Глицирризин кислотасининг бир валентли металл тузларини синтез килиш

“ГЛИЦИРРИЗИН КИСЛОТАСИНИНГ БИР ВАЛЕНТЛИ МЕТАЛЛ ТУЗЛАРИНИ СИНТЕЗ КИЛИШ”

Foydalanilgan ?is?artirishlar

ТГК- техник глицирризин кислотаси

ГК- глицирризин кислотаси

ГКМАТ- глицирризин кислотасининг моноаммонийли тузи

ГКУчКТ-глицирризин кислотасининг учкалийли тузи

ГКМКТ-глицирризин кислотасининг монокалийли тузи

Гиб- гиббереллин А₃ ёки гиббереллик кислотаси

ИҚ- Инфрақизил

УБ- Ултрабинафша

ЯМР-Ядро магнит резонанси

ПМР- Протон магнит резонанси

ЮССХ- Юқори самарали суюқлик хроматографияси

ТГФ - Тетрагидрофуран

ГЛК-Глицеррет кислотаси

АЗТ- Азидотимидин

СЭАЦ- Сувда эрувчан ацетил целлюлоза

Ўсимликларнинг ўсиш ва ривожланиш босқичларида ташқи стресс омилларига нисбатан чидамлилигини ошириш ҳозирги замон биология ва биоорганик кимё фанлари олдидаги энг асосий вазифалардан биридир. Бу ўринда ўсимликларнинг ривожланишида асосий рол ўйновчи фитогормонлар ва уларнинг синтетик аналоглари таъсирини ўрганиш ушбу фанларнинг долзарб масалаларидан ҳисобланади.

Маълумки, фитогормонлар ўсимликлар ўсиши ва ривожланишининг барча босқичларида моддалар алмашинувини бошқаришда иштирок этади. Ташқи биотик ёки абиотик омиллар таъсирида кўпинча моддалар алмашинуви жараёнидаги ўзгаришлар ўсимликни нобуд бўлиш даражасигача ҳам олиб келиши мумкин. Бунда гормонлар ёки ҳужайра ва тўқималарда мавжуд бошқа физиологик фаол моддалар ҳам ўсимликни қайта тикланишида фаоллик даражаларини намоён эта олмасликлари кузатилади. Бундай ҳолатларда табиий ёки синтетик биостимуляторлардан фойдаланиш мақсадга мувофиқдир.

Айниқса, қишлоқ хўжалиги ўсимликларнинг ташқи таъсир этувчи омилларга нисбатан чидамли формаларини яратиш ёки чидамлилик даражасини ошириш халқ хўжалигини ривожлантиришда алоҳида ўрин эгаллайди.

- Ширинмия экстрактидан техник глицирризин кислотаси (ТГК) ни олиш.

- ТГК дан глицирризин кислотасининг моноаммонийли тузи (ГКМАТ) ни олиш.

- ГКМАТ дан глицирризин кислотаси (ГК) ни олиш.

- ТГК дан глицирризин кислотасининг уч калийли (ГКУчКТ), монокалийли ва глицирризин кислотасининг уч натрийли (ГКУчНТ), мононатрийли тузларини олиш.

I.Адабиётлар таҳлили

Ширинмия илдизи қадимдан маълум бўлган доривор моддалардан бири ҳисобланади. Хитой тиббиётида ширинмия илдизи эрамиздан 2800 йил илгари ҳам фойдаланилган. Уни юқори нафас йўллари оғриганда, йўтал пайтида юмшатувчи ва шамоллашга қарши восита сифатида қўлланилган. Ширинмиядан ошқозон яраларини даволашда фойдаланилади. У жигар касалликларида, ўт пуфаги ва талоқ сийдик ҳайдовчи сифатида, заҳарланишда гўшт ва қўзиқориндан, илон чаққанда заҳарланишга қарши восита сифатида қўлланилади.

Ширинмия илдизи организмни ёшартирувчи женшендан кейин иккинчи дори модда ҳисобланади ва қарияларга кўпроқ тавсия қилинади [21]. Ширинмия илдизи пиво ичимлигини тайёрлашда, кондитер маҳсулотлари ишлаб чиқишда, кулинарияда ва бошқа техник мақсадларда ишлатилади.

