Гипофиз — надпочечники
жүктеу/скачать 1.24 Mb.
|
|
НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ Регуляторные системы организма — нервная и эндокринная— относятся к функциональным суперсистемам, находящимся в теснейшей взаимной связи. Если в нервной системе происходят интеграция, синтез бесконечного множества разнообразной информации, исходящей от внутренних органов и окружающего мира, а затем следует самое сложное принятие решения, то реализация принятого решения, например, реализация защитно-адаптационных реакций, достижение конечного полезного результата, в значительной мере осуществляется через нейроэндокринную систему. Нейроэндокринная система — это основной и исторически (эволюционно) древнейший эфферентный «канал» адаптации организма. Действительно, если животным принято решение спасаться бегством, то информация через нейро-нейрональные и нейромышечные синапсы почти мгновенно передается элементам мышечной системы. Но для обеспечения бега включается нейроэндокринная система, поддерживающая биоэнергетику бега. Напряженный творческий труд, требующий огромных физических и эмоциональных затрат, также обеспечивается нейроэндокринной системой, но включающей уже другие элементы своей конструкции и поддерживающей иной гормонально-метаболический фон данного вида труда. Экстремальная физическая ситуация «включает» одну нейрогормональную адаптационную систему, а стрессорная, психологическая —другую. Это примеры оперативной работы нейроэндокринной системы. Но существуют и другие примеры работы на исключительно длительный, отсроченный конечный результат деятельности этой системы. К таким примерам следует отнести обеспечение репродуктивной функции женского организма. Нейроэндокринная система относится к категории функциональных систем. «Функциональная система - является центрально-периферическим образованием, становясь, таким образом, конкретным аппаратом саморегуляции. Она поддерживает свое единство на основе циркуляции информации от периферии к центрам и от центров к периферии», «одним из важнейших условий целостности функциональной системы как интегративного образования организма, включающего в себя центральные и периферические образования, является наличие обратной афферентации о достигнутом конечном результате». Полезный результат работы нейроэндокринной системы также достигается при взаимодействии многих ее компонентов. В основе ее работы лежит иерархический принцип организации. На рис. 1 схематически представлены функциональные уровни нейроэндокринной системы, которые определяют каскадное усиление специфического действия гормонов на периферии. Основным уровнем, на котором базируется пирамида нейроэндокринной системы, где реализуются гормональные эффекты, являются органы-мишени, клетки которых, дифференцируясь в период эмбрионального морфогенеза, физиологической или репаративной регенерации, приобретают специфические рецепторы к гормонам. Через последние происходят гормональная интеграция и синхронизация функций территориально разобщенных органов. Вторым уровнем, находящимся на ступеньку выше в иерархической лестнице, являются периферические эндокринные железы. Секретируемые ими гормоны, поступая в кровь, оказывают дистанционное и пролонгированное во времени действие. Воздействуя на территориально разобщенные органы-мишени, гормоны синхронизируют биоритм их работы, иначе говоря, интегрируют их специфическую ответную реакцию. Третий уровень нейроэндокринной системы занимает гипофиз. Посредством тропных гормонов эта железа, как дирижер, управляет сложным ансамблем периферических эндокринных желез. Центральную, ведущую роль в нейроэндокринной системе играет гипоталамус (четвертый уровень), в нейроцитах которого вырабатываются нейро-гормоны и нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и др.), регулирующие биосинтез и секрецию тропных гормонов аденогипофиза. Наконец, пятый уровень в совокупности составляют экстрагипоталамические структуры, непосредственно участвующие в регуляции «эндокринного гипоталамуса». К ним прежде всего относится амигдалярный комплекс. Рис. 1. Функциональные уровни нейроэндокринной системы. С каждым расположенным выше уровнем функциональные возможности нейроэндокринной системы значительно возрастают. Полезным результатом деятельности нейроэндокринной системы является взаимосодействие различных гормонов в периферических тканях. Отсюда информация о малейших флюктуациях гормонов в крови, скорости их утилизации в тканях, а главное, о прямых физиологических эффектах гормонов на периферии по принципу обратных связей (коротких, ультракоротких, длинных, отрицательных и положительных) поступает в каждое расположенное выше звено (уровень) системы, включая кору и подкорковые структуры головного мозга. Ряд подкорковых образований, прежде всего ядра миндалины и гиппокамп, можно отнести к «акцептору результата действия» нейроэндокринной функциональной системы или по крайней мере некоторых ее подсистем. В этих структурах осуществляется «сопоставление» реального результата действия гормонов на периферии с необходимым эффектом в данный для организма момент, который непрерывно меняется, и информация об этих изменениях поступает дополнительно через органы чувств и корковые анализаторы. В «акцепторе результата действия» принимаются «решения », и через гипоталамус корректируется секреция тропных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез. Вся эта сложнейшая по организации система, изложенная нами очень схематически, создана и отшлифована в филогенезе так, что от земноводных до приматов практически не претерпела кардинальных изменений. Нейроэндокринная система обеспечивает гормонально-метаболический «фон», адекватный для каждого живого организма с учетом его пола, возраста, многочисленных ситуаций, сопряженных с физическими и/или эмоциональными нагрузками, рассматриваемых в системе единого времени. Оптимальный результат любой функциональной системы зависит прежде всего от того, насколько полно и точно информируются центры о конечном результате всей системы на периферии. Эту связь между периферией и центром -- обратной афферентацией. Именно обратная афферентация, чаще называемая обратными связями, является тем ключевым фактором, который определяет существование любой функциональной системы. Обратная афферентация лежит в основе всех без исключения приспособительных реакций организма на постоянно меняющиеся условия внутренней и внешней среды. В нейроэндокринной системе информация из центра на периферию и с периферии в центр передается по нервным и гормональным «каналам». Центральным звеном нейроэндокринной системы, как мы уже указывали, является гипоталамус, точнее, те его ядра, которые оказывают регулирующее влияние на секрецию тропных гормонов гипофиза. Ниже мы рассмотрим микротопографию «эндокринного» гипоталамуса, в котором происходит трансформация нервных импульсов, несущих в него по нервным каналам многообразную информацию, в гормональные факторы, т. е. рилизинг-гормоны. Они в свою очередь, поступая через портальную систему кровоснабжения гипофиза, контролируют секрецию его тропных гормонов, прицельно регулирующих функцию конкретной периферической эндокринной железы. Через гипоталамус реализуются влияния таких мощных внешних синхронизаторов биоритмов, как солнечный свет (смена дня и ночи, сна и бодрствования); информация, поступающая через обонятельный, слуховой, вкусовой и другие анализаторы. Рассмотрим эти важные ассоциативные и эфферентные связи. Гипофиз — надпочечники В гипофизе АКТГ впервые обнаруживается у 9—10-недельных эмбрионов и его содержание прогрессивно нарастает до 26-й недели беременности, когда уровень гормона становится сравним с таковым у новорожденных. В крови иммунореактивный АКТГ появляется в сравнительно высоких концентрациях с 12-й по 34-ю неделю беременности. Но к рождению уровень гормона в крови резко падает и остается на низких цифрах в течение 1-й недели после рождения. Как уже отмечалось, в течение последних 6—8 нед до рождения в гипофизе плода постоянно поддерживается высокий уровень АКТГ, тогда как в крови уровень гормона снижается. Эти факты позволяют предположить о том, что механизм отрицательной обратной связи действия надпочечниковых стероидов начинает развиваться в конце беременности, а функционировать уже в раннем пост-натальном периоде [Reiter Е. et al., 1977]. Это и приводит к быстрому увеличению концентрации кортикостероидов в крови. Синтез АКТГ начинает активно контролироваться гипоталамусом, вероятно, в III триместре, о чем свидетельствует высокое содержание гормона в гипофизе в последние недели беременности. Именно в этот период развития гипоталамические факторы, контролирующие АКТГ- функцию гипофиза, являются необходимым звеном в синтезе АКТГ, поскольку у анэнцефалов уровень АКТГ в гипофизе очень низкий или не определяется. Концентрация АКТГ в крови у детей в возрасте 1—3 лет немного выше, чем у 4—5-летних мальчиков и 8—9-летних девочек. В дальнейшем существенных различий в концентрации АКТГ ни от возраста и пола, ни от стадии полового созревания не обнаружено и остается на уровне, свойственном взрослому организму. Продукция АКТГ гипофизом существенно не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона. Надпочечники закладываются на 31-е сутки эмбриогенеза, и к концу 2-го месяца уже отчетливо дифференцируется наружная и внутренняя, или фетальная, зоны. У новорожденных фетальная зона составляет около 60% всего объема коры надпочечника. В течение 1-й недели после рождения внутренняя зона подвергается быстрой атрофии, что приводит к значительным изменениям гормональной функции надпочечников. Это прежде всего относится к продукции андрогенов, так как в плодном периоде именно в фетальной зоне коры надпочечника образуется большое количество 16-оксигенированных андрогенов (главным образом дигидроэпиандростерона и его сульфата), предшественников синтеза эстриола в плаценте. Кортизол в крови плода определяется на 12—18-й неделе беременности. Базальный уровень кортизола в крови у 1—2-дневных детей достоверно не отличается от такового у детей препубертатного [Pintor С. et al., 1980] и пубертатного возраста. Не было отмечено и половых различий в содержании кортизола в крови [Gennazzani A. et al., 1983]. Альдостерон в крови эмбриона впервые выявляется с 15—20-й недели беременности, и до конца ее концентрация гормона существенно не меняется. После рождения содержание альдостерона в крови прогрессивно нарастает, достигая уровня, характерного для взрослого человека, к периоду половой зрелости. В пожилом возрасте снижается не только содержание альдостерона в крови [Hegstad R. et al., 1983], но и скорость его экскреции с мочой. В частности, у лиц . старше 50 лет скорость экскреции альдостерона значительно ниже, чем у молодых людей в возрасте 30 лет. В группе лиц, обследованных в возрасте от 67 до 88 лет, отмечено также и снижение метаболического клиренса альдостерона [Flood С. et al., 1967]. Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) в крови начинает обнаруживаться у 9—11-недельных плодов и концентрация его прогрессивно нарастает к концу беременности. После рождения уровень ДГЭА быстро снижается, что коррелирует с атрофией фетальной зоны коры надпочечников. Например, базальный уровень ДГЭА-сульфата у 1—2-дневных детей был достоверно выше, чем у детей более старшего возраста [Pintor С. et al., 1980), но ниже, чем у новорожденных [Korth-Schutz S. et al., 1976]. На фоне низкой концентрации кортизола у детей 6—7-летнего возраста в крови резко возрастает содержание андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона и 11-ОН-андростендиона). При этом имеет место усиление роста ретикулярной зоны коры надпочечников. Данный феномен резкой активизации функции ретикулярной зоны коры надпочечников у детей 6—7-летнего возраста, сопровождающийся значительным увеличением в крови концентрации андрогенов надпочечникового происхождения, получил название «адренархе» [Albright F.,1947]. Механизм этого феномена пока неясен. Было сделано несколько предположений: а) существует неидентифицированный гипофизарный или парагипофизарный фактор, который избирательно стимулирует секрецию андрогенов надпочечниками, действуя через АКТГ [Parker L., Odell W., 1979]; б) стимуляция роста ретикулярной зоны может инициироваться изменением градиента внутринадпочечниковой концентрации кортизола [Anderson D., 1980]. Кроме того, в качестве кандидатов, выполняющих контроль секреции андрогенов надпочечниками, рассматривались эстрогены [Warne G. et al., 1978], гонадотропины [Albright F., 1947], пролактин [Vermeulen A. et ah, 1977]. Если существует фактор, избирательно стимулирующий секрецию андрогенов, то он может изменить чувствительность надпочечника к АКТГ, не стимулируя образование новых клеток в ретикулярной зоне (что всегда имеет место при адренархе) и не изменяя структуры и- функции существующих стероидсинтезирующих клеток, а будет действовать непосредственно как стимулятор секреции андрогенов надпочечниками [Rich В. et al,, 1981]., Альтернативной гипотезой является смена путей биосинтеза надпочечниковых стероидов с возрастом [Swerdloff R., Odell W., 1975; Rich В. et al., 1981]. Эта гипотеза получила развитие в работе С. Kelner и С. Brook (1983). Авторы изучали секрецию надпочечниковых стероидов у здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет, а также активность ферментов, участвующих в процессе их метаболизма. Показано, что экскреция ДГЭА возрастала, особенно с 7—7,5 до 11 лет. В период адренархе обнаружены снижение активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и 1 ip-гидроксилазы, слабое увеличение активности 17а-гидроксилазы, значительное увеличение активности 17,20-лиазы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит .угнетение синтеза кортизола. Это сопровождается увеличением секреции АКТГ, который, поддерживая скорость секреции кортизола, может непосредственно участвовать в контроле роста ретикулярной зоны при адренархе и одновременно способствовать синтезу надпочечниковых андрогенов. Кроме того, показано, что в период адренархе АКТГ стимулирует увеличение соотношений в плазме 17-гидроксиПрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА и андростендиона. При этом снижается соотношение 17-гидроксипрегненолон/ДГЭА, что свидетельствует об угнетении активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и увеличении активности 17,20-лиазы [Rich В. et al., 1981]. Следовательно, организму человека нет необходимости иметь особый андрогенстимулирующий гормон. Изменение чувствительности надпочечника к АКТГ при адренархе может быть обусловлено самим надпочечником. Впервые циркадианный характер секреции кортизола появляется у детей 2—3-месячного- возраста [Beitins J. et al., 1975; Csengeri A., et al., 1980]. Изучая уровень 17-OKC в крови и моче, R. Frank (1967) показал, что циркадианная ритмичность его колебаний, аналогичная таковой для взрослого организма, устанавливается в возрасте 1—3 лет. В среднем соотношение между уровнем 17-ОКС, определяемым в 08.00 (акрофаза ритма у взрослых) и 20.00 у детей различных возрастных групп, составляло 14% У недоношенных детей в возрасте 1—64 дня; 0 % У доношенных в возрасте 1—4 мес; 20% в возрасте 8—12 мес; 38% у детей в возрасте 22—26 мес и 79% (как и у взрослого человека) в возрасте 3—13 лет. Циркадианные ритмы . уровня кортизола и АКТГ в крови являются достаточно устойчивыми и остаются неизменными практически в течение всей активной жизни человека. Например, беременность сопровождается значительным увеличением концентрации в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортизолсвязывающего глобулина [Nolten W. et al., 1980]. Однако суточный ритм колебаний концентрации кортизола в крови у беременных и небеременных фактически идентичен. Циркадианный ритм уровней кортизола и АКТГ не зависит от пола. Обследование женщин после менопаузы (средний возраст 55 лет) не выявило каких-либо значительных изменений в среднесуточной концентрации (мезор) и амплитуде колебаний концентрации кортизола по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста. В 1943 г. впервые Пинкус, а позже F. Halberg (1960) отметили суточный характер секреции кортизола (по уровню в плазме крови и моче) с минимальной концентрацией в поздние вечерние и максимальной в ранние утренние часы. Характеристики этого ритма были подтверждены при многочисленных обследованиях людей различных этнических групп, живущих в различных географических регионах. На рис. 2 показана кинетика секреции АКТГ и 11-ОКС в плазме крови, взятой у здоровых мужчин иженщин через каждые 30 мин в течение 24-часового периода. Хорошо видна синхронность секреции АКТГ и кортизола с максимальной амплитудой секреции в последние часы сна и первые 0,5—2 ч бодрствования. На фоне сниженной волнообразной кинетики гормонов в период между полуднем и полуночью заметны отдельные подъемы, совпадающие с приемом пищи. Следует обратить внимание на то, что у женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, т. е. несколько раньше, чем у мужчин, у которых начало пика наступает за 2—3 ч до пробуждения. