Цинк Zinc Эпигаллокатехин egcg
Role of Bax in quercetin-induced apoptosis in human prostate cancer cells
жүктеу/скачать 1.81 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Quercetin augments TRAIL-induced apoptotic death: involvement of the ERK signal transduction pathway.
Role of Bax in quercetin-induced apoptosis in human prostate cancer cells.Lee DH1, Szczepanski M, Lee YJ. The aim of this study was to investigate the effect of quercetin, a flavonoid, on the apoptotic pathway in a human prostate cell line (LNCaP). We observed that treatment of cells for 24h with quercetin-induced cell death in a dose-dependent manner. A sustained inhibition of the major survival signal, Akt, occurred in quercetin-treated cells. Treatment of LNCaP cells with an apoptosis inducing concentration of quercetin (100 microM) resulted in a rapid decrease in the inhibitory Ser473 phosphorylation of Akt leading to inhibition of its kinase activity. Quercetin treatment (100 microM) also caused a decrease in Ser136 phosphorylation of Bad, which is a downstream target of Akt. Protein interaction assay revealed that during treatment with quercetin, Bcl-xL dissociated from Bax and then associated with Bad. Our results also show that quercetin decreases the Bcl-xL:Bax ratio and increases translocation and multimerization of Bax to the mitochondrial membrane. The translocation is accompanied by cytochrome c release, and procaspases-3, -8 and -9 cleavage and increased poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage. Similar results were observed in human colon cancer HCT116Bax+/+ cell line, but not HCT116Bax-/- cell line. Interestingly, at similar concentrations (100 microM), quercetin treatment did not affect the viability or rate of apoptosis in normal human prostate epithelial cell line (PrEC) and rat prostate epithelial cell line (YPEN-1). Our results indicate that the apoptotic processes caused by quercetin are mediated by the dissociation of Bax from Bcl-xL and the activation of caspase families in human prostate cancer cells. Роль белка Bax в кверцетин-индуцированного апоптоза в человеческих раковых клеток простаты. Целью данного исследования было изучить влияние кверцетин, флавоноидов, на пути апоптоза в человеческом предстательной клеточной линии (LNCaP). Мы отметили, что лечение клеток в течение 24 часов с кверцетин-индуцированной гибели клеток в дозо-зависимый характер. Устойчивое торможение основной сигнал выживания, Akt, произошедших в кверцетин, обработанные клетки. Лечение LNCaP клеток, индуцируя апоптоз концентрация кверцетина (100 мкм) привело к быстрому уменьшению ингибирующее Ser473 фосфорилирования Akt ведущих к торможению ее киназы. Кверцетин лечения (100 мкм), что также вызвало снижение Ser136 фосфорилирования Плохо, что ниже по течению целевой Akt. Белковые взаимодействия анализ показал, что во время лечения кверцетин, Bcl-xL, в отрыве от бакс и потом, связанные с Плохой. Наши результаты также показывают, что кверцетин уменьшается Bcl-xL:Bax и повышает коэффициент транслокации и multimerization Bax к митохондриальной мембраны. Перемещение сопровождается цитохром с-релиз, и procaspases-3, -8 и -9 в области декольте и на увеличение поли(АДФ-рибоза) - полимеразы (PARP) расщепления. Аналогичные результаты наблюдались у человека рак толстой кишки HCT116Bax+/+ клеток линии, но не HCT116Bax-/- клеточной линии. Интересно, что в подобных концентрации (100 мкм), кверцетин лечение не влияет на жизнеспособность или уровень апоптоза в нормальных человеческих предстательной эпителиальных клеток линии (PrEC) и предстательной железы крыс эпителиальных клеток линии (YPEN-1). Наши результаты указывают на то, что апоптотических процессов, вызванных кверцетин осуществляются посредством диссоциации Bax от Bcl-xL и активация каспазы семей в человеческих раковых клеток простаты. Biochem Pharmacol. 2008 May 15;75(10):1946-58. doi: 10.1016/j.bcp.2008.02.016. Epub 2008 Mar 10. Quercetin augments TRAIL-induced apoptotic death: involvement of the ERK signal transduction pathway.Kim YH1, Lee DH, Jeong JH, Guo ZS, Lee YJ. Combined treatment with quercetin and TRAIL induced cytotoxicity and enhanced annexin V staining and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage in human prostate cancer cell lines DU-145 and PC-3. These indicators of apoptosis resulted from the activation of caspase-8, -9, and -3. Although the expression levels of FLIPs, cIAP1, cIAP2, and the Bcl-2 family were not changed in quercetin-treated cells, significant downregulation of survivin occurred. Knockdown survivin by siRNA significantly increased TRAIL-induced apoptosis. We hypothesized that quercetin-induced activation of MAPK (ERK, p38, JNK) is responsible for downregulation of survivin gene expression. To test this hypothesis, we selectively inhibited MAPK during treatment with quercetin. Our data demonstrated that inhibitor of ERK (PD98059), but not p38 MAPK (SB203580) or JNK (SP600125), significantly maintained the intracellular level of survivin during treatment with quercetin. Interestingly, PD98059 also prevented quercetin-induced deacetylation of histone H3. Data from survivin promoter activity assay suggest that the Sp1 transcription factor binds to the survivin promoter region and quercetin inhibits its binding activity through deacetylation of histone H3. Quercetin-induced activation of the ERK-MSK1 signal transduction pathway may be responsible for deacetylation of histone H3. Taken together, our findings suggest that quercetin enhances TRAIL induced apoptosis by inhibition of survivin expression, through ERK-MSK1-mediated deacetylation of H3. Кверцетин увеличивает TRAIL-индуцированного апоптоза смерти: вовлечение ЭРК пути передачи сигнала. Комбинированное лечение с кверцетин и СЛЕД индуцированных цитотоксичность и усиленной аннексина V окрашивание и поли (АДФ-рибоза) - полимеразы (PARP) расщепления в человеческих клеточных линий рака простаты DU-145 и ПК-3. Эти показатели апоптоза в результате активации каспазы-8, -9, а-3. Хотя уровни экспрессии Сальто, cIAP1, cIAP2, и Bcl-2 семейства не были изменены кверцетин, обработанные клетки, значительное снижение экспрессии survivin произошло. Нокдаун survivin по siRNA значительно увеличилось TRAIL-индуцированного апоптоза. Мы предположили, что кверцетин-индуцированной активации MAPK ("ЭРК", p38, JNK) отвечает за подавление survivin экспрессии генов. Чтобы проверить эту гипотезу, мы избирательно ингибирует MAPK во время лечения кверцетин. Наши данные показали, что ингибитор партии " ЭРК " (PD98059), но не p38 MAPK (SB203580) или JNK (SP600125), значительно поддерживать внутриклеточный уровень survivin во время лечения кверцетин. Интересно, PD98059 также предотвратить кверцетин-индуцированной деацетилирование гистона H3. Данные из survivin промоутер активности анализа показывают, что Sp1 фактор транскрипции привязывается к survivin промоутер региона и кверцетин подавляет его привязки деятельности через деацетилирование гистона H3. Кверцетин-индуцированной активация ERK-MSK1 пути передачи сигнала могут быть ответственны за деацетилирование гистона H3. Взятые вместе, наши исследования показывают, что кверцетин повышает СЛЕД индуцированного апоптоза путем ингибирования survivin выражение, через ЭРК-MSK1-опосредованной деацетилированию H3. Mol Cell Endocrinol. 2008 Jun 11;287(1-2):57-64. doi: 10.1016/j.mce.2008.01.015. Epub 2008 Feb 3. жүктеу/скачать 1.81 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|