Ўрта асрнинг шарқ тиббиётида ширинмия илдизи экстракти билан даволаш санъати Ибн Сино томонидан умумлаштирилган, унинг сиқиб олинган шарбати ва илдизи тирноқхўрликда боғланади. Унинг суртмаси оловдан куйганда боғланади, сиқиб олинган шарбат билан эса яралар ювилади. Ширинмияда ОИТС га, рак касалликлари ва бошқаларда ретровирусларга каталитик тасъир этувчи, бир қатор фермент системаларига таъсир этувчи бирикмалар борлиги аниқланган [23]. Ширинмия ўпка йўлларини юмшатади ва уни тозалайди, у ўпка ва томоққа фойдали ва товушни тиниқлаштиради”[22]. Бундан ташқари ширинмия экстракти in vitr ва in vivo антиоксидант ва антирадикал фаолликка эга. Ширинмиянинг сувли экстракти сичқонлар жигаридаги микросомалардаги липидларни перекс оксидланишини сусайтиради. Ширинмия экстракти гидроксил, пероксил ва супероксид радикалларига нисбатан антиоксидант фаоллик намоён қилиб, озод радикаллар хосил бўлувчи, оксидловчи деструкция билан боғлиқ касалликларига қарши дори воситаси сифатида қўлланилиши мумкин.

ГК in vitro В₂ тромбоксан синтезини сусайтиради, гликозиднинг антиоксидант фаоолиги шу билан боғлиқ. Моно ва уч алмашган тузлари сичқонлар жигарида Р-450 цитохром инактивациясини секинлаштиради. Ширинмия ўсимлигини илдизига ширин маза берадиган модда глицирризин кислота хисобланади. ГК ўсимлик таркибида натрий, кальций ва магний тузлар холида бўлади. ‘‘Глицирризин’’ термини ГК гликозиди билан бирга бошқа гликозидларни суммасига ишлатилади. Илдиз таркибида минор агликонларнинг кўплигини кислотали гидролиз усули орқали аниқлаш мумкин.



1
2

24та минор агликон аниқланган. Улар таркибидаги углеводлар ҳақида маълумотлар йўқ. Таркибида углеводнинг глюкурон кислота занжирисиз иккита минор гликозид структураси аниқланган. Ширинмия илдизи гликозиди (Glycyrrhiza glabra) биринчи бор Фогел томонидан 1943 йилда ажратиб олинган. 1907 йилда Чирх, Цедербург ушбу гликозидни ишқорлаб унинг глицеррет кислота деб аталувчи агликонини ажратиб олишди [4]. Жумладан глициррет кислотаси таркибида карбоксил группаси мавжудлигини П.Каррер ва унинг ҳамкасблари кўрсатишган[15]. Улар суюқланиш харорати 297-298С бўлган глициррет кислотасини ажратиб олишиб, унинг метил (Т_суюқ = 241С) ва этил (Т_суюқ = 246-248С) эфирларини характерлаб беришган.

Бергманн суюқланиш харорати 303С [α]²⁰ = + 145,5 бўлган глициррет кислотасини ажратиб олди ва унинг метил эфирини (Т_суюқ = 255, [α] ²⁰ = + 144,3 (диоксан – ацетон), ацетатини (Т_суюқ = 317-318С) [α]_D ²⁰ = +144,6 С), метил эфири ацетатини (Т_суюқ = 299-300С) [α]_D ²⁰ = +147,6) характерлаб берди ва метилглицерретатни хром кислотаси билан оксидлаб 3-кетометилгкицирретни олди (Т_суюқ =242С, [α]_D ²⁰ =+181С). Ўзини олган натижалари асосида Бергман глициррет кислотаси таркиби С₂₃H₃₆О₃ бўлиши керак деган хулосага келди [16].