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) провели более детальное исследование циркадианного ритма секреции кортизола. У 7 здоровых мужчин в течение 1 сут через каждые 20 мин определяли уровень гормона при 8-часовом сне (рис. 3). Первая 6-часовая фаза минимальной секреторной активности (0,2 мг кортизола/ч) начинается за 4 ч до сна и включает первые 3 ч сна. Вторая 3-часовая фаза (между 3-м и 5-м часом сна) составляет предшествующий ночной эпизод секреторной активности (1,7 мг кортизола/ч). Третья 4-часовая фаза максимальной секреции охватывает последние 3 ч сна и 1-й час бодрствования. И, наконец, четвертая фаза «меняющейся секреторной активности» продолжается в течение 11 ч. Важно отмстить, что такая фазность секреции кортизола имела место у всех обследуемых. При этом мелкофракционированное (через каждые 20 мин) определение кортизола обнаружило высокую лабильность секреции кортизола. Выявлена исключительно важная и характерная закономерность секреции кортизола: его концентрация уменьшается до минимальных показателей, практически до нуля, в первые 3—4 ч сна, а затем следует прогрессивно увеличивающаяся секреция гормона, достигающая максимальных величин в последние 1—2 ч сна и первые часы бодрствования. Рис. 2. Циркадианный ритм концентрации в крови АКТГ (1) и 11-ОКС (2) у здоровых женщин (а) и мужчин (б). По оси абсцисс—время суток; по оси ординат: слева — концентрация АКТГ, мкг/мл; справа — 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 1971]. Рис. 3. Суточная динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови (а — ж) здоровых мужчин. Заштрихованная часть — время сна [Weitzman Е., Heilman L., 1983]. Создается впечатление, что временное «затухание» гипофизадреналовой системы в первые часы сна знаменует собой как бы накопление потенциала, который находит максимальную реализацию к моменту пробуждения и в первые часы бодрствования, т. е. в самые оуветственные часы мобилизации всего организма к новому трудовому дню, с его физическими и эмоциональными нагрузками, обеспечивает «адаптационную готовность» организма к воздействию различных экстремальных факторов внешней среды. Обнаруженный циркадианный ритм АКТГ-кортизо- ла не зависит, как было показано выше, от пола и универсален для всех возрастных групп людей [Nakamura J., Yakata М., 1984]. На рис. 4 показана высокая корреляция в ритмичности секреции 11-ОКС у лиц различного возраста, в том числе у 15 юношей и 95 пожилых: максимальная концентрация в 08.00 и синхронное снижение у всех обследуемых до минимальных цифр перед сном в 22.00. В табл. 2 представлены данные о динамике содержания надпочечниковых стероидов в плазме крови здоровых людей в течение суток. Рис. 4. Концентрация в крови 11 -ОКС в течение суток у людей различного возраста: а _ 15—20 лет; 6 — 21—30 лет; в —31—40 лет; г — более 41 года. По оси ординат—. концентрация 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 19711. Т а б л и ц а 2. Циркадианный ритм содержания надпочечниковых андрогенов в плазме крови здоровых людей Из представленных данных очевидно, что суточные ритмы содержания в крови кортизола и надпочечниковых андрогенов имеют сходство. Мы привыкли думать, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наиболее мобильна. Она оперативно реагирует на любые неожиданные ситуации, на действие экстремальных факторов. И это положение получило подтверждение в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Но это ситуационная реакция системы. Между тем циркадианная ритмичность системы достаточно устойчива. Врачам известно, что при госпитализации, особенно в первые дни, пациенты, а также совершенно здоровые люди при смене обстановки (например, при поселении в гостиницу) ощущают определенный внутренний дискомфорт, называемый нами периодом адаптации. Определение секреции кортизола у здорового человека в первые 2 сут и на 120—121-й день после госпитализации показало, что циркадианный характер секреции кортизола практически одинаков в первые часы и спустя 4 мес пребывания человека в стационаре. D. Krieger (1983) приходит к выводу, что циркадианная ритмичность гормонов коры надпочечников не зависит от возраста, пола и продолжительности пребывания в стационаре. Важно проследить суточную ритмичность секреции кортикостероидов, столь интимно связанную со сменой цикла сон — бодрствование, устойчивость этих связей в условиях нарушения привычного распорядка сон — бодрствование. С этой целью Е. Weitzman и соавт. (1968, 1970) провели ( следующее исследование. Одну группу здоровых молодых людей в течение 2 нед подвергали так называемой инверсии на 180° режима сон — бодрствование, а затем в течение 1 нед определяли ритмичность секреции 17-ОКС. Другая группа обследуемых находилась в идентичном режиме изменения соотношения сон — бодрствование (время сна с 10.00 до 18.00) в течение 3 нед, а в последующие 3 нед их вновь вернули в обычный режим (сон с 22.00 до 06.00) — период реинверсии или реабилитации. Результаты этого остроумного опыта показаны на рис. 5. Хорошо видно, что циркадианная ритмичность секреции кортикостероидов (17-ОКС) резко деформируется в период инверсии, утрачивая закономерную динамику, хотя продолжительность сна не изменилась, оставаясь равной 8 ч. Совершенно очевидна исключительная связь между циркадианным ритмом гипофизарно-надпочечниковой системы и естественным режимом фотопериодизма, но не с режимом сон — бодрствование. Вместе с тем эта система проявляет высокую функциональную гибкость, своеобразную «упругость». Затем этих же обследуемых перевели на обычный режим сна. В течение 1-й недели у них восстанавливался нормальный циркадианный ритм секреции гормонов коры надпочечников. Нами проведено определение циркадианного ритма АКТГ и кортизола у 3 здоровых 20-летних мужчин. В течение 2 сут они адаптировались к условиям стационара с 8-часовым сном с 22.00 до 06.00. На 3-и сутки госпитализации через каждые 4 ч брали кровь для определения концентрации гормонов. На рис. 6 показана динамика секреции исследуемых гормонов в течение суток. Вторую группу испытуемых составили 13 практически здоровых студентов в возрасте 20—24 лет, у которых в поликлинических условиях определяли в течение суток уровень различных гормонов через каждые 6 ч. Ночь они провели (с 24.00 до 06.00) в отделении эндокринологии в учебной комнате практически без сна. Затем после завтрака приступили к занятиям по программе и в назначенное время (12.00, 18.00 и 24.00) приходили для сдачи крови. На рис. 7 показан характер секреции кортизола у студентов, лишенных ритма сон — бодрствование, обычного 3—5-разового питания, с 12-часовым напряженным рабочим днем, с переездами из клиники в клинику на занятия, испытывающих состояние постоянного эмоционального напряжения. Совершенно очевидна значительная разница между первой группой обследуемых лиц того же возраста, но живущих в условиях относительного комфорта стационара, и что, вероятно, самое главное, выдерживающих режим сон — бодрствование, отдыха и питания.. Рис. 5. Динамика концентрации в крови 17-ОКС (в мкг/мл) в течение ночного сна: а — до реверсии на 180° фаз сон — бодрствование; б—1-я неделя после реверсии; в—2-я неделя после реверсии [Weitzman Е., Heilman L.. 1983]. 450 г- Рис. 6. Хронограмма концентрации кортизола у 3 (а, б, в) мужчин в течение суток. По оси ординат — концентрация кортизола, мкг/мл. Студенты же лишены возможности сохранить эти ключевые параметры распорядка дня, которые играют важную роль в поддержании характерной циркадианной ритмичности секреции гормонов коры надпочечников. "Хорошо зная неупорядоченный режим дня студентов и анализируя явно нарушенный ритм секреции кортизола — основного глюкокортикоида, можно предположить вероятные причины развития у них болезней желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертонии, нарушений менструального цикла и др. Наши данные о влиянии режима питания и действия физических и эмоциональных нагрузок на циркадианные ритмы гормонов, в том числе и кортикостероидов, согласуются с результатами других авторов [Vance М., Thorner М., 1989]. Различные внешние факторы неоднозначно влияют на циркадианный ритм гормонов надпочечников. Е. Haus (1976) провел остроумное исследование на добровольцах. Одна группа из них в течение 10 дней основной объем дневного рациона съедала утром, вторая — в обед. На рис. 8 показана реакция на такой режим питания секреции кортизола и инсулина. Уровень инсулина, как и ожидалось, резко повышался в часы приема пищи, а динамика секреции кортизола оказалась независимой от изменения режима. Между тем в экспериментах на животных обнаружена зависимость уровня кортизола от приема пищи. Можно было бы привести целый ряд версий для объяснения такой зависимости, но совершенно ясно и то обстоятельство, что этот важный вопрос требует дополнительно изучения. Рис. 8. Динамика секреции ин- сулина (1) и кортизола (2) у мужчин в течение суток при различных режимах питания (а — норма; б—«завтрак»; в—«обед»). По оси ординат — процентное от- ношение к среднесуточной кон- центрации гормонов [Haus Е., 1976]. Рис. 9. Динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови у слепых людей в течение суток. Заштрихованная часть — время сна [Weitzman Е.( Heilman L., 1983]. Разумеется, не только режим питания, но огромное множество других, часто непредвиденных факторов и событий, происходящих в течение суток, безусловно, влияют на ситуационную секрецию АКТГ и кортикостероидов. Основной же суточный ритм гормонов гипофизарно-адреналовой системы тесно связан с режимом сон — бодрствование и с фотопериодизмом. В этой связи важно было изучить, как функционирует данная система у слепых лиц, лишенных такого мощного внешнего синхронизирующего фактора, как свет. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) обследовали 5 человек с врожденной слепотой и обнаружили, что у них при 8-часовом сне сохраняется циркадианная ритмичность секреции кортизола, характерная для здоровых лиц с акрофазой в последние часы сна и первые часы бодрствования и минимальной секрецией в ночные часы (рис. 9). D. Orth и соавт. (1979), исследуя в течение 50 сут динамику концентрации кортизола в крови слепой женщины, установили два биоритма: основной биоритм длительностью 24,5 ч и дополнительный продолжительностью 24 ч. Максимум основного ритма приходился на 06.00, а минимум — на 19.00, тогда как акрофаза второго ритма совпадала с пробуждением. Авторы считают, что эндогенные циркадианные ритмы у человека имеют приблизительную «настройку» на суточный период, а синхронизатором, обеспечивающим точную суточную периодичность таких ритмов, является чередование света и темноты. Следует отметить, что циркадианная ритмичность деятельности гипофизарно-адреналовой системы может проявляться на уровнях надпочечника, гипофиза, гипоталамуса. Например, гипофизэктомированные крысы с подсаженным источником АКТГ имели отчетливый циркадианный ритм секреции кортикостерона, но со сдвигом по фазе [Meier А., 1976]. Следовательно, можно предположить, что периодичность секреции кортикостерона есть следствие эндогенного ритма самого надпочечника. В пользу этого предположения свидетельствует снижение реактивности надпочечников у человека на введение АКТГ в 23.00 по сравнению с таковой в 08.00. Вместе с тем если человеку вводить небольшое количество АКТГ с постоянной скоростью в течение 24 ч, то концентрация кортизола в крови остается на неизменном уровне, что указывает на отсутствие эндогенного ритма в изменении чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ. Хотя данные о ритмах чувствительности клеток коры надпочечников у человека менее доказаны, теоретическое и практическое значение таких сведений совершенно очевидно. Известно, что наиболее выраженное ингибирующее действие кортикостероиды оказывают при их введении вечернее время. В условиях полного подавления функции системы гипофиз — надпочечники, как это, например, имеет место у больных с врожденной гипоплазией коры надпочечника, дозы кортикостероидов, вводимые вечером, оказались более эффективными, чем аналогичные дозы, но введенные в утренние часы. Напротив, при сохранении нормальной чувствительности данной системы у больных, получавших длительное время с лечебной целью кортикостероиды, в большинстве случаев гормоны вводили утром, так как именно в утренние часы было отмечено менее выраженное подавление функции системы гипофиз — надпочечники. Вместе с тем циркадианные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза. Например, циркадианные ритмы концентрации АКТГ в крови были выявлены у больных аддисоновой болезнью с удаленными надпочечниками, хотя при этом уровень АКТГ был значительно выше такового в норме [Gewirtz G., Yolow R., 1974]. Существование циркадианных ритмов АКТГ у больных с удаленными надпочечниками, вероятно, указывает на то, что эта периодичность не имеет с надпочечниками обратной связи. И, наконец, сравнительно недавно было установлено, что опиаты мозга (р-липотропин, р-энкефалин, p-эндорфин) имеют дневной ритм секреции, тесно коррелирующий во времени с ритмом секреции АКТГ и кортизола [Jranmanesh A. et al., 1989]. F. Petroglia и соавт. (1983) провели тщательное исследование циркадианного ритма четырех гормонов (АКТГ, кортизол, р-липотропин, р-энкефалин) в крови у 5 здоровых мужчин и 1 женщины в возрасте 23—29 лет с интервалом 4 ч в течение суток и показали, что суточные ритмы этих гормонов тесно коррелировали — акрофаза приходилась на 08.00. Представленные данные дают достаточно оснований для заключения об автономности (эндогенности) проявления циркадианных ритмов функций различных уровней гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Выше мы отмечали, что суточная ритмичность секреции АКТГ у пожилых людей в возрасте от 74 до 84 лет не изменена [Rolandi Е\ et al., 1987]. Между тем циркадианный ритм секреции кортикостероидов у людей пожилого возраста претерпевает существенные изменения. Y. Touitou и соавт. (1982) провели сравнительное исследование адреналовой циркадианной системы у молодых и пожилых здоровых людей. Обследуемые были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 8 молодых мужчин (средний возраст 24±3,9 года); во вторую —6 пожилых людей, страдающих старческим слабоумием (2 мужчин и 4 женщины, 79,7±8,6 года); в третью —6 пожилых мужчин (71,7±5,5 года); четвертую группу составили 6 пожилых женщин (74,7±10,4 года). Все наблюдаемые находились в идентичных условиях с трехразовым питанием. В плазме крови определяли концентрации 18-гидрокси-11- деоксикортикостерона (18-ОН-ДОК), кортизола (общую и свободную фракцию), а в моче—8-ОН-ДОК и свободную фракцию кортизола, 17-ОН-ОКС и 17-КС. Были получены следующие результаты: среднесуточный уровень общего кортизола оказался выше у пожилых женщин, чем у мужчин; уровень свободной фракции кортизола у пожилых был выше, чем у молодых людей, хотя достоверных различий в уровне общего кортизола между группами молодых и пожилых людей не обнаружено; содержание общего кортизола и его свободной фракции не зависело от возраста, пола и наличия старческого слабоумия; акрофаза секреции 18-ОН-ДОК наступала раньше у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Между тем амплитуда 18-ОН-ДОК у пожилых не зависела от пола, но всегда была ниже у больных, страдающих старческим слабоумием; циркадианный ритм экскреции 18-ОН-ДОК, свободногокортизола, 17-ОН-ОКС был идентичным во всех обследуемых группах; было отмечено небольшое запаздывание 50 между акрофазами концентрации 18-ОН-ДОК в плазме и моче, а также свободными фракциями кортизола в плазме и моче. Важно отметить, что время максимального повышения концентрации свободной фракции кортизола в крови хорошо коррелировало с временем (около 04.00) резкого увеличения транскортинсвязывающей активности плазмы. Полученные данные дают основание полагать о существовании временной организации в секреции кортизола, его свободной фракции, транскортина и общего белка, являющейся ключевой в проявлении суточной периодичности эффективности воздействия кортикостероидов на эффектор. И такой характер временной организации функции коры надпочечников сохраняется практически в течение всей жизни. Вместе с тем следует обратить внимание на результаты изучения циркадианного ритма кортизола у лиц в возрасте 91—100 лет [Mtlcu S., et al., 1978]. Оказалось, что у лиц данного возраста суточный ритм гормона сохраняется, но акрофаза сдвигается и опережает соответствующий пик у взрослых молодых людей на 4—8 ч. Возможно, что сдвиг фазы связан с утренней бессонницей у престарелых людей. Кроме того, отмечено постепенное уменьшение амплитуды колебаний с тенденцией к монотонности и стертости ритма [Blichert-Toft М., 1975]. Сдвиги акрофазы по времени, отмеченные также Y. Touitou и соавт. (1982), вероятно, отражают тенденцию к расстройству синхронизации ритма (сон — бодрствование, отдых — деятельность, прием пищи и др.). Важно отметить, что у мужчин с возрастом утрачивается циркадианная ритмичность концентрации ДГЭА в крови [Montanini V. et. al., 1988]. При этом нарушение ритма секреции ДГЭА является избирательным, поскольку продукция других андрогенов надпочечникового происхождения практически не изменяется. Авторы считают, что с возрастом у мужчин андрогенная и глюкокортикоидная функции надпочечников изменяются независимо друг от друга. 3.3. Половая система Развитие в онтогенезе системы гипоталамус — гипофиз— гонады завершается формированием прямых и обратных связей между половыми, гонадотропными и гипоталамическими гормонами, при этом взаимоотношения между различными звеньями системы построены по принципу взаимосодействия и направлены на получение конечного полезного приспособительного результата. Прямые воздействия гонадотропинов на гормональную функцию семенников проявляются уже в начальный период их секреции в кровь. Период новорожденности и 1-й год жизни ребенка характеризуются значительными изменениями в деятельности половой системы. Уже в течение 1-й недели после рождения из организма ребенка практически полностью выводятся все гормоны плацентарного происхождения — ХГ, плацентарный лактоген, пролактин, прогестерон, эстрогены [Ларичева И. П. и др., 1980]. В связи с этим функциональные взаимоотношения в системе гипоталамус.— гипофиз — гонады у детей в первые месяцы жизни существенно перестраиваются. Поскольку гистологически было установлено, что вскоре после рождения клетки Лейдига дегенерируют, то считалось, что гормональная функция семенников угнетается и только в препубертатной стадии происходит их активация. Однако в последние годы стало очевидным, что даже у детей первых недель жизни половая система функционирует согласно механизмам обратной связи. Действительно, иммунореактивные ФСГ и ЛГ определяются в крови неполовозрелых детей в любой из исследованных возрастных групп. У здоровых новорожденных детей имеет место временная активация системы гипоталамус — гипофиз — гонады, имеющей половые различия в продукции гонадотропинов и половых гормонов, хотя в пуповинной крови половые различия в концентрации ЛГ и ФСГ отсутствуют [Shinkawa О. et al., 1983]. Концентрация ФСГ в крови у мальчиков оставалась низкой длительное время после рождения, тогда как у девочек того же возраста уровень гормона увеличивался, достигая максимальных значений между 11-м и 30-м днем после рождения, а затем снижался. Этот пик был более значительным и продолжительным у недоношенных детей, чем у детей, родившихся в срок [Shinkawa О. et al., 1983]. Уровень ЛГ в крови у детей независимо от пола быстро снижался к 2,5 мес. Низкий уровень гонадотропинов у мальчиков может быть следствием повышения активности семенников, повышения концентрации тестостерона, который по принципу отрицательной обратной связи ингибирует ЛГ-функцию гипофиза. В этом отношении особенно показательными являются данные по возрастной динамике уровня тестостерона в крови у мальчиков. В течение 1-й недели жизни уровень гормона в крови снижается. Высокая концентрация эстрогенов наряду с андрогенами в пубертате у мальчиков —одно из важных и необходимых условий для созревания гипоталамических структур и завершения полового развития. Таким образом, начальная активность гонад относится к плодному периоду, в течение которого андрогены обеспечивают половую дифференцировку центральных нервных структур и половых органов. Во второй половине внутриутробного развития происходит некоторый спад активности системы гипофиз —гонады, и к рождению ребенка продукция андрогенов поддерживается в основном надпочечниками. Однако уже в первые месяцы постнатальной жизни происходит повышение гонадотропной функции гипофиза и гормональной активности семенников, которое продолжается в течение первого полугодия. Затем до 6—-летнего возраста функция данной системы вновь понижается, что связано с низкой чувствительностью семенников к действию гонадотропных гормонов и высокой восприимчивостью гипоталамуса к половым стероидам. Изменение этой чувствительности, вероятно, и является ведущим фактором «запуска» пубертата. Большая роль в этом процессе принадлежит андрогенам надпочечникового происхождения. В период адренархе (6— лет) надпочечниковые андрогены обеспечивают стимуляцию половой системы, приводящей