Этиология и патогенез расстройств мозгового кровообращения
жүктеу/скачать 0.54 Mb.
|
| Рисунок 16. Зоны васкуляризации головного мозга
Патогенез повреждения нейронов при инсульте Ведущим звеном патогенеза цереброваскуляторных расстройств является дефицит кислорода. Тканевая гипоксия усугубляет нарушения мозгового кровообращения, вызывает метаболические сдвиги, изменение окислительно-восстановительных процессов, накопление недоокисленных продуктов обмена; развитие внутри- и внеклеточного ацидоза, капилляротрофической недостаточности, отека мозга. Гипоксия вызывает недостаточность Na+/K+ - АТФазной системы, что приводит к деполяризации нейронов и осмотическому повреждению. Деполяризация вызывает обширное открывание кальциевых каналов, и этот аномальный поток кальция, превышающий физиологический нормальный для процессов нейротрансмиссии и возбуждения нейронов, запускает патологические внутриклеточные каскады и вызывает повреждение митохондрий – так что эти процессы становятся необратимыми. Работа головного мозга очень сильно зависит от аэробного метаболизма и поэтому особенно чувствительна к гипоксии: необратимое повреждение нейронов наступает всего через несколько минут, в центре очага повреждения. В периферической зоне области ишемии нейроны погибают из-за чрезмерной стимуляции рецепторов глутаматом. Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС. Глутамат выделяется при возбуждении в синапсы и уровни глутамата во внеклеточном пространстве обычно жестко регулируются натрий-зависимым обратным поглощением в нейронах и глие. В глие глутамат еще детоксифицируется путем преобразования в глютамин через АТФ-зависимый фермент глютаминсинтетазу. Глютамин затем высвобождается глией и поглощается нейронами, где он упакован в синаптические везикулы для последующего высвобождения. Глутамат активирует большое семейство рецепторов, которые либо открывают катионные каналы (ионотропные рецепторы) или активируют фосфолипазу С (метаболотропные рецепторы), которая катализирует образование второго мессенджера, инозитол-1,4,5-трифосфата. Известно, что гомеостаз глутамата ЦНС заметно изменен во время ишемии, что приводит к повышению и токсичности внеклеточного глутамата (excitotoxicity). Ишемия лишает мозг кислорода и глюкозы, и истощает энергетических резервы нейронов и глии необходимые для поддержания нормального трансмембранного ионного градиента. Это приводит к накоплению внутриклеточного Na+ и падению трансмембранного градиента Na+, который в свою очередь ингибирует поглощение глутамата. Сокращение запасов энергии также снижает конверсию глютамата в глютамин в глие. Оба события способствуют накоплению внеклеточного глутамата, который стимулирует глутамат рецепторы на окружающих нейронах, вызывая проникновение Ca2+ и Na+. Приток катионов деполяризует эти нейроны, стимулируя дополнительный приток Ca2+через управляемые напряжением каналы. Ишемия также нарушает гомеостаз K+, приводя к увеличению концентрации внеклеточного K+. Нейронная активность может быстро увеличивать K+, что нарушит мембранный потенциал покоя. Два энергозависимых транспортера особенно важны для удаление внеклеточного K+ глией: Na+ - K+ ATФaза и анионный транспортер, который котранспортирует K+ и Na+ с Cl-. При ишемии, эти энергозависимые механизмы выходят из строя, а K+ вышедший во внеклеточное пространство больше не может обратно переместиться в клетки глии. Это деполяризует нейроны, потому что градиент K+ через мембраны нейронов определяет уровень мембранный потенциал покоя. Деполяризация активирует выпуск нейротрансмиттеров, увеличивая накопление глутамата в возбуждающих синапсах и во внеклеточном пространстве. Последствие этих событий - огромный приток Na+ и Ca2+ в нейроны через глютамат- и потенциал-управляемый ионный каналы. Результирующая перегрузка внутриклеточным Ca2+, по-видимому, может быть особенно токсична и может превысить способность нейрона транспортировать катион. Приток Na+ и Са2+ через глутамат-катионные каналы деполяризует клетки, тогда как инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение Са2+ из внутриклеточных хранилищ, что приводит к устойчивому подъему внутриклеточного Ca2+, с устойчивой активацией различных чувствительных к кальцию ферментов, включая протеазы, фосфолипазы и эндонуклеазы последующей гибелью клеток. жүктеу/скачать 0.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|