Ҳозирги кунда тиббёт ва фармация фани олдида турган долзарб муаммолардан бири бу яьнги доривор препаратини яратиш ва уларнинг жуда кам миқдорларидги таьсир доирасини ўрганишдан иборат. [17]

ГК ва уларни ҳосилалари асосида дори воситалар яратилишида унинг солюбилизирлаш хусусиятининг борлиги асосий омил бўлиб ҳизмат қилади. Кўпгина доривор моддаларнинг сувда яхши эримайдиган ёки умуман эримайдиган субстанциялари (аспирин, индометацин ва бошқалар) ГК нинг оз миқдорда иштирок этиши билан ҳам сувда эрийди. Ушбу табиий модданинг солюбилизирлаш хусусиятининг асосий сабаби, аралашмада ГКни турли органик моддалар билан қўшилганида молекулалараро таъсирлашишидадир.

ГК ўсимликни илдизида ширин таъм берувчи калий, кальций ва магний тузлари аралашмаси ҳолида бўлади. Илдиз ва илдизчалардаги ГК миқдори 2-24% атрофида бўлади, ер усти қисмида эса, гликозид қолдиқлари учрайди холос. Баргларидаги йиғиладиган гликозидни илдизига ташилиши, дисахарид фрагментидаги глюкоза ва галактозани глюкурон кислотасига айланиши билан амалга оширилади.

Маълумки бугунги кунда ўсимликлардан ажратиб олинаётган табиий бирикмаларга талаб ошиб бормоқда. Сабаби табиий бирикмалардан асосан дори воситаси сифатида фойдаланилади. Табиий бирикмалардан ажратиб олинган моддалардан тайёрланган дори воситалари ўзининг кам заҳарлилиги, тирик организмга мос келиши ва ўзига хос фаоллиги билан синтетик усулда олинган дори воситаларидан ажралиб туради. Биологик фаоллиги юқори бўлган табиий бирикмаларни ўрганиш кўпгина қизиқишлар пайдо бўлишига олиб келади.

Охирги 30 йил ичида муҳокама қилиб келинаётган биологик фаол моддалар гуруҳига Ширинмия илдизининг асосий ва қимматли компоненти бўлган Глицирризин кислотаси (ГК) ҳам киради [1].

Ширинмия илдизи қадимдан халқ табобатида катта ахамиятга ега булиб, яллиғланиш, ошқозон касалликлари, йўтал, тери касалликлари каби патологик жараёнларни даволашда ишлатилиб келинган. Ўсимлигидан олинган дори воситалари сийдик ҳайдаш, оғриқ қолдирувчи, яраларни тез битказувчи, аллергияга қарши, тинчлантирувчи, ўпка йўллари касалликлари ва бошқа аъзоларнинг касалликларини олдини олишда ишлатилган [2,3]. Бундан ташқи илдиз ва унинг экстракти хозирда халқ хужалигининг озиқ овқат[5,6], тамаки саноатида[7] ишлатилмоқда. Қизилмия ўсимлигининг ўзи витамин[8], табиий бўёқ[9] ва ошловчи моддалларига[10] бой ўсимлик сифатида ҳам маълумдир. Кундан кунга унинг ишлатилиш соҳаси кенгайиб бормоқда. Хозирги кунда эса илдиз ва унинг экстрактидан фақатгина тиббиётда қўлланилиб қолмай, балки халқ хўжалигининг 20 дан ортиқ тармоқларида унга бўлган эхтиёж намоён бўлмоқда. Бунга асосий сабаб, илдиз кимёвий таркибининг хилма-хиллигидир. Глицирризин кислотасининг моноаммоний тузи (ГКМАТ) - бронхиал астма, экзема, дерматит ва бошқа касалликларни даволашда ишлатилади [4].

1.1. Глицирризин кислотасининг табиатда учраши

ГК табиатда ширинмия ўсимлиги илдизи таркибида 2-24% гача бўлади. Унинг миқдори ўсимликнинг ўсадиган майдонига, иқлимига, мавсумга (сентябр-октябр ойидаги кўрилган ширинмия илдизидаги ГК миқдори, июл-август ойидаги ширинмия илдизидаги ГК миқдоридан кўп бўлади), тупроқ таркибига, ареал (шимолдаги ширинмия ўсимлиги илдиздаги ГК миқдори, жанубдаги ширинмия ўсимлиги илдиздаги ГК миқдоридан кам бўлади) га ва ўсимликнинг ёшига (3-4 ёшдаги ширинмия ўсимлиги илдиздаги ГК миқдори юқори бўлади) боғлиқ [5-6].