к созреванию половых центров ЦНС. Первые признаки активации функции семенников у мальчиков выявлены в возрасте 8—0 лет, что в дальнейшем оказывает влияние на развитие взаимоотношений гипофиза и гонад и на некоторые антропометрические показатели. Однако высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам в этот период еще сдерживает наступление пубертата, и происходит очередной спад активности половой системы. Пик функциональной активности гипоталамо-ги- пофизарного комплекса наступает в период полового созревания. Снижается чувствительность гипоталамических 60 структур к ингибирующему влиянию половых стероидов, что приводит к активации гонадотропной функции гипофиза. Повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови сопровождается значительным увеличением количества рецепторов к гонадотропным гормонам в гонадах и как следствие активацией гормональной функции семенников. Начинается резкий пубертатный подъем секреции тестостерона. Последний наряду с СТГ способствует завершению физического и полового созревания мальчиков к концу пубертата. Процесс пубертата у девочек сопровождается сложными перестройками не только в эндокринной системе, но и в физическом статусе, которые завершаются развитием вторичных половых признаков и становлением менструального цикла. С начала пубертатного возраста у здоровых девочек прогрессивно нарастает продукция гонадотропинов с преобладанием ФСГ. Это стимулирует образование фолликулов в яичниках и продукцию ими эстрогенов. С 11— 12 лет начинает формироваться циклический тип секреции гонадотропинов в кровь, что приводит к развитию первой менструации —менархе. Даже к концу пубертатного возраста, когда циклический характер деятельности половой системы в основном завершается и обеспечивается установлением двухфазного полового цикла, имеет место недостаточность функциональной активности желтого тела [Бодяжина В. И. и др., 1971; Кононенко Т. А. и др., 1981]. Таким образом, процесс полового созревания у девочек можно разделить на два этапа [Минкина А. И. и др., 1980]. Первый этап (ранний пубертат) характеризуется повышением в крови концентрации ФСГ и ЛГ и изменением чувствительности механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гонадотропинов и половых стероидов. Со вторым этапом (от середины до конца пубертата) связано формирование положительной обратной связи, отражающей завершение половой дифференцировки гипоталамуса и становление центральных механизмов регуляции репродуктивной функции, окончательное закрепление полового цикла. Появление суточной ритмичности секреции гонадотропинов и половых гормонов служит одним из ран61 них признаков наступления пубертата. Как мы отмечали, ритмическая секреция половых гормонов обнаружена у мальчиков до появления признаков полового созревания. Между тем во многих исследованиях не обнаружили циркадианных ритмов колебаний уровня ЛГ в крови у детей до 9-летнего возраста [Boyar R. et al., 1974; Johanson A., 1974; Chipman J. et al., 1982]. Появление циркадианного ритма ЛГ приходится на поздний препубертат [Penny R. et al., 1977; Jakacki R. et al., 1982] и, вероятно, знаменует собой начало полового созревания —пубертата. Устойчивость ритмов повышается с увеличением стадии полового развития. Вначале появляется ритмическая секреция ЛГ с пиком в ночное время. В период препубертата ночные подъемы уровня ЛГ становятся более выраженными. Вместе с тем ряд авторов отрицают зависимость формирования указанных ритмов секреции ЛГ от стадии полового развития, так как подъем уровня ЛГ был одинаково выражен как в препубертатном, так и в пубертатном возрасте [Малеева А. П., Миланов С. X., 1980; Aschoff J., 1978]. Периодичность секреции ФСГ в течение суток у мальчиков выявлена также в сравнительно раннем возрасте — 8—0 лет [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984]. Если ритмичность секреции ФСГ у мальчиков не вызывает сомнений, то сведения об акрофазе ритма противоречивы. J. Dunn (1974) определил максимальный уровень ФСГ в крови в 14.00, тогда как Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) отмечают ночной пик секреции гормона. Созревание половой системы характеризуется не только увеличением секреции половых стероидов, но и появлением - все более четких суточных колебаний гормональной активности гонад. Циркадианный ритм секреции половых стероидов имеет место у детей обоего пола уже на стадии позднего препубертата. Во всяком случае у детей в возрасте до 11 лет уровни тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-сульфата в течение суток не изменялись [Jakacki R. et al., 1982]. Суточные-ритмы секреции тестостерона и эстрадиола близки и имеют максимум подъема в 06.00—8.00 [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984; Faiman С., Winter J., 1971]. Характерно, что у девочек амплитуда секреции эстрадиола становится максимальной на поздних стадиях полового развития, а у мальчиков —в 10—3 лет. Однако па последующих стадиях пубертата циркадианный ритм колебаний уровня эстрадиола в крови нивелируется, а тестостерона стабилизируется. Очевидно, у девочек роль эстрогенов увеличивается по мере полового развития, тог62 да как у мальчиков эстрогены играют существенную роль именно в раннем пубертате, включаясь в общий механизм «запуска» полового созревания, в котором определяющим моментом является их воздействие на гипоталамус. Найдены убедительные доказательства ведущей роли эстрогенов в формировании нейронных систем гипоталамуса, ответственных за регуляцию гонадотропной функции гипофиза. Этот процесс начинается в период половой дифференцировки мозга и завершается в пубертатном возрасте. При этом эстрогены являются эффективными стимуляторами секреции гонадолиберинов как у девочек, так и у мальчиков. Широко обсуждается роль андрогенов в созревании гонадостата. В этом плане особое значение придается стадии адренархе (возраст 6— лет), во время которой надпочечники активно продуцируют гормоны со слабым андрогенным эффектом. Вместе с тем известны случаи преждевременного полового созревания детей (до 6 лет) без предшествующего подъема уровня андрогенов надпочечникового происхождения. Наиболее вероятной причиной, обусловливающей начало полового развития, является изменение чувствительности различных звеньев системы гипоталамус— гипофиз —гонады на стимулирующее или угнетающее действие гонадолиберинов, гонадотропинов и половых стероидов. Появление циркадианных ритмов секреции половых стероидов в позднем препубертате может быть, с одной стороны, внешним проявлением начала полового созревания, с другой —«пусковым» механизмом, вероятной причиной изменения тканевой чувствительности звеньев половой системы на действие половых гормонов. В. Saxena и соавт. (1968), определяя уровень ЛГ в крови у 3 здоровых мужчин с интервалом в 4 ч в течение суток, выявили, что утром концентрация гормона выше, чем вечером. Через год эти же авторы подтвердили свои наблюдения (максимальная концентрация в 08.00, а минимальная в 16.00), но уже на 13 здоровых добровольцах [Saxena В. et al., 1969]. Однако это исследование, как и более раннее, они провели с таким же 4-часовым интервалом. Между тем в последующих исследованиях аналогичного плана при использовании более частых взятий крови (от 30 мин до 2 ч) это заключение не было подтверждено [Fainman С., Winter J., 1971; Bodenheimer В. et al., 1972]. В этих и других работах было показано, что амплитуда и частота пиков концентрации ЛГ в крови не отличаются в течение суток [Krieger D. et al., 1972; Yen S. et al., 1974; Miyatake A. et al., 1980]. Кроме того, среднесуточный уро63 вень гормона (мезор) существенно не изменялся. Аналогичные изменения были отмечены и при изучении суточной динамики концентрации ФСГ: при редких пробах —очевидный циркадианный ритм (максимум в 05.00—8.00 и минимум в промежутке между 16.00 и 24.00), учащение взятия проб крови для анализа сопровождалось утратой циркадианного ритма уровня ФСГ в крови. В отношении суточной периодичности концентрации те-_ стостерона в крови в большинстве случаев получены данные, свидетельствующие о четком циркадианном ритме секреции этого гормона с максимумом ранним утром и минимальной концентрацией вечером. Эти данные были получены как при дробном заборе крови (с различной частотой), так и при постоянном. Среднесуточная концентрация тестостерона в крови в ночное время значительно выше, чем в период бодрствования. R. Rubin и соавт. (1975), анализируя временные взаимоотношения Л Г и тестостерона, обнаружили, что между пиками концентрации этих гормонов в течение ночи существует тесная связь: повышение концентрации тестостерона следует за подъемом уровня ЛГ с временным интервалом ~ 60 мин. Ночное повышение концентрации тестостерона связывают с активизацией гормональной функции семенников, которое, как полагают, является следствием увеличения чувствительности клеток Лейдига к ЛГ [Judd Н. et al., 1974]. Проведенное нами определение суточных ритмов ФСГ и ЛГ у двух групп здоровых мужчин —в условиях стацио-__ Рис. 10. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мк/МЕ/мл) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у здоровых мужчин в условиях стационара, Рис. 11. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мкМЕ/мл) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у студентов. Рис. 12. Суточная динамика концентрации в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) у 15-летнего мальчика [Weitzman Е., Heilman L., 1983]. нара (рис. 10) и у студентов (рис. 11) — еще раз убедило нас, что клинические условия с четким режимом сна и бодрствования являются наиболее оптимальными для получения достоверной информации. У мужчин-добровольцев отмечен ночной подъем концентрации гонадотропинов, у студентов же содержание гормонов в крови остается стабильным в течение суток. В ряде лабораторий были проведены исследования циркадианного ритма ЛГ у лиц различных возрастных групп, в том числе у молодых здоровых мужчин, мальчиков и девочек пубертатного и препубертат- ного возраста, а также у здоровых молодых женщин в разные фазы менструального цикла. Аналогичные исследо- Рис. 13. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 10,5 лет. Зависимый от сна подъем уровня гормонов отсутствует. По оси ординат концентрация ЛГ (в мкМЕ/мл) и тестостерона (в нг/мл) [Judd Н. et al., 1977]. вания были предприняты и нами. Однако и мы не обнаружили существенных колебаний ЛГ в течение 24 ч, хотя в фазу сна уровень ЛГ был всегда несколько выше. Между тем у юношей 15-летнего возраста, равно как и у девочек пубертатного возраста отмечен явный подъем ЛГ во время сна (рис. 12). Показательно, что у мальчиков в препубер- татном возрасте (6—11 лет) не обнаружено увеличения Рис. 14. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 13,7 лет. Показано зависимое от сна увеличение концентрации гормонов в течение обеих ночей [Judd Н. et al., 1977]. концентрации ЛГ в фазу сна в отличие от половозрелых юношей (рис. 13, 14). Циркадианный ритм у них напоминает таковой у взрослых мужчин, только на более низком уровне, что, вероятно, связано с формированием центральных механизмов регуляции (моноамины, опиатные пептиды и др.), гонадотропин-рилизинг-гормонами, в том числе формированием функциональных отношений между различными структурами ЦНС, определяющими циркадианные ритмы организма, включая прежде всего кору большого мозга, ее функциональные связи с подкорковыми структурами, гипоталамусом, стриоамигдалярным комплексом, органами чувств и др. Динамика секреции ЛГ в различные фазы менструального цикла хорошо изучена, и ниже подробнее рассматриваются эти. данные. Здесь же мы представим динамику суточного ритма концентрации ЛГ в крови в фолликулино- вую фазу менструального цикла. На рис. 15 показана динамика циркадианного ритма содержания ЛГ у молодой женщины в раннюю фолликулиновую фазу. Обнаружено 10—15 эпизодов подъема уровня гормона. Наиболее выраженные колебания содержания ЛГ в ночное время — период сна. Интервал между такими «всплесками» концентрации ЛГ составил около 120 мин, а также ритмичность секреции ЛГ сохранялась как днем (в период бодрствования), так и ночью (фаза сна). По сравнению с детьми пубертатного возраста секреция ЛГ у женщин в фолликулиновую фазу не имела выраженного увеличения в ночное__ Рис. 15. Суточная динамика концентрации Л Г (в мкМЕ/мл) у здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [Weitzman Е.. Heilman L., 1983]. время, но вместе с тем у всех 5 женщин отмечено значительное снижение уровня ЛГ в первые 3 ч после сна. В позднюю фо'лликулиновую фазу цикла, накануне овуляции отмечен нарастающий подъем уровня Л Г в период между 05.00 и 08.00 утреннего сна, что отражает перестройку нейроэндокринной системы, прежде всего гипота- ламических центров, их подготовку к обеспечению сложного процесса овуляции. Частота и выраженность эпизодической секреции гонадотропинов в течение менструального цикла изменяются в зависимости от фазы цикла. И это особенно характерно для тех исследований, в которых частота забора крови составляла 10—15 мин. Показано, что такие изменения имеют характер пульсаций, т. е. резких подъемов и спадов уровней гормонов в крови. Периодичность пульсаций составляет около 90 мин в течение всех фаз цикла, за исключением середины и окончания лютеи- новой фазы, когда интервал увеличивается до 3—4 ч. Размах таких «импульсов» концентрации ЛГ в крови наиболее выражен в середине цикла и минимально — в конце фол- ликулиновой фазы. Возможно, что разница в амплитуде импульсов ЛГ в раннюю и позднюю стадии фолликулино- вой фазы объясняется прогрессивно повышающейся концентрацией эстрадиола, который по принципу обратной связи угнетает секрецию ЛГ. Вместе с тем нельзя исключить и ингибирующий эффект прогестерона на центральные механизмы, регулирующие продукцию ЛГ. Пульсации концентрации ФСГ менее выражены и не так часты, как содержание ЛГ. Частота пульсаций гонадотропинов в течение ранней фолликулиновой фазы выше, чем в другие фазы цикла. У здоровых женщин значительное снижение концентрации ЛГ в крови в течение первых 3 ч сна было отмечено только в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла. При изучении характера секреции половых стероидов необходимо всегда учитывать фазу менструального цикла. Кроме того, не следует забывать, что половые стероиды образуются не только в яичниках, но и в надпочечниках. При этом вклад той или иной железы в продукцию всего пула половых гормонов также зависит от фазы менструального цикла. Следовательно, для более полного представления о характере циркадианного ритма половых стероидов яичникового происхождения следует забор крови производить из яичниковой вены. На рис. 16 представлены данные о циркадианных ритмах прогестинов, андрогенов, гонадотропинов и половых- стероидов в крови у здоровых женщин в раннюю фолликулиновую фазу. Поскольку циркадианные ритмы всех представленных гормонов тесно коррелируют, можно предположить, что в их реализации участвует какой-то общий механизм. Это особенно показательно для циркадианных ритмов андростендиона и кортизола в течение фолликулиновой и лютеиновой фаз менструального цикла (см. рис. 16, II). Циклические изменения деятельности гипоталамо-гипо- физарно-половой системы сопряжены с суточной ритмикой концентраций других гормонов. Повышение концентрации эстрадиола в крови в середине цикла синхронизируется с повышением уровня соматотропного гормона (СТГ), про- лактина, АКТГ, эстрогенчувствительного нейрофизина (рис. 17). Физиологическое значение этих изменений пока недостаточно ясно. Не исключено, что именно циклические изменения половых стероидов дают мощный толчок к генерализованной активации механизмов ЦНС, определяющих не только циклический характер изменений в деятельности других эндокринных желез, но и гомеостаза в целом. Удобной моделью изучения гипоталамо-гипофизарно-по- ловой системы являются больные с дисгенезией гонад, поскольку развитие этой системы у них проходит независимо от половых стероидов. Примечательно, что у таких больных даже в ранние детские годы вырабатывается достаточно большое количество гонадотропинов и такой характер взаимоотношений яичников и гипоталамо-гипофизарно- го комплекса продолжается до пубертата. Отмечают фазный характер изменений секреции ФСГ и ЛГ в зависимости от возраста. Базальный уровень ФСГ и ЛГ в крови таких больных повышается до 4-летнего возраста, а затем (между 4-м и 10-м годом) наступает резкий спад, за которым вновь следует подъем. Аналогичный характер секреции ФСГ наблюдали у здоровых девочек от раннего детского до подросткового возраста. Кроме того, показано, что реакция гонадотропинов на введение экзогенного ЛГ-РГ у больных дисгенезией гонад имеет динамику в течение первого десятилетия жизни, качественно сходную с изменениями, наблюдаемыми у здоровых девочек пубертатного возраста. Об интактности гипоталамо-гипофизарной системы у больных дисгенезией гонад свидетельствует также существование как отрицательных, так и положительных обратных связей. Вероятно, что снижение концентрации ЛГ в крови, наблюдаемое в возрасте от 4 до 10 лет, является следствием функционирования механизма отрицатель-__ Рис. 16. Биоритмы концентраций гормонов у 2 здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [Rebar R„ Yen S., 1979]. Рис. 16. Продолжение. I — циркадианный ритм концентраций в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), кортизола (в нг/мл) (2), ДГЭА (в нг/мл) (3), андростендиона (в пг/мл) (4), тестостерона (в пг/мл) (5), эстрона (в пг/мл) (6), эстрадиола (в пг/мл) (7). II — циркадианные ритмы концентраций в крови прогестинов (а) и андрогенов (б) в сравнении с кортизолом. По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации гормонов. 