Эпигаллокатехин и рак
Эпигенетические диета фитохимические вещества, влияющие на эпигенома
жүктеу/скачать 1.88 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Пищевые полифенолы
- Полифенолы чая
- Ресвератрол
- Куркумин
- Изофлавоны (генистеин)
- Изотиоцианаты
Эпигенетические диета фитохимические вещества, влияющие на эпигеномаДиетические факторы играют роль во многих нормальных биологических процессов, а также участвуют в регуляции патологических прогрессии. Заболевания, связанные с генетическими и эпигенетическими модификациями может быть под влиянием факторов окружающей среды и питания. В частности, факторы питания, лекарств, химических веществ, используемых в пестицидах, экологических соединений и неорганических примесей (например, мышьяк) могут изменять эпигенома, и может способствовать развитию аномалий [62-66]. Становится все более ясно, что экологически индуцированных эпигенетические изменения могут быть опосредованы, в частности, с помощью диеты [67-69]. Особенно это иллюстрируется раннего исследования, проведенного в животной модели, которые продемонстрировали, что пищевые метил дефицит фолиевой кислоты, холина и метионина изменены метилированием ДНК в печени и индуцированной гепатокарциномой [70]. Доказательства появились также указывая, что давая мышей, которые разработали метил-дефицит-индуцированной гепатокарциномой метиловый достаточно диета может уменьшить возникновение аномального метилирования ДНК [71]. Потому что эпигенетические изменения могут находиться под влиянием факторов питания, разумно полагать, что расследование стратегий, которые используют диетические соединений целевой эпигенетические модификации могут оказаться полезными в профилактике и лечении заболеваний, включая рак. Пищевые полифенолыПолифенолы присутствуют в фруктах и овощей и являются жизненно важной частью рациона человека [56,72]. Растительные полифенолы могут быть разделены на по меньшей мере десять различных классов на основе их химической структуры. Эти занятия включают в себя: флавоноиды, stilbenes, фенольных кислот, benzoquinones, реакции, лигнинов и ксантонов [72,73]. Полифенолы могут варьироваться от простых молекул до сложных комплексных соединений и являются производными от фенилаланина (фенол intermediate) или его предшественником шикимовой кислоты. Они обычно содержат один или более сахарных остатков, связанных гидроксильной группы и возникает в конъюгированной форме [72]. По некоторым оценкам, более чем 8000 различных пищевых полифенолов существовать [72]. Примеры общих полифенолов есть (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG; найденные в зеленом чае), куркумин (нашел в карри) и ресвератрола (найденные в винограде). Эти пищевые полифенолы имеют защитную роль против болезней, а также оказать существенное влияние на профилактику рака [74,75]. В самом деле, различные механизмы были идентифицированы, которые помогают объяснить профилактический характер полифенолов, в том числе возможность изменения эпигенома в раковых клеток, ремоделирование хроматина или путем активизации замолчать гены [76-78]. Хемо-профилактический потенциал пищевые полифенолы можно проследить по их способности ингибировать DNMTs а также их способность выступать в качестве гистонов модификаторов. Оба этих свойства пищевых полифенолов может существенно изменить эпигенома раковых клеток и рассматриваются как привлекательные возможности для противоопухолевой терапии. Полифенолы чаяРядом вода, чай является наиболее потребляемым напитком в мире с приблизительно 20 миллиардов чашек ежедневно [79]. Три самых популярных видов чая (зеленый, черный и улун), дифференцированные в зависимости от степени ферментации они проходят. Зеленый чай листья сушеные и жареные, но не ферментированный, в то время как черный чай, листья хорошо ферментированный) и чай улун листья только частично ферментированный [79,80]. Исследования показали, что вещества, присутствующие в чае, могут снизить риск заболеваний, включая рак. Чай содержит полифенольные соединения, которые служат для защиты растений от фотосинтетического стресс, активные формы кислорода и потребление травоядных животных [56]. Как отмечалось ранее, полифенольных соединений, содержащихся в чае, могут активно снижают риск таких