Ширинмия ўсимлиги авлоди- Glycyrrhiza L дуккакдошлар оиласига мансуб бўлиб, кўп йиллик бўйи 50-100, баъзан 150 см га етадиган ер остки қисми кучли тарраққий этган ўт ўсимлик, асосий илдизининг узунлиги 4-5м ва 34 тури мавжуд. Олти хил тури кенг тарқалган. Бу ўсимлик икки оилига: илдизи ширин маза берувчилар (лакричник ва хақиқий ширинмия) ва илдизи таркибида ширин маза бўлмаган Brachylobium Fisch (кичик мевалилар) га бўлинади. Меваси пишганда очилмайдиган ёки қуригандан сўнг очиладиган дуккак. У Африка, Австралия, Шимолий ва Жанубий Америкада, Осиёда эса Қозоғистон ва Ўзбекистонда, Россиянинг шимолий шарқи (Сибир) да кенг тарқалган [7].

"Glycyrrhiza glabra " илдизи ўз таркибида 8% дан 22% гача глицирризин моддасини тутиши билан бирга унинг таркибида 4% гача флавоноидлар 15 % гача глюкоза, 11% гача сахароза, 34% гача крахмал 24% гача клетчатка, 2% гача стероид ва 5% гача ёғ ҳам бор [6]. Ширинмия туридаги ўсимликлар ер ости қисмидаги илдиз ва илдизчалари тритерпен гликозидларни йиғади. Асосий гликозидлардан бири глицирризин кислотаси ҳисобланади.

Ширинмия илдизи маҳсулотлари халқ табобатида дори восита сифатида фойдаланиб келинган. Доривор ширинмиянинг табиатда 3 та тури мавжуд:

1) Яланғоч ширинмия (Glycyriza glabra)

2) Урал ширинмияси (G.Uralensis.Fich)

3) Коржинский ширинмияси (G.Korshinskiyi Grig)

Бу ўсимликларнинг ер ости аъзолари халқ хўжалигида ишлатиш мақсадида кўп миқдорда етиштирилади [8].

ГК яхши ўрганилган, сабаби унинг юқори биологик фаолликка эга бўлиши билан бир қаторда, ўзига хос ноёб физик-кимёвий хусусиятларни намоён этишидир.

ГК ни Ширинмия ўсимлиги илдизидан ажратиб олиш бир неча 10 йиллар давомида ривожланиб келинган. Унумни ошириш учун турли қўшимчалар (кислота, ишқор, метанол ва хоказолар) ишлатилган [9].

Экстрактдан тоза ГК ажратиб олиш учун сувли эритмасини рН=1-2 муҳитга келгунча минерал кислота қўшилади. Кейинги босқичда ГКни органик эритувчидан туз ҳолида чўктириш керак (масалан, 25% аммиак таъсири остида). Бунда уч аммонийли туз хосил бўлади ва уни гидролизга учратиб моноаммонийли тузига (ГКМАТ) айлантирилади. ГКМАТ озиқ-овқат, косметика ва фармацевтика соҳасида кенг ишлатилади [10].

Балтина Л.А., Сердюк Н.Г. ва бошқа бир қанча олимлар томонидан Урал солодка заводида таркибида 26-28% гликозид тутган ширинмия илдизи қуруқ экстракти таркибидан тоза ГК олиш усули ишлаб чиқилган. Литгое ва Триппетларнинг ишларида ГК кимёвий ўрганиш натижасида, жумладан, метилланган гидролиз маҳсулотининг оптик бурилиш бурчагига қараб ГК нинг қанд қисмидаги глюкурон кислоталари β-конфигурацияга, аглюкон қисми билан эса α-тузилишга эга бўлган боғ билан боғланган деган бир тахминга келишган [9].