1—кортизол; 2 — прегненолон; 3—17-ОН-прегненолон; 4—прогестерон; 5 — 17-ОН-прогестерон; б — ДГЭА; 7 — андростендиол; 8 — андростендион; 9 — тестостерон ной обратной связи стероидов надпочечникового происхождения на гипоталамо-гипофизарном уровне. Уровень гонадотропинов как у здоровых детей, так и больных дисгенезией гонад препубертатного возраста заметно снижается при введении небольших (5 мг) количеств эстрогенов. Следовательно, развитие ЦНС является определяющим фактором в инициации половой зрелости, связанной с ритмической секрецией ЛГ. Несколько слов о возрастных изменениях. Большин- ство данных литературы свидетельствует о том", что с возрастом функция гонад прогрессивно снижается. При этом уменьшение скорости продукции тестостерона и эстрогенов Рис. 17. Динамика концентраций в крови гормонов гипофиза в течение менструального цикла: 1—‘ЛГ (в мкМЕ/мл); 2 — ФСГ (в мкМЕ/мл); 3 — ПРЛ (в нг/мл): 4 — ТТГ (в mkiME/мл); 5 — СТГ (в нг/мл); 6 —АКТГ (в пг/мл); 7 — эстрогенчувстви- тельный нейрофизин (в нг/мл). По оси абсцисс —дни от пика подъема уровня ЛГ (0) [Rebar R., Yen S., 1979]. и снижение их концентрации в крови наиболее заметны у мужчин в возрасте 70 лет, а у женщин в постменопаузе [Zumoff В. et al., 1982; Bremner W. et al., 1983; Vermeulen A., 1983],. К этому следует добавить зависимое от возраста увеличение активности тестостеронсвязывающего глобулина, сопровождающееся значительным уменьшением свободной фракции тестостерона в крови. Возрастное снижение функции гонад сопровождается увеличением сред- Рис. 18. Суточный ритм концентрации тестостерона (в иг/мл) в сыворотке крови у здоровых молодых (1) и пожилых (2) мужчин [Bremner W. et al., 1983]. несуточного уровня гонадотропинов в крови. Поскольку с возрастом чувствительность гонад к действию ХГ снижается [Nieschlag Е. et al., 1982], а реакция гонадотропинов на стимулирующее действие ЛГ-РГ существенно не меняется, то можно предположить, что значительное увеличение концентрации ФСГ и ЛГ в крови пожилых людей явля- ется адекватной реакцией гипоталамо-гипофизарного комп- лекса половой системы на снижение уровня половых стероидов в крови. У женщин в постменопаузе яичник продолжает секрецию тестостерона со скоростью близкой к таковой у молодых женщин, за исключением андростендиона и других андрогенов. Снижение секреции надпочечниковых андрогенов, особенно ДГЭА и андростендиона, а также прогестерона у мужчин и женщин наблюдается после 40 лет [Murano Е. et al., 1982]. Как мы отмечали, половая зрелость характеризуется установлением устойчивых циркадианных ритмов колебаний уровней половых стероидов в крови. С возрастом снижается не только среднесуточная концентрация таких гормонов, как тестостерон, эстрон, эстрадиол, ДГЭА, анд- ростендион, прогестерон, но и уменьшается амплитуда суточных колебаний в крови вплоть до полного исчезновения [Bremner W., et al., 1983; Zumoff В. et al., 1982]. На рис. 18 изображена хронограмма концентрации тестостерона в крови молодых и пожилых мужчин в течение суток. Очевидна утрата ритмичности секреции гормона у 73 пожилых людей. Циркадианные ритмы ЛГ и ФСГ в крови пожилых мужчин не определяются, тогда как у пожилых женщин эпизодичность секреции ЛГ в течение суток не только не изменена, но и увеличена амплитуда этих колебаний [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианной ритмичности концентрации тестостерона в крови может быть обусловлена возрастными изменениями секреции гонадотропинов или снижением чувствительности семенников к действию гонадотропинов, что приводит к возрастному уменьшению функции семенников. На примере тестостерона можно предложить несколько вариантов механизма исчезновения циркадианной ритмичности колебаний уровней половых стероидов в крови. Известно, что эпифиз играет важную роль в нейроэндокринном контроле секреции гонадотропных гормонов гипофизом как у животных, так и у человека. Возможно, что угнетение циркадианного ритма половых стероидов является результатом редукции суточного ритма мелатонина [Iguchi Н. et al., 1982]. Однако данные о возрастных изменениях циркадианного ритма мелатонина неоднозначны. Например, Y, Touitou и соавт. (1981) не обнаружили изменений биоритма мелатонина у пожилых людей (акрофаза с 02.00 до 04.00), хотя среднесуточная концентрация мелатонина в плазме крови у них составляла около 50% от таковой у молодых людей. В этой связи важно указать на следующее обстоятельство. Если у молодых людей имеет место положительная корреляция между колебаниями содержания в крови мелатонина и ФСГ, а также мелатонина и пролактина, .то у пожилых людей такие корреляции отсутствуют [Touitou Y. et al., 1982].. Следовательно, есть основания говорить о нарушении временной организации, регулирующей функционирование центрального ги- поталамо-гипофизарного комплекса половой системы. Механизм утраты циркадианного ритма тестостерона может быть связан с возрастными изменениями синтеза и секреции гипоталамических нейротрансмиттеров, в частности катехоламинов, которые могут изменить циркадианный ритм секреции гонадотропинов и тем самым нарушить биоритм секреции тестостерона. Наиболее предпочтительным, на наш взгляд, механизмом угнетения циркадианного ритма тестостерона у пожилых людей является возрастное снижение чувствительности семенников к гонадотропинам. Это является причиной существенного повышения концентрации в крови ФСГ и ЛГ у пожилых мужчин. Семенники не способны адекватно реагировать на изменившийся уро74 вень гонадотропинов в крови, и секреция тестостерона приобретает тонический характер. Пролактин в гипофизе впервые обнаруживается между 10-й и 14-й неделей внутриутробного развития. До середины беременности уровень гормона в гипофизе существенно не изменяется. Повышение концентрации ПРЛ в крови плода начинается во II триместре беременности, достигает максимальных величин к концу беременности. В течение первой половины беременности клетки эмбрионального гипофиза, продуцирующие ПРЛ, практически не чувствительны к действию экзогенного тиролиберина. И только во второй половине беременности (после 16 нед) экстракты гипоталамуса эмбриона оказывали выраженный ингибирующий эффект на секрецию ПРЛ гомологичным’ гипофизом in vitro [McNeilly A. et al., 1977].. M. Aubert и соавт. (1975) выявили, что у 5 анэнцефалов уровень ПРЛ в крови был сравним с таковым у нормальных детей, а 2 из них реагировали адекватно на введение тиролиберина. Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что пролактинсекретирующая функция (ПРЛ-функция) гипофиза у эм’бриона развивается автономно, независимо от гипоталамических влияний. Важно при этом отметить, что развитие реактивности ПРЛ-функции гипофиза на действие тиролиберина во второй половине беременности протекает параллельно с .увеличением концентрации эстрогенов в крови эмбрионов. Поскольку ПРЛ через плаценту практически не проникает, то можно предположить, что активизация ПРЛ-функции гипофиза во второй половине беременности может быть инициирована повышением уровня эстрогенов в крови. Следовательно, есть все основания полагать, что этот период знаменует собой начало функционирования механизма обратной связи (положительной) во взаимоотношениях ПРЛ и эстрогенов. Гипоталамический контроль (пролактинингибирующий фактор, дофамин) ПРЛ-функции гипофиза отсутствует вплоть до рождения, так как уровень ПРЛ в крови анэнцефалов аналогичен таковому у нормальных новорожденных. Но возможен и другой вариант объяснения; высокие концентрации эстрогенов в течение беременности стимулируют секрецию ПРЛ эмбриональным гипофизом и вместе с тем делают его рефрактерным к действию пролактинин- гибирующих факторов гипоталамуса или действие пролак- тинингибирующих факторов может маскироваться стимулирующим действием эстрогенов. И только после рожде- 75 имя, когда происходит резкое-снижение уровня эстрогенов в крови, наступает активация пролактинингибирующих механизмов гипоталамуса. Это приводит к быстрому снижению уровня пролактина в крови. Данное предположение позволяет объяснить то обстоятельство, что вторая половина беременности характеризуется высокими концентрациями дофамина и пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе [McNeilly A. et al., 1977] и эмбриональный гипофиз in vitro реагирует на введение в среду дофамина и пролактинингибирующего фактора достоверным угнетением секреции ПРЛ. Следовательно, пролактинингибирую- щие механизмы гипоталамуса уже существуют, однако уровень ПРЛ в крови в течение второй половины беременности неуклонно нарастает, и это есть несомненное свидетельство незрелости гипоталамического контроля ПРЛ- функции гипофиза в этот период. В течение первых 3 дней жизни концентрация ПРЛ в сыворотке крови детей составляет более 200—300 нг/мл. Затем она снижается до 100 нг/мл и на таком уровне поддерживается в течение первых 4 нед после рождения. В последующем уровень гормона в крови вновь снижается и с 3-го по 12-й месяц после рождения составляет около 10 нг/мл. В период с 2 до 12 лет концентрация "гормона в крови незначительно отличается от таковой в крови взрослых людей (до 10—15 нг/мл). Затем в позднем пубертате у девушек следует заметное повышение концентрации ПРЛ в крови, и этот период совпадает с увеличением продукции эстрогенов. Динамика концентрации ПРЛ в крови мальчиков и девочек до начала полового созревания существенно не отличается. Во время пубертата уровень гормона в крови у девочек резко возрастает, тогда как у мальчиков не обнаружено выраженной динамики продукции ПРЛ в зависимости от стадий полового созревания [Скоро- док Л. М., Савченко О. Н., 1984; Lee P. et al., 1982]. С возрастом среднесуточная концентрация ПРЛ в крови у женщин снижается [Haus Е. et al., 1980], а у мужчин не изменяется. Циркадианный ритм колебаний уровня ПРЛ в крови выявлен у детей препубергатного возраста с максимальной концентрацией гормона во время сна. При пробуждении уровень гормона в крови быстро снижается. J. Sassin и соавт. (1972), исследуя в течение суток концентрацию ПРЛ в крови (интервалы забора крови составили 20 мин) у б здоровых молодых людей (3 женщи-__ Рис. 19. Суточный ритм концентрации в крови ПРЛ (1) и СТГ (2) у 5 здоровых обследуемых. По оси ординат — процентное отношение к средней суточной концентрации гормонов [Sassin J. et al., 1972]. ны и 3 мужчины), обнаружили пик секреции гормона в ночное время (рис. 19). Надо заметить, что этот ночной пик ПРЛ ни по времени, ни по продолжительности не соответствовал повышению концентрации СТГ. Между тем оставалось неясным, связан ли ночной пик ПРЛ со сном, подобно СТГ, или является свободнотекущим ритмом. В многочисленных последующих исследованиях эпизодическая природа секреции ПРЛ была подтверждена. Было установлено, что дневной сон также связан с отчетливым увеличением концентрации ПРЛ в крови. В условиях «перевернутых » соотношений сон — бодрствование (день — ночь) максимальная концентрация гормона появлялась через 10—68 мин после того, как испытуемые засыпали днем. Таким образом, сон (а не время суток) является основной детерминантой повышения концентрации ПРЛ и 77 крови в ночное время. При этом D. Parker н соавт. (1979) заметили, что низкий уровень ПРЛ в крови соответствовал фазе быстрого движения глаз, а конец этой фазы сопровождался подъемом уровня ПРЛ в крови. Помимо сонза- висимой секреции ПРЛ, в некоторых исследованиях было подчеркнуто постоянно встречающееся повышение уровня ПРЛ в крови сразу после приема пищи. У женщин концентрация ПРЛ в крови не намного, но достоверно выше, чем у мужчин. Кроме того, имеет место более выраженная реакция ПРЛ на действие факторов, стимулирующих его секрецию [Diaz S. et al., 1989]. Однако ни возрастных, ни половых различий в циркадианном ритме ПРЛ не обнаружено. Нами проведено определение концентраций ПРЛ и СТГ в течение суток в крови у 3 мужчин в возрасте 20— 23 лет с 8-часовым сном. Если содержание СТГ достигает максимума в первые часы сна, то уровень ПРЛ с незначительными колебаниями удерживается на максимальных величинах в течение всего периода сна. В первый час бодрствования концентрация ПРЛ в крови быстро падает до базального уровня, который характерен для всего дневного периода. Сравнение динамики секреции СТГ и ПРЛ показывает, что акрофазы гормонов не совпадают; повышение концентрации ПРЛ начинается через ~40 мин после того, как содержание СТГ достигает пика (см. рис. 19). С возрастом циркадианный ритм ПРЛ у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианного ритма концентрации ПРЛ в крови выявлена также и у детей с гипопитуитаризмом [Saggese G. et al., 1980].. О тоническом характере секреции ПРЛ свидетельствует и тот факт, что у этих детей средние концентрации гормона в крови в течение дня и ночи не отличаются. Показано, что у взрослых мужчин, больных гипогонадотропным гипогонадизмом, отсутствует ночной пик секреции ПРЛ [Esposito V. et al., 1982],. Нивелирование циркадианного ритма у этих больных может быть следствием снижения уровня гонадотропинов и половых стероидов в крови. Авторы считают, что утрата суточной ритмичности секреции ПРЛ у больных гипогонадотропным гипогонадизмом может служить достоверным диагностическим признаком. Известно, насколько сложна регуляция секреции ПРЛ, в том числе ингибирующий гипоталамический контроль (вероятно, не только дофаминергический), влияние эстрогенов и прогестерона, опиатных пептидов и др. На цир78 кадианный характер секреции ПРЛ сильное влияние ока зывают стрессорные факторы, у женщин, в частности, кормление ребенка, гипогликемия, колебания уровней гормонов периферических эндокринных желез, особенно при эндокринопатиях (гипотиреоз, диффузный токсический зоб, склерокистоз яичников, болезни надпочечников и др.), назначение психотропных препаратов. Нарушение циркадианного ритма концентрации ПРЛ при ряде болезней репродуктивной системы может играть существенную роль в" патогенезе таких распространенных заболеваний, как синдром гиперпролактинемического гипогонадизма (ГГ) и др. Менструальный цикл — пример выраженного биоритма организма. Он отчетливо связан с лунйым ритмом и колеблется в пределах 21—30 дней. Детородный период женщины характеризуется циклическими изменениями в корковом веществе яичников: созреванием фолликулов, овуляцией, образованием желтого тела и его расцветом (в случае беременности) или редукцией (при отсутствии беременности). Развитие примордиального фолликула начинается с размножения клеток фолликулярного эпителия, который приобретает многослойное строение. Так формируется зернистая оболочка. Одновременно с развитием фолликулярного эпителия растет яйцеклетка, овогония превращается в яйцеклетку, вокруг которой образуется прозрачная оболочка. Автономный рост фолликулов ограничивается временем, в течение которого образуется четыре слоя гранулезной оболочки. С этого момента рост и развитие фолликула протекают под контролем гонадотропных гормонов гипофиза, прежде всего ФСГ. Эпителиальные клетки гранулезы1, дифференцируясь, начинают продуцировать жидкость, которая по мере накопления в фолликуле формирует полость. Яйцеклетка, окруженная одним слоем гранулезных клеток, оттесняется к полюсу фолликула, непосредственно контактирующего с поверхностью яичника. Закончившие свое развитие, фолликулы уже носят название «пузырчатый фолликул» или «граафовы пузырьки ». Одновременно с формированием гранулезной оболочки снаружи вокруг фолликула образуется внутренняя и внешняя соединительнотканные оболочки, отделенные от гранулезных клеток базальной мембраной. При этом если 1 Гранулезу правильнее называть зернистым слоем, а гранулезные клетки—зернистыми клетками или зернистыми лютеоцитами. П р и м е ч . р е д . 7!) наружная оболочка построена в основном из клеток фи- бробластического ряда, то во внутренней оболочке, особенно по ходу сосудов, имеет место пролиферация интерстициальных с жировыми включениями клеток, напоминающих клетки эпителия. С момента образования полости клетки фолликула начинают синтезировать половые гормоны, содержание которых достигает максимального уровня на стадии граафова пузырька. Из фолликулярной жидкости выделены все три классических овариальных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол. Период развития и созревания фолликула в женском организме знаменует собой эстрогеновую фазу, характеризующуюся проявлением их специфического воздействия как на органы-мишени, так и на организм в целом. В середине полового цикла под влиянием гонадотропных гормонов гипофиза, особенно ЛГ и других факторов, происходит процесс овуляции — разрыв стенки граафова пузырька и выход яйцеклетки в брюшную полость. Стенки лопнувшего фолликула спадаются и на его месте образуется желтое тело, претерпевающее целый ряд последовательных изменений, в результате чего оно приобретает способность секретировать прогестины (в частности, прогестерон) с принципиально отличным от эстрогенов биологическим действием на органы-мишени. Так, в яичниках формируется желтое тело и в организме женщины наступает лютеиновая фаза полового цикла. Гормонопоэтическая функция желтого тела продолжается в течение 7—12 дней. Если наступает беременность, то желтое тело (беременности) функционирует 4—5 мес и достигает максимального развития — «расцвета». Если же яйцеклетка' погибает, желтое тело подвергается дегенерации и на его месте образуется рубцовое «белое тело», которое может сохраняться в течение ряда лет. Яичники продуцируют все три группы половых гормонов— эстрогены, гестагены и андрогены. Морфологическим источником биосинтеза половых стероидов являются: 1) гранулезные клетки фолликула; 2) гранулезо-лютеино- вые клетки желтого тела; 3) стромальная тека-ткань коркового вещества яичников и ее производные (тека-лютеи- новые клетки, интерстициальные); 4) гилюсные клетки. При этом инкреторная функция различных категорий железистых клеток яичников взаимосвязана. Только при сохранении морфофункциональных связей друг с другом они способны секретировать гормоны. Каждая популяция клеток не может изолированно друг от друга осуществлять 80 полный синтез гормонов. Так, для образования эстрогенов необходима кооперация клеток внутренней оболочки ин- терстиция с гранулезными и лютеиновыми клетками. Биосинтез прогестинов и андрогенов также осуществляется комплексом из нескольких типов клеток. Вероятно, одни из них выполняют преимущественно секреторную, гормонопоэтическую, функцию, а другие играют «сервисную» роль с функцией своеобразных сателлитов. Для завершения полного цикла в биосинтезе эстрогенов необходимо участие тека-клеток. Но в тека-клетках отсутствуют ферменты, катализирующие превращение андрогенов в эстрогены. Первый этап синтеза эстрогенов (образование андрогенов) осуществляется тека-клетками, а финальная часть процесса— ароматизация андрогенов, образование эстрогенов — протекает в гранулезных клетках. Нормально функционирующие яичники выбрасывают в кровь незначительные порции андрогенов — андростендио- на и тестостерона. В табл. 3 и 4 показано содержание половых стероидов и их метаболитов в крови и моче женщин различных возрастных групп (в скобках — средние арифметические величины).