заболеваний, как рак. Один подкатегории полифенолы, катехины, наиболее распространенным из биологически активных соединений в зеленый чай. Они включают (-)-эпикатехин (EC), (-)-эпикатехин-3-галлат (ЭКГ), (-)-эпигаллокатехин (EGC), и EGCG [81]. В то время как все вышеупомянутые катехины были найдены схожие свойства, наиболее эффективными из этих соединений в пристреливать таких факторов, как DNMTs является EGCG [77,78]. EGCG составляет более 50% активных веществ в зеленом чае и была тщательно изучена для его антиканцерогенные свойства [82]. В то время как исследования, проведенные Chuang et al. отчет не согласившись результаты, касающиеся влияние EGCG на метилирование ДНК [83], все большее число исследований показали, что существует положительная корреляция между потреблением EGCG и ингибирование полости рта, молочной железы, предстательной железы, желудка, яичников, пищевода, кожи, толстой кишки, поджелудочной железы, опухолей головы и шеи [83-88]. Эпигаллокатехин-3-галлат является мысль напрячь свои противоопухолевые эффекты через несколько различных механизмов, многие из которых могут быть изменены с помощью эпигенетических механизмов; к ним относятся индукция апоптоза и клеточного цикла, угнетение окислительного стресса и ангиогенеза, регулирование передачи сигнала и уменьшения пролиферацию раковых клеток [89-92]. EGCG может препятствовать DNMT деятельности посредством прямого взаимодействия фермента, ведущих к деметилирования и реактивации генов, ранее замолчать путем метилирования (см. рис. 1 и табл. 1) [77,93,94]. Ранние исследования, проведенные Клык et al. показано, что лечение рака пищевода клеток с EGCG в том опустил DNMT деятельности и вызвало время - и дозо-зависимое восстановление гиперметилирование в опухоль-супрессорных генов, в том числе p16, RARβ, hMLH1 и MGMT [95]. Недавнее исследование с участием А431 кожи раковых клеток показали, что EGCG лечения не только снижением мировых уровней метилирования ДНК, но также снизился уровень 5-метил-цитозин, DNMT деятельности, мРНК и белка уровней DNMT1, DNMT3a и DNMT3b в результате ре-экспрессии p16(INK4a) и p21/Cip1 мРНК и белков [96]. Кроме того, в исследованиях, проведенных Li et al. было обнаружено, что EGCG способен повторная активация эстрогеновых рецепторов-α (ER-α) выражение в ERα-отрицательный MDA-MB-231 клеток рака молочной железы [97]. Это имеет особое значение в терапии рака молочной железы, где много вариантов лечения, использовать ER пути. Более того, исследования, проведенные Berletch et al. указал, что EGCG лечение MCF-7 клеток рака молочной железы в результате экспрессирован в hTERT Гена и зависит от времени снижение hTERT метилирование промотора, который, как ни парадоксально, приводит к снижению активности теломеразы в этих клетках [93]. Кроме того, EGCG было продемонстрировано в demethylate Wnt онкоген промоутер в легких клеток [98]. EGCG также может частично отменить гиперметилирование статус Стойка ген-супрессор опухоли в ротовой карцинома клеток, значительно повышая экспрессию стойка мРНК [99]. Кроме того, лечение человека LNCaP клетки рака простаты с помощью зеленого чая полифенол, причиненный время - и дозозависимый ре-экспрессии GSTP1, гиперэкспрессия которого была связана с развитием некоторых видов рака [100]. Кроме того, Цой et al.. определили EGCG, как шляпа ингибитора с глобальной специфичность для большинства HAT ферментов [101]. Недавно, EGCG также было обнаружено, что модуляция экспрессии miRNA в гепатоцеллюлярной карциномы клеток (Рис. 2 и табл. 1) [102]. Кроме того, либо EGCG или полифенолы зеленого чая подавляют канцерогенез на основе многочисленных in vivo исследования, однако, влияния на эпигенетические механизмы и эпигенома in vivo еще не были четко определены [103-105]. В то время как значительное доказательства были представлены, показывающий антиканцерогенные свойства потребление зеленого чая, EGCG соединение нестабильно при нормальных физиологических условиях. С этой целью синтетические аналоги EGCG были изучены в физиологических условиях и посмотреть сильной противоопухолевой активностью с более стабильность и эффективность [106]. Интересно, что исследования, проведенные с помощью EGCG и пролекарства ЭГКГ (pEGCG и EGCG octa-ацетат) для повышения