Холестерин (ХС) и его эфиры (стериды) известны с XVIII столетия как компонент желчных камней благодаря работам Фуркруа (1789). Но только в 1932 году была уточнена его химическая структура (Виндаус).
Биологическое значение холестерина:
- структурная роль – около 30 % всех липидов мембран приходится на холестерин, он «амортизатор» мембран, т.е. способствует разжижению мембран, если они плотные и уплотняет, если жидкие;
- холестерин располагается между жирно-кислотными остатками фосфолипидов мембран и защищает их от перекисного окисления липидов;
- диэлектрик – способствует однонаправленному проведению нервного импульса и препятствует его рассеиванию;
- пластическая роль - из холестерина синтезируются гормоны —половые гормоны, витамин Д и желчные кислоты.
При нарушении обмена холестерина могут возникнуть такие болезни как атеросклероз, желчнокаменная болезнь, при определенных условиях из него могут синтезироваться канцерогенные вещества.
Глава 7. Биосинтез холестерина.
Из общего количества холестерина, содержащегося в организме, только 20% его поступает вместе с пищей. Основное количество холестерина синтезируется в организме с участием кофермента ацетил-КоА. Холестерин это довольно важный метаболит, который играет важную роль в обеспечении барьерной функции клеточных мембран, служит основой для синтеза стероидных гормонов. Кроме того, он предохраняет клеточные мембраны от электрического пробоя и препятствует аутоокислению мембранных липидов. Недостаток холестерина (гипохолестеринемия) может обернуться повышением риска опухолевых и вирусных заболеваний. Однако избыток холестерина (гиперхолестеринемия) затрудняет перенос ионов кальция и его концентрация в цитоплазме повышается. Это приводит к повышенному делению клеток и развитию атеросклероза.
Холестерин поступает в организм с пищей через желудочно-кишечный тракт. Считается, что в среднем каждый человек с различными продуктами потребляет в день 0,5 г холестерина. Также, холестерин синтезируется в самом организме. Все клетки, кроме эритроцитов, обладают способностью синтезировать холестерин, однако основная его масса синтезируется в печени. В день организм среднего человека синтезирует 1 г холестерина. Из этого холестерина 20% синтезируется в клетках, а 80% в печени.
Большая доля холестерина (800 мг) синтезируется в печени, меньшая часть (500 мг) поступает с пищей и еще меньшая (200 мг) синтезируется клетками организма.
В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин.
Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:
Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:
Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:
ГМГ-КоА-редуктазная реакция – первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина.
Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, в котором в качестве промежуточного субстрата, по-видимому, образуется не β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, а β-гидрокси-β-метилглутарил-S-АПБ. Реакции этого пути идентичны начальным стадиям биосинтеза жирных кислот вплоть до образования ацетоацетил-S-АПБ. В образовании мевалоновой кислоты по этому пути принимает участие ацетил-КоА-карбоксилаза – фермент, осуществляющий превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Оптимальное соотношение малонил-КоА и ацетил-КоА для синтеза мевалоновой кислоты – 2 молекулы ацетил-КоА на 1 молекулу малонил-КоА.
Физиологическая роль второго пути окончательно не изучена. Полагают, что он имеет определенное значение не только для синтеза веществ нестероидной природы, таких, как боковая цепь убихинона, некоторых тРНК, но и для биосинтеза стероидов.
На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5-пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты:
5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфо-рилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт – 3-фосфо-5-пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметил-аллилпирофосфат:
Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-рофосфата и образованием геранилпирофосфата:
К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:
В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален:
На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены):
Начиная со сквалена, все промежуточные продукты биосинтеза холестерина (включая и холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Данный факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны, окисления в желчные кислоты, превращения в стероидные гормоны.
Как отмечалось, реакцией, регулирующей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Данный фермент испытывает регуляторное воздействие ряда
факторов. В частности, скорость синтеза редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а минимум – на утренние часы.
Приводим общую схему синтеза холестерина:
Активность ГМГ-редуктазы возрастает при введении инсулина и тире-оидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повышению его уровня в крови.
При голодании, тиреоидэктомии, введение глюкагона и глюкокорти-коидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.
|
|
Накопленный холестерин подвергается различным превращениям и выводится из организма.
Часть холестеринового фонда в организме постоянно окисляется, преобразуясь в различного рода стероидные соединения. Основной путь окисления холестерина - это образование желчных кислот. На эти цели уходит от 60 до 80% всего ежедневно образующегося в организме холестерина.
Второй окислительный путь превращения холестерина - это образование стероидных гормонов (половые гормоны, гормоны коры надпочечников и др.). На эти цели уходит всего 2-4% холестерина, образующегося в организме.
Другим путем превращения холестерина является образование из него в коже под действием ультрафиолетовых лучей витамина Д3. Следующим производным холестерина является холестанос. Его роль в организме пока еще не выяснена. Известно лишь, что он активно накапливается в надпочечниках и составляет 16% от всех находящихся там стероидов.
С мочой в сутки у человека выделяется около 1 мг холестерина.
Со слущивающимся эпителием кожи теряется до 100 мг/сут холестерина.
Достарыңызбен бөлісу: |
