Pharmacokinetics of green tea catechins

Absorption

Preclinical pharmacokinetic studies of green tea have consistently shown that green tea catechins have low oral bioavailability in rodents with estimates ranging from 2% to 13% (Zhu et al., 2000). Oral bioavailability in humans can not be estimated due to the lack of an available IV formulation. Multiple processes could contribute to the low bioavailability of tea catechins that include low solubility in the gastrointestinal fluid, poor membrane permeability, degradation/metabolism in the gastrointestinal tract, transporter-mediated intestinal secretion/efflux, and presystemic hepatic elimination. Green tea catechins have been shown to be quite stable at a pH <6.5, however, EGC and EGCG are rapidly degraded at a pH >7.4 (Yoshino et al., 1999). Tea catechins would be expected to be rather stable in the stomach, however, once EGC and EGCG enter the gastrointestinal tract (pH range of 5–8) they will be more susceptible to degradation possibly explaining the low bioavailability of tea catechins. Interestingly, EC has been found to be stable at a pH range of 1.8 to 11.2.

Several pharmacokinetic studies have been performed using a standardized pharmaceutical grade preparation of green tea polyphenols known as Polyphenon E (200 mg of EGCG, 37 mg of EGC, 31 mg of EC per capsule) and has been used in single dose, multiple dose, and various dosing conditions in healthy volunteers(Chow et al., 2001; Chow et al., 2003; Chow et al., 2005). Polyphenon E (Mitsui Norin, Ltd) was granted an investigational new drug (IND) status in the United States by the FDA with each capsule containing 80 to 98% total catechins by weight standardized to EGCG that comprises 50 to 75% of the substance. The remainder of the material is comprised by other catechins that include epicatechin, epigallocatechin, and epicatechin gallate. As a point of interest Polyphenon E is essentially decaffeinated with caffeine only comprising ~0.5% w/w. In a single dose phase I pharmacokinetic study a combination of green tea catechins (EGCG, EGC, EC, and other tea polyphenols) was compared to pure EGCG for differences in pharmacokinetic parameters (Chow et al., 2001). Briefly, patients fasted after midnight and were allowed to have one or two bagels for breakfast and were administered study drug capsules of Polyphenon E or pure EGCG and were randomized to receive either 200 mg, 400 mg, 600 mg or 800 mg of EGCG with the two different formulations. The pharmacokinetic parameters AUC, Cmax, Tmax, CL/F, V/F, and T1/2 of EGCG were found to be equivalent between the two formulations. After Polyphenon E administration the average EGCG plasma Cmax (ng/ml) was 72.7 ± 66.4, 125.3 ± 50.4, 165.7 ± 126.9, and 377.6 ± 149.8 ng/ml at the four dose levels. These results suggest that the other green tea catechins do not have any effect on the pharmacokinetics of EGCG.

A second pharmacokinetic study evaluated the role of a fasted or fed state on the pharmacokinetic parameters of Polyphenon E (400, 800, or 1200 mg of EGCG) in thirty healthy volunteers (Chow et al., 2005). Plasma levels of EGCG and ECG were primarily in the free form while EC and EGC were present in the glucuronidated or sulfate conjugate forms. In the fasting condition 800 mg of EGCG had a >5 fold higher average maximum plasma concentration (Cmax) of free EGCG compared to the fed condition, 1522.4 ± 1357.8 (ng/ml) and 294.0 ± 113.5 (ng/ml) respectively. The Cmax levels of free catechins (EGCG, EGC, and EC) were found to be dose dependent and higher in the fasted state compared to the fed state.