Унга мувофиқ ГК учун қуйидагича ном берилган: 3-β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18-β-Н, 20-β-олеан—30 кислотанинг 3-О-(2׳-О β-Д-глюкуронопиранозил)-α-Д-глюкопиранозиди. Бундан ташқари ¹Н ва ¹³С-ЯМР спектрлари асосида олиб борилган текширишлар натижасида ГК нинг кимёвий тузилишида глюкурон кислотаси глюкозид боғи β-тузилишга эга эканлигини ва ГК нинг тузилиши 3-β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18-β-Н, 20-β-олеан—30 кислотанинг 3-О-(2׳-О β-Д-глюкуронопиранозил)-α-Д-глюкопиранозиди эканлиги Халилов, Балтина ва бошқалар томонидан тасдиқланган.

3-β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18-β-Н, 20-β-олеан—30 кислотанинг

3-О-(2׳-О -β-Д-глюкуронопиранозил)-α-Д-глюкопиранозиди

18-β-Н-ГКни гидрофоб (тритерпен) ва гидрофил (глюкурон) қисмлардан ташкил топганлиги, сиртқи фаол модда ва гель ҳосил қилиш каби ажойиб физик-кимёвий хоссалар беради.

Глицирризин кислотаси молекуласи мицелляр ҳолатда, эритмада циклик тузилишда бўлиб, эритманинг муҳитига қараб цикл ҳосил қилишда битта ёки иккита глицирризин молекуласи қатнашиши мумкин. Натижада циклни ичида тешик ҳосил бўлиб, бу тешикдан мезбон - меҳмон комплексларни ҳосил қилишда “мезбон” сифатида, фойдаланиш мумкин. “Мехмон” сифатида яқинлашган молекулани глицирризин таркибидаги глюкурон кислотасининг гидроксил гуруҳлари ушлаб қолишга интилади.

18-β-Н-ГК ацилозидлари келажакда фойдали фармакологик хусусиятга эгалиги ишларда баён этилган. Мураккаб тузилишдаги гликолипид юқори фаолликка эга антипролифератив агентларнинг янги синфини очди [10].

МЕҲМОН

Бундан ташқари углевод қисмидаги ОН-гуруҳларнинг кўплиги “мезбон”нинг протоноаксептор ва протонодонор гуруҳлари билан қўшимча водород боғлари хосил қилиш имкониятини беради.

Натижада, ГК ассоциатларнинг конформация шакл ўзгартирадиган система ҳосил бўлади [11].


1.3. Глицирризин кислотаси, уни ҳосилалари ва уларнинг хусусиятлари
Эрамиздан 2800 йил аввал Тибет табобатида ширинмия илдизидан фойдаланилган ва у ҳозирги кунгача ўз аҳамиятини йўқотмаган. Ўрта аср шарқ табобатида ширинмия илдизи дамламаси билан даволашда эришилган натижалар Абу Али Ибн Сино томонидан умумлаштирилган [66]. Шуни ҳам таъкидлаб ўтиш жоизки, бугунги кунда ширинмия илдизи, экстракти ва унинг таркибидаги биологик фаол моддалар кўплаб дори препаратлари ва доривор ўсимлик йиғмалари таркибига киритилган [67-69]. Ширинмия илдизи экстракти таркибидаги асосий биологик фаол моддалардан бири ГК ҳисобланади.

ГК ва унинг ҳосилалари тиббиётда кенг қўлланилади. Масалан, ГК нинг моноаммонийли тузи асосида яратилган таблетка дори воситаси бронхиал астма, дерматит, экземаларни даволашда ишлатилади ва у «Глицирам» савдо белгиси остида ишлаб чиқарилади [68, 69].

Глицирризин кислотаси

Глициррет кислотаси сукцинатининг динатрийли нордон тузи ошқозон ва ўн икки бармоқли ичак ярасини даволашда муваффақиятли қўлланилмоқда [67]. Сурункали гепатитни даволашда ГКнинг аминокислоталар билан комплексларини вена қон томири орқали инъекция қилинганда яхши натижалар олинган [68].