биодоступности и стабильности EGCG дисплей ингибирование hTERT, каталитическая субъединица теломеразы, через эпигенетические механизмы, влияющие на hTERT Гена регуляторной области в клетках рака молочной железы [107,108]. Исследования показывают, что EGCG в одиночку или в сочетании с другими эпигенетические изменения соединений, таких как ингибиторы HDAC могут быть эффективны как рак терапевтических агентов, и эти направления исследований являются в настоящее время значительный интерес в области эпи-генетика и в развитии эпигенетических диеты с целью профилактики рака. РесвератролДиетических полифенол ресвератрол естественным образом содержится в ряде растений, в том числе арахис, шелковица, клюква и черника, но наиболее многочисленны в коже винограда [109]. Ресвератрол также потребляются в виде красного вина. Антиоксидантными, противовоспалительными и противораковыми свойствами ресвератрола происходить с помощью различных молекулярных и биохимических путей [110,111]. Например, ресвератрол оказывает влияние на сигнальные пути, которые контролируют деление клеток, рост клеток, апоптоза, ангиогенеза и метастазирования опухоли [112-114]. Антипролиферативные свойства ресвератрола были зарегистрированы в печени, кожи, молочной железы, простаты, легких и толстой кишки раковые клетки [115-117]. Кроме того, было продемонстрировано, что клетки карциномы толстой кишки, получавших ресвератрол ингибирует клеточной миграции, адгезии и инвазии [118]. Положительные эффекты ресвератрола также было продемонстрировано in vivo в том, что этот био-активных пищевых компонентов, как сообщается, сокращение клеток аденокарциномы метастазы в BALB/c мышей, тем самым увеличивая процент выживаемости мышей [119,120]. В то время как ресвератрол имеет потенциал в качестве диетического противоопухолевого агента, он отображает меньше DNMT ингибирующей активностью, чем некоторые пищевые аналоги, включая EGCG (рис. 1 и Таблица 1). Однако, ресвератрол способен предотвращать эпигенетический сайленсинг из BRCA1 опухолевый супрессорный белок [121] и Papoutsis et al. показано, что ресвератрол-лечение MCF-7 клетки частично восстанавливаются monomethylated-H3K9, DNMT1, и MBD2 в генах BRCA1 промоутер [121]. Ингибирование DNMT было показано в ядерных экстрактах из MCF-7 клеток рака молочной железы, получавших ресвератрол, хотя ресвератрол был не в состоянии переломить метилирование некоторых генов-супрессоров опухолей [60]. Кроме того, ресвератрол был не в состоянии препятствовать RARβ2 и MGMT метилирование промотора в MCF-7 клеток [122,123]. Главное, ресвератрол связан с активацией SIRT-1 и p300, которые известны ингибиторы HDAC [124]. Как уже было сказано выше, гда отвечают за удаление ацетильных групп от остатков лизина гистонов. Есть даты, по крайней мере, 18 HDAC изоферментов, которые делятся на разные классы. Несколько исследований выявили связь между классом I гда и развитие злокачественных опухолей, в то время как эта связь наблюдается существенно меньше, в классе II гда [125]. Класс III гда гомологична к Sir2 белка в дрожжах и называются сэр белков или сиртуинов. Сиртуинов имеют специфические ингибиторы и не реагируют на I и II класса HDAC ингибиторов [126]. SIRT-1-закодированы белки, необходимые для химиопрофилактики при посредничестве ресвератрол [127]. Считается, что ресвератрол активирует SIRT-1, имитирующие физиологические механизмы, которые стимулируют SIRT-1 [128,129]. Активация SIRT-1, ресвератрол негативно регулирует экспрессию антиапоптотических белков, Survivin, deacetylating H3K9 в пределах промотора этого Гена [130,131]. Кроме того, исследования, проведенные Wang et al.. установлено, что SIRT-1 опосредует BRCA1 сигнализации в человеческие клетки рака молочной железы путем изменения H3 ацетилирования [130]. Кроме того, лечение рака предстательной железы клеток ресвератрол демонстрирует улучшенные ацетилирования р53 и апоптоза, ингибирование MTA-NuRD комплекса [132]. С точки зрения старения, ресвератрол сообщается также, чтобы продлить срок службы и улучшить здоровье мышей на высококалорийную диету [133]. Sirturins, как правило, выставляют их деятельности путем дезацетилирования из негистоновых белков, но также играют важную роль в поддержании ацетилирование гистонов структуры [126,134]. Эти данные свидетельствуют о том, что sirturins может повлиять на нормальную экспрессию генов через хроматина регулирования и может обеспечить связь между эпигенетических изменений, связанных со старением и ожирением, а также эпигенетические изменения в опухолях. КуркуминКуркумин, diferuloylmethane, - это полифенол, который исходит от завода, Curcuma longa. Куркумин-основной компонент специи куркумы и отвечает за желтой пигментации карри. Эта биологически активных пищевых компонентов-видимому, обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антиангиогенных и противоопухолевых свойств и используется в качестве терапевтического агента в индийской и китайской медицине [135,136]. Исследования показывают, что куркумин ингибирует DNMT деятельности (рис. 1 и Таблица 1), ковалентно блокировки каталитического thiolate из C1226 из DNMT1 [137,138]. Более того, есть свидетельства, что куркумин может быть эффективным ДНК hypomethylating агента, которые могли бы облегчить выражение неактивных prometastatic и прото-онкогенов [16,77,137,139]. Куркумин также имеет epigenomic эффекты, что в геномной ДНК из клеток лейкемии, показать глобальное гипометилирование после куркумин лечения [140]. Кроме того, исследования, проведенные Valinluck и Сеятели показали, что куркумин индуцированной противовоспалительное действие. Эти эффекты вытекает из галогенированные цитозина продукты, которые имитируют 5-метилцитозина в ДНК метилирование. Эти данные свидетельствуют о связи между воспалением и эпигенетических изменений, которые также видели в рак [141]. Куркумин также функционирует как гистоновые модификации составных и как HDAC и шляпу ингибитора (рис. 3 и табл. 1) [142]. При этом ингибирование меньше, чем некоторые другие пищевые эпигенетические модификаторы, Кан et al. установлено, что ингибирование куркумин-опосредованной HAT результаты деятельности в снижение глобальных гистонов H3 и H4 ацетилирования в клетках головного мозга [142]. Кроме того, независимые исследования, проведенные Cui и Поллак показал, что промоутер hypoacetylation нескольких гистонов была куркумин-опосредованной и коррелирует сайленсинг генов [143,144]. Кроме того, многочисленные исследования на животных, построенная по in vitro расследований и поддерживать способность куркумин подавляет шляпы и гда в несколько моделей заболеваний, включая онкогенез [77,139,142,145-148]. В то время как ингибирование, как шляпы и гда может показаться противоречивым, но последние исследования дают доказательства того, что шляпа ингибиторы играют важную роль в терапии рака и, что ингибирование шляпы и гда вместе могут обеспечить мощные стратегии для лечения рака [149]. Проведение Химиопрофилактики при посредничестве куркумин-это, в основном, способствовали NF-b и PI3K/AKT сигнального пути и, как правило, индуцирует арест клеточного цикла и апоптоз [150]. Несколько групп показали, что куркумин является мощным ингибитором p300/CBP деятельности в лейкоз, гепатомы и рака шейки матки клеточных экстрактов [151,152]. Есть также признаки того, что куркумин предотвращает гистонов hyperacetylation, индуцированных MS-275 ингибитора HDAC в лимфоцитах периферической крови и раковых клеток [151,153]. Кроме того, куркумин был найден изменить мирна профиле экспрессии в клеточных линий рака поджелудочной железы (Рис. 2 и табл. 1) [154,155]. Диетические модификаторы гистонов Данные, характеризующие сильное ингибирующее активность куркумина в канцерогенеза предполагает его лечебные возможности в рак или его использование в проведение химиопрофилактики. Проблема с применением куркумина в качестве биоактивного агента заключается в том, что ее нерастворимости и нестабильности в воде приводит к низкой биодоступностью. Однако, биодоступность куркумин может быть повышена за счет использования свойств пищевых факторов, таких как rubusoside (нашел в китайский blackberry extract) и молекулярные соединения, такие как фосфатидилхолин (нашел в соевые и яичные желтки), тем самым наращивая свой потенциал в проведение химиопрофилактики рака или терапии [156,157]. Изофлавоны (генистеин)Изофлавоны относятся к группы флавоноидов соединений, крупнейший класса полифенольных соединений [158]. Изофлавоны содержатся в ряде растений, включая