__ Специфическим стимулом для разрыва фолликула может быть предшествующее разрыву повышение давления внутри фолликула. Истончение граафова пузырька и раздражение нервных рецепторов индуцируют выброс из задней доли гипофиза окситоцина, который стимулирует сокращение стенок фолликула и облегчает его разрыв. Отмечено, что стенка граафова пузырька, выступающая над поверхностью яичника, перед овуляцией истончается под влиянием лизосомальных протеолитических ферментов и гиалуронидазы. Одним из источников протеолитических факторов является матка. Регуляция половых желез осуществляется совместным действием ФСГ и ЛГ с известным «разделением» функций. Если ФСГ подготавливает морфологические структуры фолликула к синтезу половых гормонов, то ЛГ стимулирует образование из холестерина прегненолона — основного предшественника всех половых гормонов. Следовательно, каждый из гонадотропных гормонов несет ответственность за строго определенные функции в половых железах. В женском организме первая фаза менструального цикла, всецело связанная с развитием фолликула в яичниках, регулируется ФСГ. Он ответствен за формирование гранулезной оболочки фолликула, стимулирует гиперплазию 82 гранулезных клеток и биосинтез ими эстрогенов. В фолли- кулиновую или эстрогеновую фазу для оптимального эффекта ФСГ достаточно небольшой концентрации ЛГ. Нов сложном процессе разрыва созревшего фолликула доминирующую роль играет ЛГ. Однако, для того чтобы произошла овуляция, требуется целый комплекс факторов, в том числе и подъем уровня ФСГ, но ведущая роль в процессе разрыва граафова пузырька принадлежит все-таки ЛГ. В день овуляции происходит так называемый овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. После того как произошла овуляция, гранулезные клетки трансформируются в лютеиновые и начинают продуцировать прогестерон. Так формируется желтое тело. Гормональная активность его поддерживается ЛГ и пролактином гипофиза. Пролактин вместе с гормоном желтого тела прогестероном подавляют в яичниках развитие новых фолликулов. Если произошло оплодотворение, они обеспечивают имплантацию яйцеклетки и формирование плаценты. Эти гормоны ответственны за подготовку репродуктивных органов к родам, они способствуют развитию молочных желез, регулируют лактацию. Женские половые гормоны оказывают специфическое действие на органы-мишени, в частности на матку, влагалище, молочные железы. Взаимосвязанные механизмы, обеспечивающие различные фазы менструального цикла, составляют в женском организме внутреннее звено саморегуляции половой функциональной системы. Андрогены в женском организме образуются яичниками и надпочечниками. Они поддерживают биосинтез белков, в том числе и в репродуктивной системе. Андрогены формируют и усиливают половое влечение женщин. Овариальный, или менструальный, цикл в женском организме характеризуется Закономерными изменениями содержания всех без исключения гормонов. Особый интерес представляет динамика гормонов, принимающих непосредственное участие в регуляции репродуктивной функции женщины. Наиболее характерная особенность кривой содержания ЛГ —это наличие крутого пика в середине цикла, когда в течение 24—48 ч концентрация гормона в крови повышается в 3—10 раз по сравнению с базальным уровнем. До и после подъема уровень ЛГ низкий, хотя и имеет место небольшое повышение в течение лютеиновой фазы. Этого небольшого количества достаточно для поддержания функции желтого тела. Для кривой концентрации ФСГ характерно начальное высокое содержание гормона (мер вые 5 дней менструального цикла), которое постепенно снижается до минимальных цифр за 1— дня до пика уровня ЛГ. Затем наступает резкий подъем, который или солроцождает пик ЛГ, или следует за ним. В среднем содержание ФСГ в люгеиновую фазу заметно меньше, чем в фолликулиновую. Если интервалы между взятием крови делать чаще, чем раз в день, то кривая концентрации ЛГ изменится и будет состоять из серии быстрых осцилляций. Повышение уровня ЛГ в крови женщин всегда происходит за 24—0 ч до овуляции. На ранней стадии развития фолликула, когда уровень ФСГ в крови достаточно высокий, концентрация эстрогенов остается низкой (рис. 20). Этот период может составить 7—0 дней от начала менструации. Затем происходит резкий подъем концентрации эстрадиола в крови с максимумом до или в течение пика ЛГ, после чего происходит его короткий и быстрый снад до разрыва фолликула. Форма кривых динамики гормонов в крови заметно изменится, если уменьшать интервалы между взятиями крови. На рис. 21 представлены хронограммы уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона, измеренных в течение 5 дней (до середины цикла) каждые 2 ч. Пики ЛГ и ФСГ начинаются быстро и круто, и по времени они связаны со снижением уровня эстрадиола и увеличением концентрации прогестерона. Начало быстрого снижения уровня ЛГ сопровождается резким понижением содержания эстрадиола в крови и дальнейшим быстрым увеличением концентрации прогестерона. Следующий период в динамике секреции эстрогенов —это постепенное повышение уровня до достаточно высоких значений в течение 5—0 дней после овуляции. Следует заметить, что хотя кривые концентрации эстрогенов и прогестерона отличаются друг от друга, но их динамика в лютеиновую фазу сходна, подъем и спад происходят приблизительно в одни и те же сроки (см. рис. 20). К началу менструации концентрация эстрадиола возвращается к базальному уровню. Характерной особенностью динамики прогестерона является его низкий уровень в течение 2 нед развития фолликула с постепенным повышением и последующим снижением, связанным с ростом желтого тела и его регрессией (см. рис. 20, 21). При более частом взятии крови оказалось, что подъем уровня прогестерона происходит в течение первых 12 ч после начала пика ЛГ. Следовательно, увеличение концентрации прогестерона не может быть обусловлено повышением продукции ЛГ. Также очевидно, что прогестерон может секретироваться в течение несколь-__ Рис. 20. Средние концентрации ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), ФСГ (в мкМЕ/мл) (2), прогестерона (в нг/мл) (3) и эстрадиола (в пг/мл) (4) в крови у 10 здоровых женщин в течение менструального цикла [Mishell D. et al., 1971]. ких часов от начала повышения концентрации ДГ, но до овуляции, которая, как упоминалось выше, происходит в пределах 24—40 ч после начала пика ЛГ. Достоверного суточного ритма концентрации прогестерона в течение лютеиновой фазы не отмечено в сравнении с таковым, наблюдаемым у беременных женщин (максимум в 16.00, а минимум в 08.00). Из других прогестинов следует обратить внимание на динамику 17а-гидроксипро- гестерона, которая в лю- теиновую фазу идентична прогестерону, но в середине цикла происходит дополнительное повышение и пик. Именно этот пик по времени совпадает с пиком ЛГ. Кроме того, имеет место параллелизм в динамике 17а-гидроксипрогестерона и эстрадиола. Содержание прогестинов в фолликулиновую фазу ниже, чем в лютеи- новую. Содержание андрогенов мало изменяется в течение менструального цикла, хотя и имеется тенденция к повышению в лютеиновую фазу. Уровень тестостерона незначительно повышается в середине цикла и затем быстро снижается в лютеиновую фазу. На рис. 22 демонстриру- Рис. 22. Циркадианный ритм концентраций в крови андрогенов в сравнении с кортизолом у женщин в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла. 1—кортизол; 2 — ДГЭА; 3 — андростен- диол; 4 — андростендион; 5—тестостерон. По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации [Теи S., 1986]. ются циркадианные ритмы андрогенов в крови у женщин в раннюю фолликулиновую фазу в отношении к кортизолу (интервал взятия крови составил 1 ч). Перераспределение продукции андростендиона между яичниками и надпочечниками зависит от времени дня и фазы овариального цикла. Поскольку андростендион надпочечникового происхождения контролируется АКТГ, его ритм сходен с таковым кортизола. Таким образом, в утренние часы около 80%. гормона продуцируется надпочечниками с существенным понижением вечером. У здоровых женщин около 25%, общего тестостерона образуется в яичниках, 25% — в надпочечниках, а остальные приблиз. 50% образуются в результате метаболизма андростендиона в печени, жировой ткани, коже и возвращаются в кровь как тестостерон. Близкородственные отношения между андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения отражаются и в тесной корреляции их циркадианных ритмов (см. рис. 22). Из других надпочечниковых стероидов следует обратить внимание на аль- достерон, поскольку он совместно с эстрогенами и прогестероном интимно связан с водно-солевым обменом. На рис. 23 показана динамика уровня альдостерона и рениновой активности плазмы у женщин в течение менструального цикла. Совершенно очевиден параллелизм Н7 изменений концентраций этих гормонов в течение всего цикла с хорошо выраженным пиком в середине лютеиновой фазы. Вместе с тем кривая концентрации рениновой активности плазмы имеет дополнительный пик в середине цикла, характерный для эстрогенов. Интересно также отметить и то, что динамика этих гормонов очень сходна с динамикой уровня прогестерона. Из других гормонов следует упомянуть о СТГ и ПРЛ. Связать динамику концентрации СТГ с менструальным циклом довольно сложно, поскольку на содержание этого гормона оказывает влияние очень много факторов. Кривая концентрации СТГ имеет заметный пик в середине цикла и несколько подъемов в течение лютеиновой фазы. Для динамики уровня ПРЛ характерно равномерное распределение в течение всего цикла. Суммируя изложенное выше, следует отметить следующие моменты. На ранней стадии фолликулиновой фазы (1-я неделя менструального цикла) происходит увеличение концентрации ФСГ, тогда как эстрогены находятся на базальном уровне. В течение следующей недели начинает повышаться уровень эстрогенов (вначале слабо, но затем следует резкий подъем). При этом уровень ФСГ снижается до минимальных цифр. Середина цикла характеризуется резким повышением концентрации ЛГ и ФСГ. Одновременно быстро начинает нарастать концентрация эстрогенов. Снижение концентрации гонадотропинов сопровождается падением уровня эстрогенов, которое всегда предшествует разрыву фолликула. Вторая половина менструального цикла проходит в условиях доминирующей функции желтого тела, его развития и инволюции. Продукция как прогестинов, так и эстрогенов в течение 1-й недели лютеиновой фазы на Рис.
альдостерона (в пг/мл) (1) и рениновой активности плазмы (в нг/мл/ч) (2) в течение нормального менструального цикла. По оси абсцисс— дни цикла [Katz F., Rofh P., 1972]. растает, а во 2-й следует угнетение их секреции и затем возврат к базальному уровню, характерному для начала менструации. К сожалению, мы не располагаем информацией о динамике содержания в крови гипоталамических гонадолиберинов, непосредственно контролирующих гонадотропную функцию гипофиза, а также других факторов той или иной природы, участвующих в центральной эндокринной регуляции менструального цикла (катехоламины, нейротрансмиттеры, мелатонин и др.). В последнее время внимание исследователей акцентируется на роли опиатных пептидов мозга в регуляции половой системы. Например, известно, что опиаты снижают секрецию Л Г за счет урежения частоты пульсаций гормона [Ferin М., Wiele R., 1984], а активность (в частности, р-эндорфина) резко возрастает в лютеиновую фазу. Вполне вероятно, что опиаты принимают участие в снижении уровня ЛГ в лютеиновую фазу наряду с другими факторами и их истинное место в системе эндокринных факторов, контролирующих фазы развития менструального цикла, предстоит выяснить. Беременность у женщин сопровождается глубокими перестройками в деятельности всех звеньев нейроэндокринной функциональной системы. В течение беременности прогрессивно нарастает концентрация половых стероидов, прогестерона, ПРЛ в крови; активизируется функция надпочечников, в частности, значительно повышается уровень альдостерона, ДОКА, общего кортизола и его свободной фракции; заметно возрастает концентрация кортикосте- роидсвязывающего глобулина. Беременность у женщин сопряжена с многими ритмически протекающими процессами. Специфика уникальной функциональной системы мать — плод определяется сложным характером процессов взаимной адаптации матери и плода, постоянно изменяющихся в течение беременности. Результаты исследования циркадианных ритмов физиологических функций организма матери во время беременности позволяют судить не только о динамике беременности, но и понять процессы взаимной адаптации матери и плода; временной организации системы саморегуляции организма беременной, обеспечивающей оптимальные условия роста и развития плода. Устойчивость ритмической организации физиологических функций свидетельствует о состоянии адаптационных возможностей организма в целом. В первую очередь представляют интерес данные о суточной динамике содержания гормонов в организме беременных. В табл. 5 суммированы резуль-__ таты некоторых исследований циркадианного ритма концентраций половых стероидов, прогестерона, ПРЛ, кортизола, ДГЭА-сульфата в крови женщин в III триместре беременности. Из представленных данных видно, что суточная ритмичность секреции половых стероидов при беременности сохраняется с одновременным значительным повышением среднесуточной концентрации этих гормонов в крови. Известно, что повышение секреции ПРЛ у беременных женщин начинается вскоре после имплантации и остается на повышенном уровне в течение всей беременности, что, вероятно, обусловлено высоким уровнем циркулирующих эстрогенов в крови. Для ранних сроков беременности характерна циркадианная ритмичность секреции ПРЛ. Но уже в III триместре статистически значимого суточно- го ритма концентрации ПРЛ, а также прогестерона в крови не обнаружено. Таким образом, амплитуда концентрации ПРЛ в крови в течение беременности прогрессивно снижается, несмотря на постепенное нарастание мезора. Мы считаем, что устойчивость и постоянство этого феномена у беременных женщин могут послужить хорошим прогностическим признаком нормального течения беременности. Суточная ритмичность секреции кортизола, несмотря на значительное повышение его среднесуточной концентрации, сохраняется в течение всей беременности (рис. 24). На устойчивость циркадианного ритма кортизола указывает и тот факт, что через 3 мес после родов, когда среднесуточная концентрация гормона нормализуется, кривые суточной периодичности тесно коррелировали (рис. 25). Незначительные, но статистически значимые суточные изменения содержания общего эстрадиола и его фракций наблюдали у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом и поздними токсикозами [Katagiri Н. et al., 1976]. Значение циркадианных ритмов гормонов у беременных женщин позволяет судить не только о количественной и качественной сторонах деятельности эндокринной системы у них, но и о временных характеристиках обмена веществ, что, несомненно, важно для клинической, особенно акушерской, практики, для успешного решения вопросов ранней__ диагностики возможных нарушений метаболизма у матери и плода, своевременной и эффективной хронотерапии и хронофармакологии. 3.4. Соматотропный гормон. Соматомедины Рост организма есть результат комплексного воздействия питания, анаболических и катаболических факторов, а также реакций на них органов-мишеней. Среди анаболических факторов особая роль принадлежит половым гормонам, СТГ гипофиза, а также соматомединам, через которые опосредуется физиологическое действие СТГ. Гипофиз трехмесячного эмбриона способен синтезировать и секретировать иммунореактивный СТГ, идентичный таковому у взрослого организма [Kaplan S. et al., 1976; Goodyer С. et al., 1977]. Концентрация СТГ в ткани гипофиза постепенно увеличивается от 1 мкг/гипофиз в 10 нед беременности до 600 мкг/гипофиз и более при рождении. В течение 1-го года жизни содержание гормона в гипофизе мало изменяется. И так продолжается вплоть до половозрелости, когда происходит 10-кратное и более увеличение его содержания [Kaplan S, et. al., 1976]. СТГ в крови эмбриона определяется не ранее 10-й недели беременности и к 20—24-й неделе достигает максимальных величин, но к концу беременности происходит быстрое его снижение. Уровень гормона в крови продолжает снижать93 ся и после рождения, достигая базального уровня, характерного для детей раннего детского возраста (до 5—7лет), к 3-месячному возрасту. Содержание СТГ в крови, относительно невысокое в нрепубертагном возрасте (7—10лет), начинает быстро увеличиваться на первых этапах полового созревания (10—12 лет), оставаясь на высоком уровне до 15—16 лет. Затем происходит быстрое снижение концентрации гормона в крови, и у 17-летних юношей уровень СТГ сравним с таковым у взрослого человека. Значительный подъем концентрации гормона в крови целиком приходится на пубертатный период, и его снижение совпадает с заключительной фазой полового созревания. Половых различий в содержании СТГ в крови мальчиков и девочек в возрасте от 2 до 18 лет не обнаружено. Базальный уровень СТГ в крови и гипофизе человека с возрастом не изменяется [Shibasaki Т. et al., 1984]. Таким образом, в раннем эмбриональном периоде происходит одновременное увеличение концентрации СТГ в гипофизе и крови, но с середины беременности наступает преобладание синтеза гормона (или его накопление в гипофизе) над секрецией в крови. Быстрое снижение уровня гормона в крови плода во второй половине беременности объясняют тем, что в дифференцирующемся гипоталамусе по каким-то причинам снижается содержание соматолиберина или имеет место секреция гипоталамических ингибиторов синтеза СТГ. Например, иммунореактивный соматостатин в гипоталамиче- ской ткани обнаруживается на 10-й неделе беременности и к 22-й неделе происходит некоторое повышение его содержания в ткани [Aubert М. et al., 1977]. При этом гипофиз 10—22-недельных эмбрионов in vitro в ответ на введение в среду соматостатина реагирует заметным снижением секреции СТГ [Goodyer С. et al., 1979]. Степень ингибирующего эффекта была сравнима с таковой для гипофиза взрослого человека. И вместе с тем окончательное становление гипоталамических механизмов, регулирующих, секрецию СТГ, происходит в пост- натальном периоде. Об этом свидетельствуют следующие данные: 1) введение новорожденным глюкозы вызывает парадоксальный подъем уровня СТГ в крови; 2) значительно снижена реакция гормона на инсулининдуцирован- ную гипогликемию; 3) в течение первых 3 мес жизни происходит монотонная секреция СТГ в течение суток [Kaplan S. et al., 1976]. Ритм секреции СТГ теснейшим образом связан со сном, и, строго говоря, эта цикличность не носит циркадианного__ Рис. 26. Хронограмма концентрации в крови вазопрессина (в мкМЕ/мл) (1), альдостерона (в пг/мл) (2), ПРЛ (в нг/мл) (3),тестостерона (в нг/мл) (4), ЛГ (в мкМЕ/мл) (5), ФСГ (мкМЕ/мл) (6), АКТГ (в пг/мл) (7) и СТГ (в нг/мл) (8) в течение 8-часового сна у здоровых мужчин [Rubin R., Roland R., 1982]. характера. На рис. 26 представлена динамика уровня СТГ в сравнении с другими гормонами в течение 8-часового сна у здоровых молодых мужчин. Резкий подъем уровня гормона наступает практически в 1-й час сна. Повышение, например, концентрации АКТГ начинается во второй половине сна.. Весьма показательными в этом отношении оказались результаты, полученные D. Parker и соавт. (1979). Авторы провели обследование 21 здорового молодого человека в возрасте 19—30 лет после их адаптации к окружающим условиям. Прием пищи — 07.30, 13.30 и 17.30. Сон с 23.00 до 06.30. Взятие крови производили с интервалом 20 мин. На рис. 27 суммированы результаты Рис. 27. Динамика концентрации в крови СТГ (в нг/мл) в течение 1,5 сут. Заштрихованные столбики — время сна [Parker D. et al., 1979]. проведенного исследования. Увеличение концентрации гормона четко связано со сном. Особенно резкий подъем в период засыпания (дремы). Следовательно, сон в данном случае выступает в качестве осциллятора. Характерно, если человек в течение суток засыпает несколько раз, то подъем уровня СТГ синхронизирован с началом очередного засыпания. Ночной подъем уровня СТГ, выявляемый в первые 3—4 ч сна, не подавляется введением глюкозы. Если сутки условно разделить на ночной (с 21.00 до 08.00) и дневной (с 09.00 до 21.00) периоды, то оказывается, что более 90% значений концентраций СТГ выше 5 нг/мл приходится на ночной период, тогда как 60%, всех значений концентрации СТГ менее 2 нг/мл приходится на дневной период [Drobny Е. et al., 1983]. У женщин секреция СТГ более лабильна, чем у мужчин (рис. 28). По данным Е. Weitzman и L. Heilman (1983), у слепых максимальная секреция СТГ совпадает с первыми часами сна, хотя ранее D. Krieger и соавт. (1971) не обнаружили у слепых четкой зависимости секреции СТГ от сна. На секрецию этого