ГК ширинмия ўсимлигининг 10 дан ортиқ турида учрайди ва улардан яланғоч ширинмия (Glycyrrhiza glabra.L), Урал ширинмияси (Glycyrrhiza uralensis Fish) ва Коржинский ширинмияси (Glycyrrhiza Korshinski G) кўпроқ ўрганилган. ГКнинг миқдори ширинмия илдизида 24% гача етиши мумкин ва у ширин-тахир таъм берувчи калий-кальций-магний аралаш тузлари ҳолида учрайди [70].

Ширинмия илдизи таркибидан ГК ни ажратиб олиш бўйича тадқиқотлар бир неча ўн йиллар давомида ўтказилиб, такомиллаштирилиб келинмоқда. Кўплаб тадқиқотлар ГКМАТ олишга бағишланган. ГКМАТ ни ширинмия илдизидан, ширинмия илдизи қуюқ ҳамда қуруқ экстрактларидан олиш усуллари ишлаб чиқилган [69, 71, 72]. ГКМАТ олишни кенг тарқалган усулларидан бири экстракт таркибидаги ГК ни минерал кислоталар таъсирида чўктириб, қуритилган чўкмани ацетон билан экстракция қилиш ва концентрланган аммиак билан қайта чўктириш йўли орқали ажратиб олишга асосланган [71].

ГК ацетондаги эритмасига ишқорий металларнинг спиртли эритмаларини таъсир эттириб, ГК нинг уч алмашган тузлари олинади ва муз сирка кислотаси таъсир эттирилиб унинг бир асосли тузлари ҳосил қилинади [72].

	Бунда:
	1) Х= 2Li+ ;Y=K+
	2) Х= 2K+; Y=Na+
	3) X1Y= H+; X= NH4OH
	4) XY=Al(Oi-C3H7)2

Анъанавий кислотали усулдан ташқари, ширинмия илдизи таркибидаги ГК сини 1% ли сувли аммиак билан экстракция қилиб, уни 90% ли этил спиртидан қайта чўктириш йўли билан, унинг учаммонийли тузини олиш усули таклиф этилган [69]. ГК ва ГКМАТни ширинмия илдизининг сувли ва қуюқ экстрактларидан ажратиб олишнинг яна бир усули ион алмашиниш хроматографиясидир. Бу усул билан юқори унум (90-92%) ва тозаликдаги (92-95%) ГК ва ГКМАТ ажратиб олинган ҳамда технологик схемалари ишлаб чиқилган. Ширинмия илдизини суперкритик шароитда, юқори босимда 50 кг/см² суюқ СО₂, метанол ва органик амин (2:1 ёки 3:1 нисбатда) экстракция қилинганда маҳсулот унуми ва тозалик даражаси ортиши ҳамда ажратиш босқичлари камайиши таъкидланган [69, 75].

ГК молекуласининг кимёвий тузилишини икки қисмга бўлиш мумкин: углевод қисми ва тритерпен агликони. ГК нинг тритерпен агликони - глициррет кислотасини кимёвий тузилишини ўрганишга Ружичка, Джерасси ва Битонлар [70, 76, 77] катта ҳисса қўшишган. Литгоэ ва Триппет [78] ГК нинг метилланган ҳосилалари гидролизи маҳсулотларининг оптик бурилиш хусусиятига қараб, молекуланинг дисахарид қисмидаги глюкурон кислоталари ўзаро β-, агликон билан эса α- конфигурацияда боғланган эканлигини кўрсатилган. Шуларга асосланиб, ГК учун 3-О-(2'-О-β-D-глюкуронопиранозил)-α-D-глюкуронопироназид 3β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18β-Н, 20β-олеан-30 кислота структураси таклиф этилган. ГК структурасини ¹Н- ва ¹³С-ЯМР спектроскопияси ёрдамида ўрганилганда глюкурон кислотанинг агликон билан боғлаган гликозид боғи β-конфигурацияга эга эканлиги аниқланган ва бугунги кунда 3β-гидрокси-11-оксо-12-ен-18β-Н, 20β-олеан-30 кислотанинг 3-О-(2'-О-β-D-глюкуроно-пиранозил)-β-D-глюкуронопиранозидига мос келувчи структура тўғри ҳисобланади [79].