Фармакокинетика катехины зеленого чая

Поглощение
Доклинические исследования фармакокинетики зеленого чая показали, что катехины зеленого чая имеют низкую биодоступность при пероральном приеме составляет грызунов по оценкам от 2% до 13% (Zhu et al., 2000). Биодоступность при пероральном приеме составляет у человека не может быть оценена из-за отсутствия доступных IV формулировка. Несколько процессов могут способствовать низкая биодоступность катехины чая, которые включают в себя низкую Растворимость в желудочно-жидкости, бедные проницаемости мембраны, деградации обмена веществ в желудочно-кишечном тракте, transporter-опосредованной кишечной секреции/измеряем, и presystemic печеночной ликвидации. Катехины зеленого чая, как было показано, чтобы быть достаточно стабильным при pH <6.5, однако, EGC EGCG и быстро деградации при pH >7.4 (Есино et al., 1999). Катехины чая, как ожидается, будет относительно стабильным в желудке, однако, как только Кар EGCG и введите желудочно-кишечного тракта (pH в диапазоне 5-8) они будут более подвержены деградации, возможно, объясняя низкая биодоступность катехины чая. Интересно, что ЕС оказался стабильным в диапазоне pH от 1,8 до 11.2.
Несколько фармакокинетические исследования были проведены с использованием стандартизированной фармацевтического качества подготовки полифенолы зеленого чая, известного как Polyphenon Е (200 мг EGCG, 37 мг EGC, 31 мг ЕС в капсуле) и была использована в одной дозе), многократные дозы, и дозирования различных условиях у здоровых добровольцев(Чоу et al., 2001; чау et al., 2003; чау et al., 2005). Polyphenon E (Mitsui Норин, Ltd) был предоставлен новый исследуемый препарат (IND) статус в США FDA каждая капсула, содержащая 80 до 98% общей катехины вес стандартизованы EGCG, что составляет от 50 до 75% этого вещества. Остальная часть материала состоит из других катехины, которые включают эпикатехин, эпигаллокатехин, и эпикатехин галлат. Точки интереса Polyphenon E, по сути, с содержанием кофеина, декофеинированный, состоящий только ~0.5% w/w. В однократной дозе фаза I фармакокинетические исследования сочетание катехины зеленого чая (EGCG, EGC, ЕС и другие чайные полифенолы) был по сравнению с чистым EGCG для различий в фармакокинетических параметров (Чоу et al., 2001). Кратко, больных постился после полуночи и было разрешено иметь одного или двух бублики на Завтрак и вводили препарат капсулы Polyphenon E или чисто EGCG и были рандомизированы либо в 200 мг, 400 мг и 600 мг или до 800 мг EGCG с двумя разными формулировками. Фармакокинетические параметры AUC, Cmax, Tmax, CL/F, V/F, T1/2 EGCG было установлено, что эквивалентно между двумя формулировками. После Polyphenon E администрации средняя EGCG Cmax в плазме (нг/мл) была 72.7 ± 66.4, 125.3 ± 50.4, 165.7 ± составляет 126,9, и 377.6 ± 149.8 нг/мл на четырех уровнях доз. Эти результаты показывают, что другие катехины зеленого чая не будут иметь никакого эффекта на фармакокинетику EGCG.
Второй фармакокинетические исследования оценивали роль постился, или ФРС государства на фармакокинетические параметры Polyphenon Е (400, 800 и 1200 мг EGCG) в тридцати здоровых добровольцев (Чоу et al., 2005). Плазменные уровни EGCG и ЭКГ были, в основном, в свободной форме, в то время как ЕС и EGC присутствовали в glucuronidated или сульфата конъюгат формы. В посте состоянии 800 мг EGCG имели >5 раза выше, средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) свободного EGCG по сравнению с ФРС состоянии, 1522.4 ± 1357.8 (нг/мл) и 294.0 ± 113.5 (нг/мл) соответственно. В Cmax уровней свободного катехины (EGCG, EGC, и ЕК), были найдены зависит от дозы и выше в постился государства по сравнению с ФРС государства.