гормона оказывает сильное влияние множество факторов, в том числе действие стрессор- ных факторов, нагрузка глюкозой, гипогликемия [Nathan С. et al., 1980]. P.,Garry и соавт. (1985), изучая ночную секрецию СТГ у 6 здоровых мужчин после инъекции 50 мкг соматолиберина в 09.00 или 20.00, обнаружили, что стимуляция как утренней, так и вечерней секреции СТГ не влияет на ночной ритм секреции СТГ. Вместе с тем непрерывное внутривенное введение соматолиберина обследуемым в течение ночи во время сна вызывало дозозави-__ Рис. 28. Суточная динамика концентраций в плазме крови АКТГ (в пг/мл) (1) и СТГ (в нг/мл) (2) в норме у женщин (а) и мужчин (б). Стрелки — прием пищи [Krieger D. et al., 1979]. симое увеличение ночной секреции СТГ [Sassolas С. et al., 1986]. Однако роль соматолиберина в поддержании суточного ритма СТГ пока недостаточно выяснена, а о динамике секреции соматолиберина мы можем судить только по результатам одной работы L. Castango и соавт. (1987), которые обнаружили значительно более высокий уровень соматолиберина в 14.00, чем в 07.00 и 21.00. К сожалению, секреция соматолиберина во время сна не изучалась. Нерегулярные повышения уровня СТГ в крови в течение сна обнаружены у новорожденных детей. Однако организация типичной зависимости от сна секреции СТГ происходит в возрасте 4 мес, что совпадает с установлением четкого ритма сон—бодрствование. У детей в препубер- татном и пубертатном возрасте увеличивается не только среднесуточная концентрация гормона, но и повышается амплитуда колебаний. Мезор в пубертатном возрасте в 71/2 раз выше, чем в препубертатном. На рис. 29 представлена динамика соотношений содержания СТГ и периода сна у мальчиков разного возраста. Пик секреции СТГ в ранней стадии характерен для всех возрастных групп, но максимальным он был у детей пубертатного и постпубертатного возраста. У мальчиков препубертатного и раннего пубертатного возраста отмечено уплощение и снижение амплитуды. Примечательно, что у них в отличие от взрослых секреция СТГ была максимальной в последние 2/3 сна. У пожилых людей в возрасте 60 лет и старше среднесуточная концентрация СТГ, а также амплитуда колебаний во время сна резко снижаются по сравнению с молодыми людьми (25—30 лет), а затем пик СТГ исчезает совсем [Carlson Н. et al.1, 1972; Lakatua D. et al., 1984; Vermeulen A., 1987]. Одной из причин утраты зависимого от сна ритма колебаний уровня СТГ в крови у пожилых людей, вероятно, являются ночные пробуждения и длительные периоды бодрствования, и, следовательно, связанные с этим энцефалографические показатели фазы сна с медленными волнами снижаются. Не исключается возможность и того, что с возрастом может снижаться чувствительность гипофиза к соматолиберину. Так, введение соматолиберина людям в возрасте от 40 до 80 лет не вызывало, особенно у стариков, адекватного повышения концентрации СТГ в крови [Shibasaki et al., 1984]. К этому следует добавить, что у пожилых людей резко снижена реакция СТГ плазмы на инсулин- и аргинининдуцирован- ную гипогликемию. Утрата сонзависимого ритма концентрации СТГ в крови характерна и для некоторых заболева-__ ний, сопровождающихся нарушением роста, как у взрослых (акромегалия) [de Boer Н. et al., 1989], так и у детей (микрогенитализм, ложная адипозогенитальная дистрофия, конституционально-соматогенная задержка полового развития) [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984], хотя в норме имеет место тесная корреляция между ритмом секреции СТГ и скоростью роста детей [Rochiacioli P. et al., 1989]. У детей с гипопитуитаризмом ночной пик секреции СТГ 7* 99 отсутствует и на протяжении суток достоверных колебаний концентрации гормона в крови не обнаружено (тонический тип секреции) [Sagges G. et al., 1980]. При синдроме неправильного пубертата появляются в отличие от нормы два выраженных подъема уровня СТГ в крови — в 08.00 и 20.00 [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984]. У девочек при синдроме Тернера среднесуточная концентрация СТГ (мезор) значительно понижена в сравнении даже с низкорослыми девочками одного возраста [Villadolid М. et al., 1988], причем уровень гормона у них снижен как днем, так и ночью. Зависимое от сна повышение уровня гормона в крови отсутствует. Полагают, что у больных при синдроме Тернера имеет место недостаточность СТГ- функции гипофиза даже в тех случаях, когда отмечается адекватное повышение уровня гормона на провоцирующие факторы [Villadolid М. et al., 1988]. С о м а т о м е д и н ы . Ранняя острая реакция организма на введение СТГ характеризуется снижением содержания глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффектами, тогда как длительные или повторные введения гормона сопровождаются выраженным контринсулярным эффектом. Это действие СТГ связано с продукцией под его влиянием вторичных соединений, получивших название соматомедины, которые опосредуют стимулирующее действие СТГ на синтез белка и рост. В настоящее время получены убедительные данные о тесной связи или идентичности сомато- мединов компоненту плазмы, обладающему инсулиноподобной активностью, но не подавляемому антителами к инсулину и растворимому в кислом этаноле. При тщательной очистке оказалось, что это вещество плазмы состоит из двух полипептидов с инсулиноподобной активностью, стимулирующих in vitro размножение фибробласгов куриного эмбриона, и поэтому получили название «инсулиноподобные факторы» (ИПФ-1 и ИПФ-2). Соматомедины «А» и «С» оказались гомологичными ИПФ-1. Соматомедины, продуцируемые эмбриональными клетками и злокачественными опухолями, идентифицированы как ИПФ-2 [Marquardt Н. et al., 1981]. В крови большинство соматомединов связано с белками-носителями, отличающимися длительным периодом полужизни. Уровень соматомединов в крови и механизмы их регуляции существенно изменяются с возрастом. Считается, что печень является одним из основных источников образования соматомединов. ИПФ-1. Беременность у женщин сопровождается значительным повышением уровня ИПФ-1 в крови, тогда как 100 у плода их концентрация очень низка [Hall К., Sara V., 1983]. На основании этих данных авторы пришли к заключению, что соматомедины не проникают через плацентарный барьер. К концу беременности концентрация ИПФ-1 в крови плода начинает быстро повышаться, и при рождении уровень его составляет около половины такового у взрослого организма [Sara V. et al., 1981]. В течение раннего детского возраста концентрация ИПФ-1 постепенно повышается, достигая к 8—0 годам уровня взрослого человека [Hall К. et al., 1981],. В период полового созревания происходит троекратное и более повышение концентрации ИПФ-1 и уровень его становится таким же, как у взрослого человека [Luna A. et al., 1983]. Резкое повышение концентрации ИПФ-1 у мальчиков в период полового созревания наступает на 2 года позже, чем у девочек, и это по времени совпадает с началом быстрого пубертатного роста. Примечательно, что у мальчиков пубертатный подъем уровня ИПФ-1 начинается тогда, когда семенники достигают размеров 6— мл. При задержке полового созревания у мальчиков концентрация соматомединов остается на уровне препубертата и коррелирует со стадией полового созревания и костным возрастом. После 20-летнего возраста содержание ИПФ-1 в крови постепенно снижается и у пожилых мужчин соответствует уровню, характерному для новорожденных [Bala М. et al., 1981; Hall К. et al., 1981]. Соматомедины имеются во всех отделах нервной системы, где, вероятно, они образуются и оказывают паракрин- ное действие, стимулируя анаболические процессы [Sara V. et al., 1981]. В коре большого мозга широко распространены специфические рецепторы к соматомединам. Максимальная концентрация соматомединовых рецепторов отмечена в антенатальный период развития, что связано с активными пролиферативными процессами в ткани головного мозга [Sara V. et al., 1983]. Оказалось, что соматомедины, регулируя рост развивающейся нервной системы, оказывают прямое стимулирующее действие на синтез ДНК и клеточную пролиферацию в культуре клеток мозга эмбриона человека или крысы. При этом соматомедины действуют как гормоны, поддерживая анаболический эффект в клеточном метаболизме. Следовательно, нарушение продукции соматомединов может оказаться определяющим в изменении процессов развития мозга (болезнь Дауна) или проявлении таких заболеваний, как деменция [Hall К-, Sara V., 1984], Причина значительного повышения уровня ИПФ-1 в 101 крови в середине полового созревания неясна. Поскольку СТГ является мощным модулятором содержания соматомединов в крови, то пубертатное увеличение продукции СТГ может быть индуцировано повышением секреции соматомединов. Но в этом процессе существенную роль могут играть и другие факторы (эстрогены, тестостерон), которые способны действовать самостоятельно или в сочетании с СТГ в его инициирующем влиянии на повышение продукции ИПФ-1 или ингибировании его выведения из крови, изменяя активность белков, связывающих соматомедины. Считают, что постепенный подъем уровня ИПФ-1 в течение раннего детского и пубертатного возраста может быть вторичным по отношению к изменению уровня СТГ или увеличению чувствительности к СТГ, так как известно, что у детей с дефицитом СТГ реакция соматомединов на СТГ увеличивается с возрастом. Однако данное предположение маловероятно в связи с тем, что только содержание соматомединов, а не уровень СТГ, достигает значений, характерных для больных акромегалией. Другие же гипофизарные гормоны не играют существенной роли в этот период. Гонадотропины не оказывают прямого действия- на эффект соматомединов, так же как и половые стероиды, высокие дозы которых ингибируют повышение иммунореактивного ИПФ-1 и угнетают рост. Отмеченная тесная корреляция между увеличением гонад и пубертатным повышением содержания соматомединов может свидетельствовать о том, что подъем уровня соматомединов в крови в этот период может быть обусловлен их дополнительной секрецией гонадами [Hall К. et al., 1981]. Снижение концентрации соматомединов в крови с возрастом может быть связано как с уменьшением продукции СТГ, так и угнетением чувствительности к действию СТГ. Так, введение СТГ в дозе 4 мг/день в течение 3 сут приводило к значительному увеличению уровня соматомединов у здоровых людей 25—0-летнего возраста, тогда как у здоровых пожилых людей в возрасте более 70 лет эффекта не было [Hall К.-, Sara V., 1984]. Сведения о динамике колебаний уровня ИПФ-1 в крови в течение суток практически отсутствуют. Существует мнение, что циркадианный ритм уровня ИПФ-1 аналогичен таковому для СТГ [Rudman D. et al., 1981]. Имеющиеся данные литературы не позволяют определенно указать на механизм или механизмы регуляции продукции НПФ-1. Можно сослаться только на некоторые факты. Повышение концентрации соматомединов в крови у беременных жен102 щин сопровождается увеличением концентрации хорионического соматомаммотропина (плацентарный лактоген). Обнаруженная тесная корреляция позволяет предположить, что СТГ не является регулятором продукции ИПФ-1 в период беременности. Это подтверждается также и тем, что у женщин с дефицитом гормона роста имеет место увеличение концентрации соматомединов в крови при беременности ( I I I триместр) [Merimee Т. et al., 1982]. Полагают, что про л актин может действовать на продукцию ИПФ-1 как стимулятор, так и как ингибитор [Hall К., Sara V., 1984], Инсулин у человека не влияет на продукцию ИПФ-1, хотя у крыс и собак стимулирует его секрецию. У детей с гипотиреозом задержка роста не связана со снижением уровня соматомединов. Нормальный уровень этих гормонов выявлен также и у больных с гиперпродукцией кортизола. Полагают, что задержка роста, наблюдаемая у детей с болезнью Иценко—Кушинга, является результатом непосредственного действия кортизола [Thoren М. et al., 1981]. Эстрогены и андрогены снижают повышенный уровень соматомединов в крови [Clemmons D. et al., 1980; Hall К. et al.., 1981]. ИПФ-2. Данные о возрастных изменениях ИПФ-2 и ИПФ-1 существенно отличаются. Уровень ИПФ-2 при рождении ниже, чем в последующие годы жизни. Содержание ИПФ-2 в отличие от ИПФ-1 уже к концу 1-го года жизни достигает уровня взрослого организма [Zapf J. et al., 1981]. На протяжении всей жизни концентрация ИПФ-2 в крови существенно не изменяется; отсутствует и пубертатный подъем уровня ИПФ-2 [Luna A. et al., 1983]. Считается, что ИПФ-2 не менее зависим от наличия СТГ, чем ИПФ-1. Так, низкий уровень ИПФ-2 обнаружен у больных с дефицитом СТГ, хотя не было выявлено увеличения концентрации ИПФ-2 у больных акромегалией. У беременных женщин в III триместре происходит небольшое увеличение концентрации ИПФ-2 в крови. Снижение уровня ИПФ-2 в крови, почти всегда обнаруживаемое у больных с дефицитом СТГ, обусловлено не только угнетением его продукции, но и синтеза белка-носителя, который контролируется СТГ. Кроме того, следует отметить, что задержка роста обнаружена у детей как с высоким уровнем СТГ, так и соматомединов [Lanes R., et al., 1980], что может быть связано с нарушением рецепторного аппарата. Для anorexia nervosa у детей также характерно снижение соматомединов в крови соответственно замедлению роста, а улучшение течения данного заболевания сопровождает - 103 ся повышением их концентрации в крови. Снижение уровня соматомединов почти всегда имеет место у больных с нарушением процессов всасывания в кишечнике. Заболевания печени, как правило, сопровождаются снижением концентрации соматомединов (ИПФ-1 и ИПФ-2) [Zapf J. et al., 1981], поскольку печень является одним из основных источников образования соматомединов. 3.5. Т ир ео тр оп ны й г ор мо н —т ир ео ид ны е г ор мо ны Впервые иммунореактивный ТТГ в гипофизе эмбриона человека выявляется на 12—4-й неделе беременности [Fisher D. et al., 1977]. К 6 мес содержание гормона в гипофизе значительно возрастает и на высоком уровне поддерживается до рождения. Динамика уровня ТТГ в крови аналогична таковой в гипофизе до середины беременности (концентрация гормона очень низка); к 7-му месяцу происходит значительный подъем концентрации гормона, и до рождения имеет место постоянное повышение до уровня, сходного с материнским. При рождении наблюдается повторный подъем концентрации ТТГ в крови, который поддерживается в течение 2— сут после рождения, вероятно, как результат адаптации новорожденного к условиям внешней среды. К концу 1-го месяца жизни ребенка концентрация ТТГ в крови снижается, оставаясь на уровне цифр, близких для взрослого организма. С возрастом имеется тенденция к незначительному повышению уровня ТТГ в крови [Savin С. et al., 1983]. Зачаток щитовидной железы у плода образуется на 17-е сутки эмбрионального развития из эпителиального тяжа пищеварительной трубки в месте слепого отверстия и к концу.7-й недели развития железа занимает положение, свойственное взрослому организму. В дальнейшем развитии щитовидной железы плода выделяют три фазы: а) преколлоидную (от 47-го до 72-го дня), характеризующуюся тем, что в первичной щитовидной железе формируются экстрамедуллярные коллоидные пространства и впервые выявляется тиреоглобулин; б) раннюю коллоидную фазу (73—0-й день): в это время отмечается активное поглощение йода, образование тиреоидных гормонов и коллоида; в) фолликулярную фазу (от 80 дней и до рождения), в течение которой происходит развитие фолликулов, заполняющихся коллоидом. Таким образом, начиная с 11—2-й недели беременности, щитовидная железа плода приобретает способность аккумулировать йод, синтезиро104 вать и секретировать тиреоидные гормоны. В первые 3 мес внутриутробного развития обеспечение плода тиреоидными гормонами осуществляется главным образом организмом матери, так как в этот период щитовидная железа плода не синтезирует тиреоидных гормонов. Эти данные, в частности, объясняют клинические наблюдения, свидетельствующие об отсутствии повреждения щитовидной железы плода при приеме матерью радиоактивного йода в ранние сроки беременности (до 12 нед). Между 16-й и 22-й неделей внутриутробного развития концентрация тиреоидных гормонов значительно возрастает, что свидетельствует об активности щитовидной железы плода. При этом в крови постепенно повышается содержание свободной фракции тироксина и к 20-й неделе беременности достигает уровня, характерного для новорожденных. Следует отметить, что щитовидная железа плода синтезирует преимущественно тироксин ( Т4) , в меньших количествах трийодтиронин (Т3) и обратный Т3. В III триместре и до конца беременности содержание общего и свободного Т3 прогрессивно увеличивается, но остается в пределах, характерных для гипотиреоидного состояния у взрослого человека. Между тем содержание обратного Т3, который, как и Т3, образуется в периферических тканях, в крови плода оказалось чрезвычайно высоким [Chopra I. et al., 1975]. Такая высокая концентрация обратного Т3 в крови плода объясняется тем, что у плода Т4 метаболизируется не в Т3, как у взрослого человека, а преимущественно в обратный Т3. Низкий уровень Т3, основного метаболита тироксина, связан, возможно, с пониженной скоростью превращения Т4 в Т3 периферическими тканями плода. Можно также предположить, что низкий уровень Т3 в крови плода является своеобразным защитным механизмом, направленным на предотвращение действия на плод Т3, биологически более активного гормона, чем тироксин и обратный Т3. Уровень ТТГ в крови новорожденных стремительно увеличивается уже в первые 30 мин после рождения, содержание Т3 —через 2 ч, а пик Т4 наступает только спустя 24 ч после рождения. Следовательно, при рождении стимулируется не только подъем ТТГ; но и увеличивается скорость продукции Т3 через монойодирование Т4, т. е. механизм монойодирования развит уже у плодов и стимулируется при рождении в результате воздействия факторов внешней среды; к концу 1-го месяца жизни соотношение Т3/Т4 соответствует таковому у взрослого организма. Между 30-й неделей беременности и 1-м месяцем постна- 105 тальной жизни отмечено прогрессивное увеличение соотношений Т4/ТТГ и Тз/ТТГ. На фоне относительно стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови отмечают два пика концентрации Т4 в возрасте, предшествующем половому созреванию (8— 10 лет), и в позднем пубертате (15—6 лег). Известно, что с возрастом снижается скорость секреции тиреоидных гормонов/хотя концентрация гормонов в крови существенно не меняется в течение всей жизни. Наличие стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови свидетельствует о том, что вероятно, параллельно снижению скорости секреции тиреоидных гормонов происходит ингибирование их метаболизма в периферических тканях. И тем не менее в старческом возрасте (у мужчин старше 60 лет, а у жен- щин после 80 лет) происходит снижение уровня тиреоид- ных гормонов в крови [Sawin С. et al., 1983]. О большей стабильности плтоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у женщин по сравнению с мужчинами свидетельствует и тот факт, что концентрация тиролиберина в гипоталамусе у женщин с возрастом не меняется [Parker С., Porter J., 1984]. Как мы уже отмечали, для второй половины беременности характерны повышение ТТГ-функции эмбрионального гипофиза и активизация функции щитовидной железы. Ряд клинических наблюдений также убедительно свидетельствуют