СОЮ, кормовые бобы и кудзу. Несколько изофлавоны были исследованы и показания заключаются в том, что они имеют анти-ангиогенных и противораковые свойства. Генистеин, фитоэстрогены, прежде всего, найти в сое, является, пожалуй, наиболее изученным из этих биологически активных соединений. Этот эстроген-подобных соединений выступает в качестве chemopreventative агента в несколько типов рака [159]. В самом деле, умеренные дозы генистеина появляются, вызывают ингибирующее воздействие на шейки матки, простаты, толстой кишки и пищевода [160-162]. Несколько механизмов были найдены, чтобы способствовать антиканцерогенные свойства генистеин, в том числе его способность регулировать транскрипцию генов, влияя на ацетилирование гистонов и/или метилирование ДНК [163]. Генистеин лечение пищевода плоскоклеточный рак частично восстанавливается гиперметилирование ДНК и реактивации p16, RARβ и MGMT и подобный разворот был также замечен в клетки рака простаты [162]. Дальнейшие исследования, проведенные в клетки простаты указывают на то, что генистеин индуцирует экспрессию генов-супрессоров опухолей p16 и р21 путем изменения гистонов и метилирование промотора [164,165]. Аналогичным образом, исследования с использованием клеток рака молочной железы, получавших низкой (3.125 мкм) концентрация генистеина demethylated промоутер GSTP1 Гена [166]. Кроме того, генистеин-лечение предстательной железы и почечных клеток показал разворот гиперметилирование из BTG3 ген, известный опухолевого супрессора [167,168]. Кроме того, генистеин в сочетании с метилирование ДНК, ингибиторы или другие DNMTs может повысить реактивация генов замолчать путем метилирования [163,169]. В качестве доказательства этого, Li et al. установлено, что генистеин ингибирует DNMT1, 3a и 3b (рис. 1) и подавляет экспрессию hTERT. Генистеин также увеличивает ацетилирования путем повышения HAT деятельности (рис. 3) [168]. Кроме того, исследования показали, что генистеин-опосредованной гипометилирование и hyperacetylation активация экспрессии опухоль-супрессорных генов в клетки рака простаты [164,165]. Генистеин и другие изофлавоны также были найдены регулировать мирна выражение в нескольких раковых клеточных линий (Рис. 2 и табл. 1) [170,171]. Главное, влияние генистеина недавно были испытаны в организме человека. Например, в исследованиях, проведенных Qin et al., 34 здоровые женщины в пременопаузе получали либо по 40 мг или 140 мг изофлавоны, включая генистеин, ежедневно через один менструальный цикл. Метилирование оценка пять известных генов, метилированных при раке молочной железы (p16, RASSIFA, RARβ2, ER и CCND2) проводилось на внутрипротокового образцов. Выводы выявлено гиперметилирование (которые, как правило, приводит к gene silencing), связанных с раком генов RARβ2 и CCND2 была увеличена после того, генистеин лечения и сыворотке крови коррелирует с генистеин уровнях [172].
Одним из основных isothiocyanate соединений SFN. SFN-isothiocyanate найти в крестоцветных овощах, таких как брокколи. В ходе расследования эффекты диетического SFN показали его антиканцерогенную активность в несколько раков [173,180-182]. SFN имеет множество эффектов, которые включают индуцирующие апоптоз, влияющих на клеточный цикл и действуя в качестве ингибитора HDAC (рис. 3 и табл. 1). SFN инициативе ингибирование HDAC, как было установлено, epigenomic эффектов в том, что он может увеличить глобальные и локальные ацетилирование гистонов ряда генов и считается, участвующих в регуляции, связанные с раком генов [183-185]. Исследования, проведенные в колоректального рака и рака предстательной железы клетки показывают ингибирование активности HDAC благодаря SFN процедуры. Кроме того, исследования, проведенные Myzak et al. используя людей в качестве испытуемых, показали, что доза 68 г брокколи капуста была эффективной в подавлении активности HDAC в периферической крови mononucleocytes [186]. Кроме того, исследования, проведенные Meeran et al. указал, что SFN может препятствовать DNMTs в клетках рака молочной железы и что SFN тормозит hTERT в дозе и время-зависимым образом [59]. Этот вывод очень важен, так как hTERT - надэкспрессироанных в примерно 90% случаев рака. жүктеу/скачать 1.88 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|