Distribution

Tissue levels of green tea catechins were estimated in male Sprague Dawley rats (300 grams) that had ad libitum access to 0.6% green tea polyphenols in their drinking water for 14 days (Kim et al., 2000). The highest concentration of EGCG was found in the large intestine (487.8 +/− 121.5 ng/g) whereas the highest concentration of EGC was in the bladder (810.4 +/− 299.4) that approximates to 1.1 μM EGCG and 2.6 μM EGC. Other tissues of significant EGCG and EGC concentrations included the kidney, prostate, and lung. Prostate tissue that was examined contained EGC (250.6 ± 66.1), EC (234.5 ± 59.2), and EGCG (57.7 ± 20.9) that calculates to 0.8 μM, 0.8 μM and 0.1 μM respectively. Low concentrations of tea catechins were observed in the liver, spleen, heart, and thyroid.

In a human study twenty participants were randomized to consume 236 ml five times daily (1.18 l) of green tea, black tea, or soda five times daily as a control for five days before radical prostatectomy and prostate tissue was analyzed for concentration of various tea catechins (Henning et al., 2006). Each cup of green tea was 236 ml and contained 90.6 mg of EGC, 25.5 mg of EC, 71.2 mg of EGCG, and 39.8 mg of ECG in addition to other flavanoids to bring the total flavanol concentration to 227 mg per cup of green tea. After 5 days of continuous green tea intake prostate samples tissues were found to contain EGC (100 pmol/g), EC (43 pmol/g), EGCG (40 pmol/g) and ECG (21 pmol/g).

Распределение
Ткани уровней, катехины зеленого чая были оценены в мужской Спраг Доули (300 грамм), что было вволю доступ до 0,6% полифенолы зеленого чая в питьевой воды в течение 14 дней (Kim et al., 2000). Высокая концентрация EGCG найден в толстой кишке (487.8 +/- 121.5 нг/г), тогда как самая высокая концентрация игц был мочевого пузыря (810.4 +/- 299.4), что приблизительно соответствует 1,1 мкм EGCG и 2,6 мкм ЦЭУ. Прочие ткани из существенных EGCG и EGC концентрации в Интернет почек, простаты и легких. Ткани простаты, который был рассмотрен, содержащиеся игц (250.6 ± 66.1), ЕС (234.5 ± 59.2), и EGCG (57.7 ± 20.9), что рассчитывает до 0,8 мкм, 0,8 мкм до 0,1 мкм соответственно. Низкие концентрации катехины чая наблюдались в печени, селезенки, сердца, щитовидной железы.
В человеческом двадцати участников исследования были рандомизированы потреблять 236 мл пять раз в день (1.18 л) : зеленый чай, черный чай или минеральная вода-пять раз в день, как контроль за пять дней до радикальной простатэктомии и ткани простаты проведен анализ концентрации различных катехины чая (Henning et al., 2006). Каждая чашка зеленого чая был 236 мл и содержащиеся на 90,6 мг EGC, на 25,5 мг / EC, 71.2 мг EGCG, и 39,8 мг ЭКГ в дополнение к другим флавоноиды, чтобы довести общее flavanol концентрации до 227 мг на чашку зеленого чая. После 5 дней непрерывного зеленый чай, потребление предстательной образцы тканей были обнаружены игц (100 пмоль/g), ЕС (43 пмоль/g), EGCG (40 пмоль/g) и ЭКГ (21 пмоль/g).

Metabolism and Elimination

Presystemic hepatic metabolism is often an explanation for the low bioavailability of drugs and represents a potential pitfall in the successful development of new chemical entities. To understand the possible role of the first pass effect EGC, EC, and ECG were infused directly into the portal vein of rats and plasma concentration of tea catechins measured suggested minimal first pass hepatic elimination (Cai et al., 2002). Another possible mechanism of eliminating green tea catechins is by transporter mediated intestinal efflux and has been evaluated using the Caco-2 cell line (Vaidyanathan and Walle, 2001; Zhang et al., 2004; Zhang et al., 2006). A 50% decrease in the efflux of EC was observed in the Caco-2 model once MK-571, a competitive inhibitor of the MRP2 transporter was co-administered with EC (Vaidyanathan and Walle, 2001). There is some evidence to suggest that non-gallate catechins are more susceptible to efflux compared to gallate catechins (Zhang et al., 2004). The degree of efflux transport of green tea catechins in descending order was EC > EGC > ECG and EGCG.