о формировании и функционировании ги- пофизарно-тиреоидной системы у плода во второй половине беременности. Например, у матерей, принимавших ти- реостатические препараты (тиоурацил и др.) в период беременности, рождались дети с клиническими признаками развития зоба. Патогенез зоба очевиден. Гиреостатики, проникая через плаценту, угнетали функцию щитовидной железы плода. В ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов повышалась продукция ТТГ гипофизом плода и как следствие длительного стимулирования функции железы увеличивались ее размеры. И хотя тиролиберин в гипоталамусе определяется на 8—0-й неделе беременности, а гипофиз в культуре ткани способен отвечать на введение в среду тиролиберина 2—-кратным повышением концентрации ТТГ [Goodyer С, et al., 1979], есть все основания считать, что становление функциональных взаимоотношений в системе тиролиберин —ТТГ всецело будет определяться анатомическим развитием капилляров первичного портального сплетения срединного возвышения. Если анатомическое развитие всех звеньев гипоталамо-ги- пофизарно-тиреоидной системы происходит автономно, не- 106 зависимо друг от друга, то становление функциональных отношений в этой системе будет проходить в тесной связи с развитием механизма обратной связи. Существует ряд косвенных доказательств того, что механизм обратной связи регуляции секреции ТТГ развит уже у эмбрионов. Например, у анэнцефалов уровень ТТГ в сыворотке крови очень низкий [Cavallo L. et al., 1980]. Кроме того, в отличие от нормальных новорожденных у анэнцефалов отсутствует быстрый подъем уровня ТТГ сразу же после рождения. Следовательно, гипоталамический тиролиберин необходим для нормальной секреции ТТГ эмбриональным гипофизом во второй половине беременности. Женщины, у которых беременность была осложнена эндемическим зобом, рождали детей с клиническими признаками развития зоба. Уровень ТТГ в крови эмбриона в последние 10 нед беременности снижается при существенном повышении концентрации Т3 и Т4 [Fisher D. et al., 1977]. Кроме того, in vitro было показано, что добавление в среду Т3 ингибирует стимулирующий эффект тиролиберина на секрецию ТТГ эмбриональным гипофизом. Эти факты свидетельствуют о том, что уже к концу беременности механизм обратной связи регуляции секреции ТТГ функционирует. И вместе с тем уровень ТТГ в гипофизе и в крови даже при рождении остается выше, чем у матерей. Этот факт говорит о том, что существует специфический постоянный стимулятор секреции ТТГ или, что более вероятно, гипоталамо-гипофизарные отношения еще несовершенны и не обеспечивают адекватной реакции на высокий уровень тиреоидных гормонов в крови эмбрионов. Таким образом, развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека происходит в период между 20-й и 30-й неделей антенатального развития и 1-м месяцем постнатальной жизни. К 10—2-й неделе внутриутробного развития отдельные звенья гипо- таламо-гипофизарно-тиреоидной системы находятся в стадии формирования и постепенно переходят в фазу созревания, начало которой знаменует повышение уровня ТТГ (вторая половина беременности). В этот период щитовидная железа уже способна отвечать адекватным повышением уровня тиреоидных гормонов в крови на эфферентные импульсы гипоталамо-гипофизарного регуляторного комплекса. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о том, что уже у плода функционирует механизм отрицательной обратной связи. Известно, что с возрастом секреторная функция щито107 видной железы у людей снижается. Возрастное уменьшение среднесуточной концентрации общего Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. Вместе с тем на введение тиролиберина сохраняется адекватная реакция щитовидной железы, что свидетельствует о достаточности ее функциональных резервов. Если циркадианные ритмы гормонов системы гипофиз — надпочечники были достаточно убедительно продемонстрированы во многих исследованиях, то в отношении гипота- ламо-гипофизарно-тиреоидной системы полученные результаты отличаются большой вариабельностью. В отношении суточных ритмов секреции ТТГ мнение большинства авторов однозначно: максимальная концентрация гормона выявляется в течение ночи (между 20.00 и 02.00 с акро- фазой перед засыпанием); минимальная —днем (рис. 30).__ Рис. 30. Суточный ритм концентраций в крови ТТГ (1), Т4 (2) и Т3 (3). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации гормонов [Chan М. et al., 1978]. Следует, однако, отметить широкие индивидуальные особенности проявления ритмов уровня ГТГ в крови, связанные с воздействием различных синхронизирующих факторов внешней среды. Наиболее значимыми с этой точки зрения являются прием пищи, режим сна и бодрствования, хотя и признается, что пик секреции ТТГ не связан со сном [Lucke С. et al., 1977; Rose S., Nisula В., 1989]. Например, кратковременное голодание вызывает сдвиг акрофазы [Hugus J. N. et al., 1983]. Половые и возрастные различия в циркадианной ритмичности секреции ТТГ отсутствуют [Nicolau G. et al., 1985; Del Ponte A. et al., 1985]. Если на среднесуточный уровень ТТГ в крови заметное влияние оказывают тиреоидине и половые гормоны, глюкокортикоиды, то колебания уровней этих гормонов не влияют на суточный ритм секреции ТТГ. Для Т4 также характерна суточная ритмичность секреции. Максималь- ный уровень гормона в крови выявляется утром, а минимальный — ночью (см. рис. 30). Динамика экскреции Т4 с мочой подтверждает отмеченную закономерность, наблюдается повышение ее утром и заметное снижение днем. Циркадианного ритма секреции Т3 не существует (см. рис. 30, хотя можно отметить незначительное повышение" уровня гормона в крови с 02.00 до 08.00. Экскреция Т3 с мочой в течение суток не меняется. Поскольку данные литературы о суточной ритмичности секреции тиреоидных гормонов чрезвычайно противоречивы, иногда и прямо противоположны, в некоторых исследованиях предложено изучать динамику суточных ритмов свободных Т3 и Т4 или их молярные отношения. Так, A. Nimalasuriya и соавт. (1986) для оценки циркадианного ритма функциональной активности щитовидной железы использовали такой показатель, как соотношение концентрации Т3 и Т4 в плазме (Т3/Т4). Обнаружен отчетливый циркадианный ритм соотношения Т3/Т4 с акрофазой в ночные часы, который поддерживался на фоне подавления секреции ТТГ введением Т4, но исчезал после 6-дневного голодания. У пожилых людей выявлены значительные изменения суточных ритмов Т3 и Т4, которые выражались в уменьшении амплитуды колебаний и сдвиге акрофазы по времени. Наиболее глубокие изменения вплоть до полной инверсии ритма и снижение уровня тиреоидных гормонов до 60% по отношению к среднему значению, характерному для здоровых молодых людей, отмечены у пожилых людей в возрасте 90—100 лет [Милку Ш., Николаи Г., 1982]. Вместе с тем у пожилых людей (старше 65 лет) независи109 мо от пола сохраняются циркадианные ритмы секреции ТТГ (максимальные в полночь, а минимальные в полдень) [Custro N., Seaglione R., 1980],. Следовательно, возрастное уменьшение функциональной активности гипофизтирео- идной системы при сохранении временной организации ее деятельности, вероятно, связано do снижением порога тканевой чувствительности различных звеньев гипогаламо-ги- пофизарно-тиреоидной системы. 3.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид Клетки панкреатических островков, секретирующие инсулин, глюкагон, соматостатин, появляются у 12—13-не- дельных эмбрионов [Stefan Y., et al., 1983]. К этому периоду внутриутробного периода развития содержание инсулина в поджелудочной железе достигает 2 ед., а к 23—24-й неделе составляет уже около 6 ед. В сыворотке крови эмбриона иммунореактивный инсулин появляется на 11— 19-й неделе его развития. В 17 нед отмечена высокая концентрация фетального инсулина не только в крови, но и в околоплодных водах [Кобозева Н. В., Чуркин Ю. А., 1986]. Вторая половина беременности характеризуется бурным развитием островкового аппарата у плода, и секреция гормонов в течение короткого времени устанавливается на уровне, свойственном стадии полной дифференцировки. Чувствительность секреции инсулина к изменению уровня глюкозы отсутствует до 24 нед беременности, т. е. гормональная регуляция углеводного обмена у плода с участием инсулина формируется в период между 5-м и 6-м месяцем внутриутробного развития. Циркадианный ритм колебаний уровня инсулина в крови наблюдается у детей препубертатного возраста [Lakatua D. et al., 1974]. При этом максимальная концентрация гормона в крови отмечена днем, а минимальная — ночью (во время сна). С биоритмом колебаний инсулина в крови тесно коррелируют суточные ритмы глюкозы и С-пептида. При этом циркадианные ритмы инсулина, глюкозы и С-пептида являются устойчивыми и сохраняются в течение всей жизни человека. На рис. 31 представлены хронограммы концентраций инсулина, глюкозы и С-пептида в крови пожилых здоровых мужчин и женщин (средний возраст 77±8 лет), которые были адаптированы к госпитальным условиям с 3-разовым питанием (08.30, 13.00 и 18.00) [Nicolau.Y. et al.; 1983], Динамика уровней иммунореак- тивного инсулина, глюкозы и С-пептида в крови свиде-__ Рис. 31. Циркадианный ритм концентраций в крови пожилых людей С-пептида (в нг/мл)'' (1), инсулина (мкМЕ/мл) (2) и глюкозы (в ммоль/л) (3). Заштрихованная часть — время сна [Nicolau Y. et al, 1983]. тельствует о четкой суточной периодичности. Следует обратить внимание на временное совпадение акрофаз циркадианного ритма инсулина и С-пептида, которые на несколько часов предшествуют акрофазе суточного ритма глюкозы. Несмотря на множество факторов, в той или иной степени влияющих на уровень инсулина и глюкозы в крови, наиболее выраженное воздействие они оказывают друг на друга. Характер временных взаимоотношений этих двух факторов также до конца не выяснен. Например, существующие циркадианные ритмы являются следствием присущего этой системе эндогенного ритма, или они вторичны по отношению к внешним синхронизирующим факторам, таким как питание, двигательная активность, эмоциональное и физическое состояние и др. В качестве модели, исключающей влияние фактора питания, его частоты и структуры, нередко используется голодание. В большинстве случаев исследователи не обнаружили ритмических колебаний концентрации глюкозы в крови у здоровых голодающих людей [Fainman С., Moorhoose J, 1967; Freinkel N.. et al, 1968],. Вместе с тем у больных сахарным диабетом были отмечены достоверные суточные ритмы концентрации глюкозы в крови с максимальным содержанием утром и постепенным снижением в течение дня и повторным повышением в течение ночи. Следует подчеркнуть, что 111 этот ритм наблюдали как у леченых, так и нелеченых больных, а также голодавших или принимавших пищу. Полагают, что циркадианный ритм уровня глюкозы в крови у голодающих связан с уровнем толерантности к глюкозе или состоянием процессов всасывания и обмена глюкозы. Использование глюкозотолерантного теста при проведении биоритмологических исследований показало, что уровень глюкозы в крови по этому тесту был всегда выше при приеме сахара в полдень, чем утром. Аналогичный дневной ритм отмечен и при внутривенном введении глюкозы. Это значит, что у здорового человека функциональное состояние кишечника и уровень инсулина в крови в изменении реакции на прием глюкозы per os не играют существенной роли в генезе обнаруженных суточных биоритмов. Реакция инсулина на введение глюкозы (per os, внутривенно) была минимальной в полдень или вечером по сравнению с таковой утром. Аналогичная реакция инсулина отмечена и при введении аргинина и глюкагона. Вместе с тем именно в полдень имело место снижение гипогликемического эффекта инсулина, тогда как максимальный эффект приходился на период между 18.00 и 24.00 [Jarrett R., 1979]. Больные диабетом также по-разному реагируют на внутривенное введение инсулина в различное время суток. Известно, что интегральный уровень глюкозы в крови определяется также концентрацией С'ГГ, глюкагона,. кортикостероидов, катехоламинов. Между тем зависимости между уровнем СТГ в крови и суточными колебаниями глюкозы или инсулина не найдено. Циркадианный биоритм кортизола находится в обратном соотношении с таковым для инсулина и глюкозы, хотя у больных сахарным диабетом (с дефицитом инсулина или без такового) циркадианный ритм кортизола в крови может влиять или даже определять наблюдаемые колебания уровня глюкозы в крови. Кроме того, считается, что уровень кортизола в крови может влиять на чувствительность тканей к инсулину как у больных сахарным диабетом, так и у здоровых людей. Следовательно, отдельные пики уровня глюкозы в крови, наблюдаемые в течение суток как у здоровых людей в условиях голодания, так и у больных сахарным диабетом, не имеют циркадианного характера. Они определяются процессами экзогенного и эндогенного поступления глюкозы в кровь и ее усвоения тканями (окисление, синтез гликогена, липогенез). Эти процессы находятся под постоянным контролем инсулярных и контринсулярных гор112 монов, среди которых наибольшую роль играют кортизол, катехоламины, глюкагон, СТГ и тиреоидные гормоны, большинство из которых имеют свои циркадианные ритмы [Gagliardino J. et al., 1984]. Динамика секреции инсулина как у здоровых лиц, так и у больных сахарным диабетом сопряжена с колебаниями уровня глюкозы в крови, связанными главным образом с приемом пищи. F. Goetz и соавт. (1976) обследовали здоровых людей, которые получали одноразовое питание в 2000 ккал. При этом в течение 7 дней прием пищи приходился на утро, а в течение последующей недели — на вторую половину дня. При утреннем приеме пищи (07.00—08.00) акрофаза секреции инсулина отмечалась в 10.24. При переходе на вечерний прием пищи (в 17.30—18.30) акрофаза сместилась на 19.56, т. ё. максимум секреции инсулина наступал через 2—2,5 ч после приема пищи. Авторы исследовали также суточную динамику содержания глюкагона в крови. Если после утреннего приема пищи максимум секреции глюкагона и инсулина по времени совпадал, то после вечернего приема секреция глюкагона запаздывала по отношению к уровню инсулина на 5 ч. Представленные данные свидетельствуют о том, что соотношение инсулярной и контринсулярной систем регуляции уровня глюкозы в крови является непостоянным и меняется в течение суток. R. Behrraan и соавт. (1978) обследовали 5 здоровых людей, а также 14 больных сахарным диабетом (из них у 6 был сахарный диабет 1 типа и у 8 — II типа), в плазме крови которых изучали динамику содержания глюкозы, инсулина, глюкагона в течение суток. Было показано, что базальная концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона в течение суток не изменяется. Вместе с тем уровень гормонов в крови существенно возрастал после приема пищи. При этом максимальная концентрация инсулина и глюкагона была выявлена через 60—90 мин после еды. В течение суток как у взрослых лиц, так и у больных сахарным диабетом выявлена тесная корреляция между соотношением молярных концентраций инсулина и глюкагона и уровнем глюкозы в крови. Авторы считают, что прямая зависимость между такими показателями, как соотношение инсулин/глюкагон и уровень глюкозы в крови связана с быстрым усвоением глюкозы после приема пищи. Нарушение этого физиологического механизма регуляции углеводного обмена, по-видимому, играет определенную роль в патогенезе сахарного диабета. У человека установлены циркадианная ритмичность то- 8 Заказ № 1504 ИЗ лерантности к глюкозе, а также чувствительность тканей к инсулину. Так, J. Gagliardino и соавт. (1984) отметили максимальную чувствительность тканей к инсулину с 18.00 до 24.00. Толерантность к глюкозе в утренние и вечерние часы была подробно изучена у практически здоровых пожилых женщин в возрасте от 67 до 77 лет с нормальной массой тела [Coscelli'C. et al, 1978]. Каждой обследуемой вводили внутривенно глюкозу из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела в 08.00, после чего в течение 85 мин проводили взятие крови для определения уровня глюкозы и инсулина. Через 3 дня такое же исследование проводили в 18.00. Все обследуемые до взятия крови голодали не менее 12 ч. Базальный и стимулированный уровни глюкозы в крови оказались выше в 18.00, а содержание инсулина до и после введения глюкозы существенно не отличалось от та- кового в 08.00. Соотношение глюкоза/инсулин было" выше в утренние часы как в исходном состоянии, так и после проведения теста. Полученные данные позволили авторам предположить, что утром чувствительность эндокринных клеток поджелудочной железы к стимулирующему влиянию глюкозы выше, чем вечером. Снижение толерантности к глюкозе у здоровых людей в вечернее время по сравнению с утренними показателями P. Burhol и соавт. (1984) объясняют тем, что введение углеводов в организм человека вечером вызывает более выраженное и длительное повышение уровня соматостатина в крови, чем утром и днем. С помощью аппарата искусственной поджелудочной железы изучали циркадианный ритм чувствительности к экзогенному инсулину у 5 здоровых добровольцев и 5 пациентов, имевших диабетический тип кривой толерантности к глюкозе [Schulz В. et al, 1983]. Оказалось, что в течение дня (с 12.00 до 18.00) потребность в инсулине на единицу вводимой глюкозы была минимальной. Среднесуточная величина соотношения инсулин/глюкоза у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе была в 2,6 раза выше, чем у здоровых людей. Снижение толерантности к глюкозе и ослабление реакции инсулинпродуцирующих клеток на эндогенные и экзогенные стимулы в вечерние часы характерны для здоровых людей, но у больных сахарным диабетом данная закономерность не отмечена [Capani F. et al, 1979; Gagliardino J. et al, 1984]. Несомненный интерес вызывают сведения о циркадианных ритмах концентраций в крови таких мощных контр- инсулярных агентов, какими являются катехоламины. В большинстве исследований был выявлен отчетливый цир114 кадианный ритм уровней норадреналина и адреналина в крови (максимум днем, а минимум в течение ночи) [Linsell С. et al., 1985],, который тесно коррелировал с таковым системы инсулин — глюкоза. Такие синхронизирующие факторы, как сон — бодрствование, прием пищи, не оказывали заметного влияния на суточную динамику секреции катехоламинов. Следует также отметить отчетливый циркадианный ритм экскреции катехоламинов с мочой, причем акрофаза концентрации катехоламинов в моче у здоровых людей наступает в полдень [Заславская Р. М. и др., 1983; Natali G. et al., 1982]. С возрастом циркадианный характер секреции катехоламинов не изменяется. Вместе с тем у пожилых людей (60 лет — 82 года) среднесуточная концентрация норадреналина в крови значительно выше, чем у молодых, тогда как мезор адреналина не изменяется [Printz P. et al., 1984],. 