Гликозид структурасини сақлаб қолган ҳолда ГКнинг карбоксил ва гидроксил гуруҳлари бўйича турли хил эфирлари олинган [75, 80]. Биринчи марта Brieskorn C.H. ва Sax H. томонидан ГКнинг учметил хамда пента-О-ацетат ҳосилалари олинган [69]. ГК қатор мураккаб эфирларини (учметил, учбутил, учбензил, учаллил) гликозидга ДМСО да КОН иштирокида тегишли алкилгалогенидларни мўл миқдорида таъсир эттириб олиш йўли таклиф этилган. Одатда пента-О-ацилатлар синтезини, ГК ёки унинг учметил эфирига тегишли кислота хлорангидридларини 50-80 ⁰С таъсир эттириб амалга оширилган [75].

Юқори гепатопротекторлик ва яллиғланишга қарши фаолликка эга бўлган ГКнинг пента-О-никотинатини синтези технологик усули ишлаб чиқилган. Бу усул ГК тузларига трибутиламин муҳитида никотин кислотаси хлорангидридини 70-80^оС да таъсир эттириб олишга асосланган (3-схема) [69, 75].

ГК ҳосилалари орасида янги синф бирикмалар-тритерпен глико-пептидлар алоҳида ўрин тутади ва бу гликопептидлар синтезини замонавий ва классик усуллардан фойдаланиб амалга оширилган. Бунда икки типдаги гликопептидлар: фақат қанд қисмидаги карбоксил гуруҳлар ҳамда гидрофоб агликон қисмидаги ва углевод қисмидаги карбоксил гуруҳларни аминокислота эфирлари шунингдек, дипептидларнинг амино гуруҳлари билан конденсация қилинган [81].

3-схема. ГК нинг ацилланган ҳосилалари синтези

Хлорангидридли усулда иккинчи типдаги гликопептидлар синтези амалга оширилган. Бунда ГК-О-пентацетатининг учхлорангидридига мўлроқ миқдорда аминокислоталарнинг метил ёки этил эфирлари хлоргидратларини хона ҳароратида триэтиламин иштирокида метиленхлорид эритувчисида таъсир эттириб олинган. Реакция унуми 35-60% ташкил этган [69, 80].

Фаоллиги оширилган эфирлар усулида углевод гидроксиллари ҳимояланмаган ГКни оптик тоза аминокислоталар ва дипептидларининг алкил (метил-, этил-, н-пропил-, н-бутил-) эфирлари гидрохлоридларини N-гидроксисукцинимид (1) ёрдамида конденсация қилиш йўли орқали ГК си гликопептидлари олинган (4-схема).

Бунда R= Met(OMe); Leu(OMe); Ala(OMe); Glu(OMe); Glu-Leu(OMe); Glu-Asp(OMe); L-Phe(OMe); L-Val(OMe); L-iLeu(OMe).

Эритувчи сифатида ТГФ ёҳуд диоксанга оз миқдорда триэтиламин ёки N-метилморфолин қўшиб фойдаланилган. Аминокислота ва дипептид метил эфирлари гликопептидларининг унуми 60-75% ни ташкил этган [82]. Этил, н-пропил, н-бутил ва учламчи бутилэфирлари гликопептидлари унуми нисбатан кам бўлган (32-60%) [83].

Бундан ташқари муаллифлар, реакцияда N-гидроксибензтриазол (2) қўлланилганда гликопептидларни юқори унум билан олиш мумкинлигини таъкидлашган [82, 83]. ГК гликопептидлари ОИТС-вирусларига қарши фаоллик намоён этиши аниқланган [81]. Гидрофоб (тритерпен) ва гидрофил (углевод) қисмдан иборат 18β-Н-ГК ажойиб физик-кимёвий хоссалар – сирт фаоллик ва гель ҳосил қилиш хоссаларини намоён қилади [69, 84, 85].

