.

Увеличение регионарных лимфоузлов характерно только для первичной кожной инфекции.

Диагностика

Клиническая картина подтверждается результатами посева би-опсийного материала, мокроты, гноя, мочи.

Микроскопия препарата, обработанного гидроксидом калия. В мазках гноя и мокроты, обработанных гидроксидом калия, выяв­ляют отдельные крупные (8-15 мкм) почкующиеся клетки с тол­стой двухконтурной стенкой, соединенные широкой перемычкой.

296

Из-за широкого распространения Blastomyces dermatitidis в природных очагах первичная профилактика невозможна.

При острой легочной инфекции противогрибковые средства не обязательны, особенно если на момент постановки диагноза насту­пило улучшение. Если же заболевание осложнилось менингитом или респираторным дистресс-синдромом взрослых, показана госпи­тализация и назначение внутривенного введения амфотерицина В.

Препаратом выбора для лечения бластомикоза является итрако-назол — от 200 до 400 мг/сут внутрь в течение как минимум 2-х ме­сяцев. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять надежные методы контрацепции, поскольку в экспериментах показано эмбриотоксическое и тератогенное дейст­вие препарата. Применение во время беременности оправдано только в том случае, если ожидаемый эффект лечения у матери превышает потенциальный риск для развития плода. Не рекомен­дуется применение данного препарата во время лактации.

Препарат резерва — кетоконазол (низорал) в дозе 400-800 мг/сут. Период беременности и кормления грудью являются про­тивопоказанием для его применения.

Препарат выбора для беременных — амфотерицин В, в количе­стве 120-150 мг в неделю до общей дозы 2 г. После улучшения со­стояния лечение продолжают амбулаторно, в режиме — 3 раза в неделю. Существует еще одна схема лечения данным препаратом, которая заключается во внутривенном введении: капельно вводит­ся по 250 ЕД/кг — в 1-й день, 500 ЕД/кг — во 2-й день и по 1000 ЕД/кг — через день либо 2-3 раза в неделю. Курс лечения — 4-8 недель. Общая доза препарата на курс не должна превышать 1 500 000-2 000 000 ЕД. После 20-го введения — перерыв 10 дней, а затем проводят повторный курс лечения. Наружно используют мазь — 2 раза в день в течение 10 дней. Новые липосомные формы препарата менее токсичны. При непереносимости амфотерицина В назначают итраконазол или кетоконазол.

До внедрения в клиническую практику амфотерицина В леталь­ность диссеминированной инфекции достигала 80-90%. Итрако­назол помогает в 95% случаев.

кокцидиоидоз

Синонимы: coccidioidosis, кокцидиоидомикоз, долинная лихо­радка, пустынный ревматизм.

Кокцидиоидоз — это глубокий микоз, протекающий с первич­ным поражением легких. Во многих случаях заболевание проходит самостоятельно, но у ряда больных инфекция распространяется ге­матогенным путем в кожу, кости, мозговые оболочки. При этом возникают множественные очаги хронического гранулематозного воспаления.

Этиология

Возбудитель — Coccidioides immitis. Гриб проявляет димор­физм, обитает в почве в виде мицелия и наиболее распространен в засушливых зонах западного полушария. Диссеминированным кокцидиоидозом чаще болеют мужчины и женщины во время бере­менности.

Заражение обычно происходит воздушно-пылевым путем — при вдыхании вместе с пылью артроспор гриба, в результате чего раз­вивается первичная легочная инфекция. Изредка возбудитель про-

298

никает в организм через поврежденную кожу. Заболевание носит сезонный характер (с конца весны до осени).

Патогенез. Вдыхание спор приводит к возникновению легочной инфекции, которая протекает бессимптомно либо сопровождается гриппоподобным синдромом. При нарушениях клеточного имму­нитета возникает диссеминированная инфекция, склонная к реци­дивам.

Клеточный иммунный ответ — основное звено противостояния кокцидиоидной инфекции и невосприимчивости к повторному за­ражению. Гуморальный иммунитет большой роли в защите макро­организма не играет. Антитела классов IgM и IgG появляются уже в начале инфекции, но не защищают от ее прогрессирования и дис-семинации.

У лиц, перенесших первичный кокцидиоидоз, развивается стойкий иммунитет к экзогенной реинфекции.

Факторами риска являются беременность, иммуносупрессив-ная терапия, ВИЧ-инфекция с низким уровнем лимфоцитов CD4, принадлежность к цветной расе.

В последние годы заболеваемость значительно возросла, особен­но на юге Калифорнии. В США ежегодно регистрируется 100 тысяч случаев, большинство из них протекает бессимптомно. По резуль­татам кожных проб, в природных очагах инфекции кокцидиоидо-зом заражено 16-42% молодых людей. Заболевание возникает у 25% ВИЧ-инфицированных и особенно широко распространено в Аризоне и Калифорнии.

Клиника

Инкубационный период составляет 1-4 недели.

У 60% зараженных заболевание протекает бессимптомно. Боль­шинство заболевших проживают в природных очагах и выздорав­ливают самостоятельно.

Острый легочный кокцидиоидоз проявляется лихорадкой, озно­бом, недомоганием, потерей аппетита, миалгией, болью в груди, увеличением лимфоузлов. Характерны распространенная эритема, кореподобная сыпь, крапивница, узловатая эритема, полиморфная экссудативная эритема на коже и слизистых.

При диссеминированном кокцидиоидозе (кожный, костно-сус-тавной, менингит) больные жалуются на головную боль, боли в костях. На коже возникают папулы, пустулы, бляшки, узлы, абсцессы, флегмона, множественные свищи, язвы, бородавчатые разрастания, гранулемы, рубцы. При поражении поясничных по-

299