3.7. Рениновая активность плазмы. Альдостерон. Вазопрессин (антидиуретический гормон) — окситоцин Термин «рениновая активность плазмы» (РАП) используется для обозначения скорости высвобождения ангиотензина I в реакции: ренин плазмы + ангиотензиноген = ангиотензин I + остаточный белок. У здоровых людей динамика концентрации РАП имеет отчетливый суточный ритм с акрофазой ранним утром и минимальным уровнем около 16.00. Поскольку концентрация ренина в плазме представляет собой в итоге разницу между скоростью его продукции и скоростью метаболического клиренса, то отмеченный циркадианный ритм: может быть результирующей изменений любого из них. Вероятно, повышение РАП и концентрации ренина в плазме в дневное время связано с ортостатическим положением тела, поскольку известно, что вставание с кровати обязательно сопровождается утренним повышением РАП, снижением кровотока в печени. Это приводит к снижению деградации ренина. Вполне реальное участие в реализации циркадианных колебаний концентрации ренина в крови могут принимать катехоламины (норадреналин и адреналин) в связи с тем, что они непосредственно участвуют в одних и тех же физиологических процессах, а их суточные ритмы тесно коррелируют. Концентрация ренина в крови изменяется при снижении уровня калия в плазме, которому присущи достоверные циркадианные ритмы колебаний с максимумом в полдень. В реализации суточного ритма РАП существенная роль, 8* 115 вероятно, принадлежит просгагландинам, так как они непосредственно участвуют в процессе физиологической регуляции секреции ренина. У крыс циркадианный биоритм РАП четко коррелирует с биоритмом альдостерона и кортизола. При этом реверсия в соотношении день/ночь также приводит к изменению динамики всех трех ритмов. Для динамики концентрации альдостерона в крови у человека также характерна суточная ритмичность с акрофазой в 06.00 [Bartler Д\ et al., 1979]. Полагают, что утренний подъем уровня альдостерона в крови связан с изменением положения тела и, следовательно, с изменением секреции ренина. По данным ряда авторов [Cugini P. et al., 1982, 1985; Pitzel L. et al., 1984], акрофаза РАП на 1—2 ч опережает акрофазу секреции альдостерона. В изменении секреции альдостерона существенную роль может играть изменение чувствительности клубочковой зоны коры надпочечников к воздействию центральных регулирующих стимулов, в частности АКТГ, адренергических стимулов, содержания натрия в пище, фазы сна, возраст. Так, P. Cugini и соавт. (1983) показали, что у пожилых людей мезор и амплитуда колебаний РАП снижаются, тогда как циркадианный ритм секреции альдостерона хорошо сохраняется с акрофазой в 06.40. R. Rubin и соавт. (1975), изучая динамику содержания вазопрессина в течение ночи у молодых мужчин и ее связь с уровнем натрия в плазме, стадиями сна, временем ночи, нашли несколько пиков повышения концентрации гормона (на 100—300%) в течение ночи. Однако эти подъемы были непродолжительными, что объясняется коротким периодом полужизни вазопрессина в крови, поскольку уровень натрия в течение ночи оставался постоянным. Изменение температуры окружающей среды является одним из внешних синхронизирующих факторов, которые могут оказывать влияние на проявление суточных ритмических колебаний концентрации вазопрессина в крови. Характеристики циркадианного ритма вазопрессина в крови зависят также и от двигательной активности и положения тела. Интересные исследования были проведены W. Segar и W. Moore (1968). Обследуемые в течение 1 ч находились в положении лежа на спине, после чего сидели в течение 1 ч, а затем стояли 20 мин. Повышение уровня вазопрессина прогрессивно нарастало при переходе от положения сидя к положению стоя, хотя концентрация натрия и хлора не изменялась. Более высокий уровень 116 вазопрессина был выявлен у больных, лежащих с приподнятой головой [Auger R. et al., 1970]. Таким образом, секреция вазопрессина быстро реагирует на внугрисосуди- стое перераспределение массы крови без видимых изменений осмолярности плазмы. Хотя секреция вазопрессина стимулируется изменением положения тела от горизонтального к вертикальному, из этого не следует, что уровень гормона в течение дня будет больше, чем в течение ночи. Напротив, С. George и соавт. (1975) показали, что средняя концентрация вазопрессина в крови днем составила 1,08±0,14 пг/мл, тогда как ночью возрастала до 2 пг/мл без изменения осмолярности плазмы или гематокритного числа. И это вполне объяснимо, поскольку в течение ночи резко возрастает реабсорбционная функция почек. Дневные флюктуации концентрации вазопрессина в крови можно объяснить изменениями гемодинамики. Возможно, именно циркадианный ритм изменений объема крови, а также снижение артериального давления ночью приводят к ночному подъему концентрации вазопрессина [Evans P. et al., 1986]. Суточный ритм секреции АДГ у 11 молодых людей, страдающих ночным энурезом, изучали J. Norgaard и соавт. (1985). У этих больных в отличие от здоровых людей не наблюдалось ночного подъема уровня^ антидиурети- ческого гормона (АДГ) в крови. Была отмечена лишь незначительная тенденция к снижению секреции гормона между 20.00 и 24.00 и к повышению его содержания в период с 04.00 до 07.00. Поскольку в основе ночного энуреза лежит несоответствие между продукцией мочи и емкостью мочевого пузыря, авторы считают, что нарушение ночной секреции АДГ у больных, страдающих ночным энурезом, может играть существенную роль в патогенезе данного заболевания. Нарушение суточного ритма секреции АДГ у обследованных больных обусловлено гиперактивностью у них волюморецепторов, что приводит к подавлению продукции вазопрессина при переходе в горизонтальное положение и к увеличению минутного объема крови. Циклические изменения окситоцина прямо коррелируют с суточной периодичностью секреции половых стероидов, и такая связь двух сложных гормональных систем, контролирующих репродуктивную функцию, представляется вполне очевидной. Хорошо известны периодические пульсации секреции окситоцина в кровь в течение родов. У кормящих матерей сосание индуцирует активную секрецию окситоцина через 2—3 мин после начала сосания. 117 Мелатонин — гормон эпифиза, зачатки которого у эмбриона появляются на 6—7-й неделе беременности. Эпифиз представляет собой выпячивание крыши промежуточного мозга. Ко второй половине беременности он уже сформирован. Первые признаки функционирования эпифиза обнаружены на 3-м месяце беременности. В период новорожденное ™ и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10—40 лет достигает максимального выражения, после чего наступает спад. Уровень мелатонина в крови человека подвержен значительным колебаниям, обусловленным действием таких факторов, как сон, свет, темнота, смена фаз менструального цикла у женщин,'время года и др. Для мелатонина характерен циркадианный ритм колебаний уровня в крови: максимальные значения в течение ночи, а минимальные — днем. При изучении динамики содержания в крови мелатонина и его основного метаболита 6-ОН-мелатонина у детей в возрасте от 3 до 16 лет обнаружена суточная ритмичность как секреции мелатонина, так и экскреции 6-ОН-ме- латонина, свойственная для взрослого организма [Tetsuo М. et al., 1982],. Значительное увеличение экскреции метаболита отмечено у девочек с началом роста молочных желез (II стадия по Тернеру), тогда как у мальчиков аналогичного возраста изменений не отмечено. Для понимания циркадианного ритма секреции мелатонина эпифизом наибольший интерес представляет N-аце- тилтрансфераза — фермент, который превращает серотонин в N-ацетилсеротонин, а последний под влиянием гидрокси- индол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин. Низкая активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе в течение дня коррелирует с высоким уровнем серотонина. Повышение активности фермента ночью сопровождается увеличением продукции N-ацегилсеротонина и снижением содержания серотонина. Циркадианный ритм содержания мелатонина, серотонина и активности N-ацетилтрансферазы в эпифизе является истинным и сохраняется в условиях постоянной темноты или у ослепленных- животных. Полагают, что суточная периодичность активности N-ацетил- транеферазы контролируется гипоталамусом. Нейрональный осцияляторный механизм, по-видимому, расположен в СХЯ гипоталамуса, поскольку разрушение этого ядра блокирует активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе. Наиболее вероятным кандидатом на роль такого нейро- 3.8. Мелатонин 118 трансмиттера является норадреналин. Действие норадре- налина на метаболизм индолов опосредуется через β1-ре- цепторы. Блокада рецепторов в течение ночи приводит к реверсии метаболизма индола и характер изменения кривой уровня мелатонина в крови соответствует дневному профилю. Другие трансмиттеры, включая дофамин, гистамин, ГАМК, таурин не повторяют эффекта норадрена- лина или если и вызывают аналогичный эффект, то только в случае использования чрезвычайно высоких концентраций. Мощным синхронизирующим фактором, который влияет на циркадианные ритмы индолов, является свет. Нервные импульсы, индуцированные светом в сетчатке глаза, через ретиногипоталамический тракт достигают СХЯ, где и оказывают ингибирующее влияние на деятельность «внутренних часов» циркадианного ритма мелатонина. Это приводит в итоге к снижению его уровня в крови. В темноте деятельность эпифиза резко активизируется. Ритм N-аце- тилтрансферазы, серотонина и мелатонина становится сво- боднотекущим. Как мы уже отмечали, с возрастом происходит прогрессивное снижение концентрации мелатонина в крови. Однако характер суточной ритмичности колебаний концентрации мелатонина в крови не изменяется, хотя амплитуда колебаний у пожилых людей снижается по сравне- нению с молодыми [Iguchi Н. et al., 1982], И все-таки, несмотря на многие очевидные факты, функция циркадианного ритма мелатонина в крови у человека неясна. Данные некоторых клинических наблюдений позволяют предположить, что мелатонин может влиять на развитие полового созревания. Например, у детей, имеющих опухоли эпифиза или вблизи его, развивалось преждевременное половое созревание [Reichlin S., 1981]. Ночное увеличение концентрации мелатонина совпадает с зависимым от сна увеличением содержания ЛГ после наступления половой зрелости [Sklar С. et al., 1978]. Между тем ряд других клинических наблюдений не подтвердили данного предположения. В частности, J. Ehrenkranz и соавт. (1982) показали, что динамика суточной экскреции мелатонина у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, взрослых здоровых мужчин и у мужчин с преждевременным половым созреванием (идиопатическим и семейным) достоверно не отличалась. Есть все основания полагать, что в «запуске» полового созревания мелатонин не играет существенной роли, поскольку колебания уровня мелато119 нина в крови у детей с экзогенным ожирением и у детей с синдромом Прадера — Билли не отличались от нормы [Tamarkin L. et al., 1982]. 3.9. Паратгормон. Кальцитонин Паратгормон (ПТГ) — пептид, повышающий уровень кальция в крови,— обнаруживается в пуповинной крови плодов второй половины беременности. К концу ее концентрация ионов кальция в кровн плода регулируется паращитовидной' железой по принципу отрицательной обратной связи. Установлено, что фосфорно-кальциевый обмен в организме человека имеет отчетливый циркадианный ритм [Halberg F., 1981]. Одновременно с акрофазой содержания фосфора в крови обнаруживается ночной подъем уровня ПТГ. Т. Shina и соавт. (1975) изучали суточную динамику секреции ПТГ у здоровых людей, а также у больных с первичным гиперпаратиреозом и псевдо- гиперпаратиреозом. Циркадианный ритм секреции ПТГ был выявлен у больных всех обследованных групп. Концентрация гормона в крови возрастала после 20.00, оставаясь высокой в течение ночи, а в 08.00 заметно снижалась. Минимальное содержание ПТГ в крови было в период с 08.00 до 12.00. Интересно отметить, что динамика секреции ПТГ в течение суток была одинаковой у всех обследованных, но при этом у больных с гиперпаратиреозом были повышены мезор и амплитуда колебаний уровня ПТГ. Внутривенное капельное введение ионизированного кальция из расчета 4 мг на 1 кг массы тела в час в течение 4 ч (с 20.00 до 24.00) угнетало секрецию ПТГ и предотвращало повышение концентрации гормона в ночные часы как у здоровых людей, так и у больных с гиперпаратиреозом и псевдогиперпаратиреозом. Е. Haus и соавт. (1982) также обнаружили отчетливый циркадианный ритм ПТГ, хотя его акрофаза была отмечена в 14.00. Данные о возрастной динамике содержания ПТГ в крови немного- числены и противоречивы. Например, P. Wiske и соавт. (1979) показали, что с возрастом продукция иммунореак- тивного гормона нарастает, тогда как G. Klein и соавт. (1984) не нашли возрастной динамики концентрации ПТГ в крови. Для суточной динамики концентрации гормона в крови характерным является значительное повышение его содержания в течение ночи с пиком около 20.00. Это время хорошо согласуется с хронограммой колебаний уровней фосфатов в крови и моче в течение суток. Циркадиан1 2 0 ный ритм кальция отличается большой вариабельностью, так как его содержание завибит от многих факторов. Кальцитонин (КТ)—белковый гормон С-клеток щитовидной железы — снижает уровень кальция в крови. Считается, что этот полипептид синтезируется зачатком щитовидной железы в ранний эмбриональный период развития и уровень гормона в крови плода прогрессивно нарастает к концу беременности. У новорожденных детей концентрация КТ приближается к цифрам, характерным для взрослого организма, а к 7-м суткам даже превосходит их [Hillman L., et al, 1977], Причина такого значительного повышения концентрации К.Т в таком раннем возрасте неизвестна. Поскольку КТ играет заметную роль в постна- тальной минерализации скелета, можно предположить, что повышение уровня гормона в течение 1-й недели после рождения является ответной реакцией на раннюю неонатальную гипокальцемию. Сравнительно высокий уровень гормона в крови, достигнутый в течение 1-й недели, длительное время поддерживается на стабильном уровне [Klein G. et al, 1984]. В пожилом возрасте базальный уровень КТ и его реакция на введение кальция снижается независимо от пола, что свидетельствует о возрастном снижении секреторных потенций С-клеток щитовидной железы. Необходимо отметить также, что возрастное снижение уровня гормона в крови проходит одновременно с уменьшением концентрации фосфора и кальция в крови. В отношении циркадианного ритма уровня КТ в крови, к сожалению, нет единого мнения. С. Hillyard и соавт. (1977) показали, что у здоровых мужчин молодого возраста наиболее высокая концентрация гормона в крови приходится на полдень. Вместе с тем К. Emmertsen и соавт. (1983) ни у здоровых, ни у больных инсулинзависимым сахарным диабетом достоверных ритмов колебаний концентрации иммунореактивного КТ в крови не обнаружили. Резюмируя представленные данные, следует обратить внимание на следующие моменты. Развитие человека в онтогенезе как биосистемы характеризуется определенной стадийностью. При этом каждый период отличается спецификой, особенно возрастной, являющейся- следствием длительного существования организма в адекватных или неадекватных условиях внешней среды. Во взаимодействии постоянно развивающегося организма с внешней средой происходит реализация известных механизмов онтогенеза. Объем реализации генетической информации, или «программы », онтогенеза зависит от многих факторов, глав121 ными из которых следует признать силу и продолжительность воздействия неадекватных условий внешней среды. О-ни могут сыграть решающую роль в развитии цепи адаптивных реакций, способствующих не только выживанию организма, но и сохранению его жизнедеятельности в полном объеме. Между тем в реализации указанных «программ » могут произойти определенные изменения, и не только в период формирования жизненно важных функциональных систем, в том числе в нейроэндокринной, но и у взрослого организма в нарушении сбалансированных механизмов организации и интеграции его многочисленных функций на различных структурных уровнях с учетом их иерархической соподчиненности. При этом развиваются явления дезадаптации, которые характеризуются пространственно- временной спецификой их динамики и прогноза в зависимости от возрастных периодов. Если бы удалось найти наиболее лимитирующие звенья и средства реализации новых длительных адаптационных процессов, обеспечивающих адекватное сосуществование организма с внешней средой, то появилась бы возможность более эффективной их коррекции и прогнозирования исходов встречи организма с неадекватными условиями внешней среды. Анализ представленных данных свидетельствует о том, что в качестве такого лимитирующего звена и одновременно средством реализации адаптивных процессов у человека и животных могут быть механизмы становления циркадианных ритмов секреции гормонов в онтогенезе. Для нарушений развития нейроэндокринной системы характерно, как правило, отсутствие суточной ритмичности секреции соответствующих гормонов. Старение организма также часто сопровождается угасанием циркадианных ритмов секреции гормонов. Все это является дополнительным свидетельством того, что циркадианный ритм секреции гормонов есть в сущности отражение адекватности реакций организма на его взаимодействие с внешней средой. Циркадианные ритмы деятельности нейроэндокринной системы, несомненно, изменяются с возрастом. Чаще всего это проявляется в изменении амплитуды ритмов. По мере старения амплитуда снижается, и ритм может даже исчезнуть. Помимо таких изменений отдельных ритмов, еще больший интерес представляет повышение с возрастом вероятности спонтанной внутренней десинхронизации (вплоть до полной инверсии ритма). Возрастное распределение случаев такой внутренней десинхронизации асимметрично и отклоняется в пожилом возрасте. Видимо, способность цирка- 122 диашюй системы поддерживать согласованность в деятельности нейроэндокринной системы может изменяться с возрастом, что ведет к изменению фазовых отношений между ритмами и снижению способности приспосабливаться к новым режимам. Внутренняя десинхронизация циркадианной деятельности нейроэндокринной функциональной системы, возможно, частично обусловлена отсутствием в старости социальных контактов и жесткого режима, которые обычно выступают в роли принудителей. Наличие фактов возрастного изменения временной организации деятельности нейроэндокринной функциональной системы означает, что изменяется и оптимальное время суток для лечебных воздействий. Кроме того, вредные последствия нарушения временной организации системы зависят от воздействия и в глубокой старости, возможно, становятся критическими. В связи с этим изучение интимных механизмов становления циркадианных ритмов секреции гормонов открывает новые перспективы в познании патогенеза дез- адаптационных состояний, развивающихся в организме при длительном воздействии на него неадекватных условий внешней среды. Становление функциональных систем, поддерживающих циркадианные ритмы гормонов в онтогенезе человека, информация о циркадианных ритмах гормонов в различные возрастные периоды, безусловно, являются важнейшими критериями в диагностике и дифференциальной диагностике не только различных эндокринопатий, но соматических заболеваний, а также важнейшим критерием для выбора метода и средств лечения, по которым можно и должно корректировать тактику лечения, объективно прогнозировать исход заболевания. В следующем разделе работы на примере ряда эндокринных заболеваний, как нам кажется, достаточно убедительно показана исключительная роль биоритмов гормонов в патогенезе, диагностике и лечении эндокринопатий.__ жүктеу/скачать 1.24 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|