18β-Н-ГК ва тузларининг солюбилизирлаш фаоллиги муҳим аҳамиятга эга. Сувда деярли эримайдиган гидрокортизон, преднизолон, урацил, нистатин каби дори воситалари 18β-Н-ГК нинг моноаммонийли тузи иштирокида сувли эритмага ўтади. ГК тузларининг сувли эритмалари учун мицелла ҳосил қилишнинг критик концентрациялари (МКК) аниқланган ва у аммонийли ҳамда калийли тузлари учун кичик қийматга эга экани кўрсатилган [85]. Мицелла ҳосил бўлиши эритмада солюбилизация жараёнининг ҳал қилувчи омили ҳисобланади. МКК ўзида турли миқдордаги сирт фаол моддалар (СФМ) тутган эритмаларнинг ҳажм ёки сирт хосса-ларини ўлчаш йўли билан аниқланади. Изланишлар натижасида мицелла ҳосил қилишнинг бошланғич нуқтаси ГКМАТ учун 2,125·10^-3 моль/л (0,2%) концентрацияли эритмада бошланиши аниқланган [75,80]. ¹³С-ЯМР ва сканирловчи электрон микроскопия ёрдамида 18α-Н ва 18β-Н-ГК бир хил сирт фаолликга эга экани, лекин стереоизомерлар гель ҳосил қилиш хусусияти бўйича бир-биридан фарқ қилиши аниқланди [84, 87]. Масалан, 18β-Н-ГК хатто 0,1% дан кичик концентрацияда ва рН < 4,5 бўлганда ҳам барқарор гель ҳосил қилади. 18β-Н-ГК нинг концентрланган (9,2%) эритмаси 50-60⁰С да гель ҳосил қилиши қайтмас жараёндир. Аксинча, 18α-Н-ГК гель ҳосил қилиш хусусиятига эга эмас. Шунингдек, карбоксил гуруҳлари ҳимояланган 18β-Н-ГК ҳосилаларининг сувли эритмалари ҳам гель ҳосил қилмайди [69, 75].

18β-H-ГК нинг гель ҳосил қилишдек ажойиб хусусияти, унинг кимёвий тузилиши билан боғлиқдир. ¹³C-ЯMP усули билан ГК нинг мицелляр ҳолатда циклик конформацияга эга бўлиши мумкинлиги кўрсатилган. Бу ҳолатда циклик конфoрмация турғунлиги агликон қисми ва глюкурон қисмидаги карбоксил гуруҳларнинг ўзаро ички молекуляр таъсири ҳисобига бўлади, деб таҳмин қилинган [69, 75].

1-расмда кўрсатилганидек, ҳалқа ичидаги бўшлиқ «меҳмон-мезбон» кўринишидаги комплекс ҳосил бўлиши учун қулайдир, аммо 18α-Н-ГК молекуласи стерик омиллар туфайли шундай ассоциат ҳосил қилиш хусусиятига эга эмас [75].

1-расм. 18β-Н ГК нинг таҳминий циклик конформацияси

Лекин, математик моделлаш натижаларига кўра, 18β-Н ГК ҳам циклик ассоциат ҳосил қилмаслиги назарий жиҳатдан кўрсатилди ( “2.2.4.-2.2.5.”).

ГК водород боғлар ҳисобига «меҳмон-мезбон» кўринишидаги клатрат ҳосил қилади ва бунда «мезбон» сифатида ГК, «меҳмон» сифатида эса дори воситаси иштирок этади [75, 86, 87]. ГК нинг қўш бирикма ҳосил қилиш хусусияти, унинг тиббиётда қўлланиладиган бир қатор дори препаратлари билан комплексларини олиш, молекуляр капсуллаш самараси ҳисобига уларнинг фаоллигини ошириш ва даволаш индексини кенгайтириш мақсадида қўлланилган [87-93 ].

РФ ФА Урал бўлими Бошқирдистон илмий маркази Кимё институти ходимлари томонидан 18β-H-ГКнинг ностероид яллиғланишга қарши препаратлар билан комплекс бирикмалари олинган [87, 88]. Бу препаратлар АСК, бутадион, ортофен, бруфен, индометацинлар бўлиб, улар иммунодепрессив хусусияти, сувда кам эрувчанлик, ошқозон ичак йўлига ульцероген таъсир каби қўшимча салбий таъсирга эга бўлган дори воситаларидир [88, 89]. Синтез қилинган бирикмалар юқорида келтирилган салбий таъсирлардан ҳоли эканлиги таъкидланган [75, 69].