The gastrointestinal tract represents a complex environment of intestinal flora and enzymes that are able to modify and help remove foreign compounds. In a Phase I pharmacokinetic study patients were administered Polyphenon E and serum samples were analyzed for glucuronic acid and sulfate conjugates. Enzymatic treatment of human plasma samples found that EGCG is minimally conjugated to glucuronate or sulfate, however, EGC and EC were found to be extensively glucuronidated or sulfated (Chow et al., 2001). Piperine is a known reversible inhibitor of UDP-glucose dehydrogenase (UDP-GDH) that has been used to increase the bioavailability of curcumin and has also been shown to increase the bioavailability of EGCG (Lambert et al., 2004; Johnson and Mukhtar, 2007).

When Polyphenon E was administered on an empty stomach after an overnight fast there was a remarkable increase in the blood levels of free EGCG, EGC, and ECG when compared to subjects who took polyphenon E with food (Chow et al., 2005). One possible explanation of this is that food is known to delay gastric emptying as well as raise the pH of the stomach thereby decreasing the stability of green tea catechins. In addition, food is known to have reversible or irreversible effects in the small intestine, modulate the dissolution rate of a drug, and release bile acids that may interact with drugs.

Метаболизм и Ликвидации

Presystemic метаболизм в печени, часто объяснение низкой биодоступности препаратов и представляет потенциальную ловушку в успешное развитие новых химических объектов. Чтобы понять возможные роли первого прохождения эффект EGC, EC, ЭКГ, вводились непосредственно в воротную Вену крыс и плазменную концентрацию катехинов чая измеряется предложил минимальной первом проходе печеночной ликвидации (Cai et al., 2002). Еще один возможный механизм ликвидации катехины зеленого чая-транспортер опосредованное кишечника измеряем и была оценена, используя Caco-2 клеточной линии (Vaidyanathan и Walle, 2001; Zhang et al., 2004; Zhang et al., 2006). 50% снижение истечения ЕС наблюдалась в Caco-2 модель однажды МК-571, конкурентным ингибитором MRP2 transporter был совместном введении с ЕС (Vaidyanathan и Walle, 2001). Существует несколько доказательств того, что Курение-галлат катехины, которые более восприимчивы к измеряем по сравнению с галлат катехины (Zhang et al., 2004). Степень измеряем транспорта, катехины зеленого чая в порядке убывания была EC > EGC > ЭКГ и EGCG.
Желудочно-кишечный тракт представляет собой сложную инфраструктуру, кишечной флоры и ферментов, которые способны изменить и помочь удаление чужеродных соединений. В Фазе I фармакокинетические исследования пациентам вводили Polyphenon E и образцы сыворотки были проанализированы в глюкуроновой кислоты и сульфатных конъюгатов. Ферментативная обработка образцы плазмы крови человека нашли, что EGCG минимально, конъюгированного с глюкуронатом или сульфат, однако, EGC и ЕС оказались широко glucuronidated или сульфатная (Чоу et al., 2001). Пиперин-известный обратимый ингибитор UDP-дегидрогеназа глюкоза (UDP-GDH), которая была использована для увеличения биодоступности куркумин, а также было показано, что увеличение биодоступности EGCG (Lambert et al., 2004; " Джонсон и Мухтар, 2007).
Когда Polyphenon E назначался натощак после ночного голодания наблюдалось существенное увеличение в крови уровня свободных EGCG, EGC, ЭКГ, когда по сравнению с людьми, которые принимали polyphenon Е с пищей (Чоу et al., 2005). Одно из возможных объяснений этого заключается в том, что пища, как известно, задержка опорожнения желудка, а также повышению уровня рН желудка, тем самым снижая устойчивость катехины зеленого чая. Кроме того, пища, как известно, обратимым или необратимым последствиям в тонком кишечнике, модуляции, скорость растворения препарата, а релиз желчных кислот, которые могут взаимодействовать с лекарствами.

жүктеу/скачать 1.81 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: