Лекция Аэрозоли Преимущества и недостатки фармацевтических аэрозолей

Аэрозоли (от греч. «аёг» — воздух и «zol» — раствор нем. от лат. solutio — раствор) — мельчайшие капельки жидкости или твердые частицы, взвешенные в газообразной среде.

Термин «аэрозоль» относится ко всем аэродисперсным системам, если их рассматривать с точки зрения физической химии. По технологии, аэрозоль — это лекарство, находящееся в герметичном баллоне под давлением. А с медицинской точки зрения — способ применения лекарства, действие которого проявляется в диспергированном состоянии.

Широкая популярность применения фармацевтических аэрозолей в медицинской практике определяется прежде всего их высокой терапевтической эффективностью, удобством применения и экономичностью.

1. Применение аэрозолей удобно, эстетично, гигиенично.

2. Обеспечивается точная дозировка лекарства при использо­вании дозирующих устройств.

3. Приводит к быстрому терапевтическому эффекту при сравнительно малых затратах лекарственных веществ.

4. Аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает загрязнение лекарственного препарата извне.

5. Аэрозольный баллон защищает препарат от высыхания, действия света и влаги.

6. На протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют стерильность.

7. При большом числе манипуляций сокращается количество обслуживающего персонала.

Аэрозолям присущи некоторые недостатки:

— сравнительно высокая стоимость;

— возможность взрыва баллона при ударе или действии высокой температуры;

— загрязнение воздуха помещения лекарственными препара­тами и пропеллентами при манипуляциях.

Однако несмотря на недостатки, применение аэрозолей в медицинской практике считается прогрессивным.

Характеристика и классификация аэрозолей

Исходными веществами для приготовления аэрозольных лекарств служат различные препараты и вспомогательные вещества, позволяющие выдавать их из упаковки в различных формах, в соответствии с их назначением (на кожу, внутрь, ректально, вагинально). Лекарственные аэрозоли подразделяются на фармацевтические и медицинские.

По назначению фармацевтические аэрозоли классифицируют на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, сто­матологические, проктологические, гинекологические, офтальмо­логические, специального назначения (диагностические, пере­вязочные, кровоостанавливающие и др.).

Для перевода лекарственных веществ в аэрозольное состояние используются упаковки, работающие под давлением, называемые баллонами.

Схема устройства аэрозольной упаковки приведена на рис. 1. Она состоит из баллона, клапана и содержимого в виде раствора, суспензии или эмульсии лекарственного препарата и пропеллента, герметически закрытого клапаном с распылительной головкой. Подача содержимого из баллона производится по сифонной трубке к отверстию штока клапана с помощью пропеллента. В случае применения в качестве пропеллента не сжатого, а сжиженного газа давление в баллоне остается постоянным, пока в нем будет находиться хотя бы одна капля жидкого пропеллента.

Рис. 1. Устройство аэрозольной упаковки:

5 - раствор лекарственного вещества; 6 - пары пропеллента; 7 - пропеллент

В зависимости от материала из которого изготовлен баллон их подразделяют на несколько групп: металлические, стеклянные,пластмассовые и комбинированные. Каждый вид баллонов имеет недостатки и преимущества. При их использовании учитывают в основном стоимость, наличие материалов для их изготовления, а также возможность упаковки тех или иных продуктов.

Вместимость упаковок может быть различной: от 3 мл до 3 л, кроме стеклянных, вместимость которых ограничена 300 мл.

Металлические баллоны изготавливают чаще всего из алюминия, внутреннюю поверхность которых покрывают защит­ными лаками, применяя различные полимерные материалы, анти­коррозионные лаки или сополимеры. Большинство лекарственных веществ и многие парфюмерно-косметические продукты не могут быть внесены в металлические баллоны. Для упаковки этих веществ должны использоваться более инертные материалы.

Стеклянные баллоны изготавливают из нейтрального стекла марки НС-1 и НС-2, сверху покрывая их защитной полимерной оболочкой. При изготовлении стеклянных баллонов необходимо учитывать два основных условия: баллоны должны выдерживать внутреннее давление,, оказываемое пропеллентом (не ме­нее 20 кгс/см²) и должны обладать прочностью на удар. Для обес­печения безопасности обращения со стеклянными аэрозольными баллонами их покрывают эластичными пленками. В случае разрушения осколки баллона удерживаются оболочкой.

Кроме того, стеклянные баллоны должны обладать химической и термической стойкостью, не иметь внутреннего напряжения стекла, иметь равномерную толщину стенок, дна и иметь минимум плоских поверхностей.

За рубежом применяется большой ассортимент пластмассовых баллонов из полипропилена, нейлона, полиэтилена, полиформ­альдегида, дельрина, целкона и др. Но несмотря на целый ряд преимуществ, пластмассы обладают проницаемостью для некото­рых веществ и пропеллентов и плохо сохраняют свою форму при очень большом внутреннем давлении.В последние годы многими фирмами предлагаются аэро­зольные упаковки, не содержащие пропеллентов. Выдача содержимого происходит сжатым воздухом с помощью микро­насоса (механическим пульверизатором), навинчивающегося на горловину баллона и создающего давление воздуха в баллоне до 5 атм. Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходом сечения клапанов (для этого исполь­зуют лазерные технологии).

Назначение аэрозоля, состояние содержимого баллона, его консистенция, состав и путь введения требуют применения раз личных, в каждом случае строго определенных типов клапанно-распылительных систем. Клапан аэрозольной упаковки должен обеспечивать ее герметичность при давлении в баллоне до 20 кгс/см' эвакуацию препарата из баллона.

Имеется очень много конструкций клапанных устройств. Их классифицируют по трем признакам: принципу действия, cnocoбу крепления на баллоне и назначению.

По принципу действия их классифицируют на грушщ:

— пружинные, действующие при нажатии на распылительну головку вертикально вниз (пружинные, в свою очередь, делят на одноразовые и многократные; непрерывные и дозирующие);

— качательные беспружинные, действующие при нажатии на распылительную головку сбоку;

— клапаны с винтовым вентилем.

По способу крепления на баллоне:

— закрепляющиеся в стандартном отверстии баллона путем разжима вертикальных стенок корпуса клапана под бортик горловины баллона специальным цанговым устройством (дл металлических баллонов);

— закрепляющиеся на горловине баллона путем завальцовки корпуса клапана или капсулы на специальных стенках (для стеклянных и пластмас­совых баллонов);

— клапаны, навинчивающиеся на горловину сосуда (для крупных балло­нов многократного использования).

По назначению:

— стандартные для жидких про­дуктов;

— для пен;

— для вязких продуктов;

— для порошков и суспензий;

— клапаны специального назна­чения;

— дозирующие клапаны. Отечественной фармацевтической

промышленностью выпускаются четы­ре типа клапанов и девять типов распылителей и насадок к ним (рис.2, 3). Их подразделяют на: распылители для ингаляций 1, для ле­чения бронхиальной астмы 2, для суспензионных 3 и пленкообразующих 4 аэрозолей; насадки — стоматологические, ректальные, вагинальные 5 и др.

Рис. 2. Стандартная клапанно-распылительная система для жидких продуктов:

/ — распылительная головка (насадка); 2 — шток; 3 — пружина;4 — резиновая манжета; 5 — корпус клапана; 6 — сифонная трубка; 7 —прокладка; 8 — капсула (чашка)

Рис. 3. Распылители и насадки отечественного производства

Важное значение для выдачи аэрозольного продукта имеют рассеивающие, или эвакуирующие газы, с помощью которых внутри сосудов создается давление. Эти газы называются пропеллентами.

Пропелленты классифицируют по величине давления насы­щенных паров, по агрегатному состоянию при нормальных условиях и по химической природе.

В зависимости от давления насыщенных паров их делят на две группы: основные, способные создавать самостоятельно давление не менее 2 атм, и вспомогательные — создающие давление

I менее 1 атм. По агрегатному состоянию они подразделяются на три группы: 1) сжиженные газы: фторорганические соединения (хладоны или фреоны); углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изо-бутан); хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.); 2) сжатые (трудносжижаемые) газы (азот, закись азота, двуокись углерода); 3) легколетучие органические растворители (метиленхлорид, этиленхлорид и др.). В технологии фармацевтических аэрозолей чаще всего применяются сжиженные газы — хладоны-11, -12, -114. Это газообразные или жидкие вещества, хорошо растворимые в органических растворителях и многих маслах, практически нерастворимые в воде, негорючие, не образующие взрывоопасных смесей с воздухом и относительно химически инертные. Наиболее распространенными в большинстве стран мира считаются фреон-11 (CC1₃F) и фреон-12 (CC1₂F₂), применяющиеся как хладагенты в холодильниках.

Виды аэрозольных систем

Двухфазные аэрозольные системы

В аэрозольной упаковке пропеллент может находиться в газообразном и жидком состоянии. В случае, если концентрат образует с жидким пропеллентом раствор, аэрозольную систему называют двухфазной. Газовая среда в баллоне состоит из паров пропеллента и сжатого газа и летучих компонентов аэрозольного концентрата.

Давление газовой фазы пропеллента распространяется в равной степени на все внутренние стенки упаковки. Выдача содержимого происходит в том случае, если атмосферное давление будет ниже внутреннего давления в баллоне. При выдаче сжиженный пропеллент быстро испаряется и вызывает распыление продукта в виде мельчайших капелек, тумана или пены. Для большинства систем применяются растворители: спирт этиловый, жирные и растительные масла, этил ацетат, ацетон. Если в качестве пропеллента в аэрозольной системе используют сжатый газ, в качестве растворителей могут применяться вода, глицерин, гликоли, полиэтиленоксиды и др.

Поэтому в зависимости от растворителей концентраты- растворы подразделяются на: водные, спиртовые, водно-спиртовые I и неводные. Примером аэрозолей-растворов могут служить препараты «Ингалипт», «Каметон», «Камфомен», «Эфатин» и др. Двухфазные аэрозольные системы могут быть выданы изупаковки в виде раствора с последующим образованием пленки, в виде пены или крема.

В мировой практике известно большое количество пленкообра­зующих аэрозолей. Их применяют в гинекологии, ветеринарии, педиатрии, отоларингологии, дерматологии. В аэрозольном баллоне пленкообразующего препарата обычно находится раствор полимера, лекарственного вещества, пластификатора и пропеллента, при распылении которых на поверхности кожи или ткани образуется быстровысыхающая и плотно прилегающая пленка.

В качестве водорастворимых пленкообразующих веществ применяют сополимеры типа винилпирролидона с винилацетатом, ацетобутират целлюлозы, поливинилпирролидон и др. Для неводных пленкообразующих систем применяют, например, сополимер гидроксивинилхлорида ацетата и себациновой кислоты, модифицированный малеиновой смолой, винилацетат, бензойную смолу, метакриловую смолу, ацетат-бутират целлюлозы, полиметакрилаты, акрилаты, этилцеллюлозу, полиакрилаты, различные хирургические клеи на основе эфиров цианакриловой кислоты, желатино-резорциновый клей и другие вещества, которые при наличии влаги полимеризуются. Их применяют для склеивания кожи, стенок слизистых желудка, кишечника, почек, печени, легких и других органов.

Вещества, применяющиеся в качестве пленкообразователей, не должны раздражать кожу и быть токсичными. Образующаяся пленка должна быть непроницаемой для микроорганизмов, эластичной, прочной, иметь высокую степень адгезии, обладать выраженными бактериостатическими свойствами; не должна обладать резким или неприятным запахом.

К преимуществам пленкообразующих составов относятся: изоляция поврежденной поверхности от инфицирования и тканей одежды пострадавшего, экономия времени при массовой обработке больных, удобство, простота и легкость применения.

Большинство фармацевтических аэрозолей представляет собой системы, в которых концентрат-раствор, эмульсия или суспензия не смешиваются с жидким пропеллентом, и в баллоне находятся три отдельные фазы: газообразная, твердая и жидкая (см. рис..1).

Значительное количество составов, выпускаемых в нашей стране и за рубежом, представляют собой эмульсионные системы и выдаются в виде пен. Они состоят из водной фазы, содержащей поверхностно-активные вещества (ПАВ) и заэмульгированный пропеллент. Концентрация пропеллента в них колеблется от 3,5 до 89%, а для большинства пен она составляет 10—20% .

В качестве эмульгаторов для аэрозольных эмульсий, как и для обычных, применяются самые различные ПАВ. Р силу присущих им физико-химических свойств они, в сочетании с пропеллентами, образуют пены.

Пенные препараты широко применяют во многих областях медицины. В гинекологии — для лечения воспаления матки, для личной гигиены женщин и в качестве противозачаточных средств, а также препаратов, предупреждающих венерические болезни.

В проктологии пенные препараты показаны как эффективные средства при лечении геморроя, трещин заднего прохода, проктитов, колитов и др.

Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы эффективные пенообразователи, в малых концентрациях обеспечи­вающие получение обильной пены. В состав пены можно вводить стероиды, вещества фунгицдного действия, диуретики, антибиотики, гормоны, витамины, антитоксины, антигены, сосудосуживающие,, кровооставгавливающие, гистаминные, седативные, противоревматические средству.

К аэрозолям трехфазных систем относятся и аэрозоли-суспензии. Это гетерогенные дисперсные системы, характеризую­щиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозольном концентрате. Пропеллент может быть включен или в дисперсную фазу, или в дисперсионную» среду. В любрм случаке ействующее вещество диспергировано в нелетучем растврорителе.

Трудности при создании суспензионных аэрозолей встречаются из-за агрегации порошкообразных частиц, рекристаллизации и осаждения их на стенках аэрозольного баллона, в зависимости от этого изменяется качество распыла, эффективность его при нанесении на поверхность, нарушается точность дозирования лекарственного средства при его применении и др.

В настоящее время суспензионные аэрозоли используются в медицинской практике очень широко. Например, аэрозоль «Оксициклозоль», «Алудрин», «Оксикорт», «Астмопент», «Алупент» и др.

Как преимущества этой группы препаратов можно назвать: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде, лекарственные вещества имеют выраженный пролонгированный эффект, продолжительность их действия можно регулировать путем изменения величины частиц.

Основной недостаток суспензий в аэрозольных уцаковках — их термодинамическая неустойчивость. Со временем суспензии расслаиваются, поэтому основными свойствами следует назвать дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости.

Аэрозоли состоят из нелетучих (одного или нескольких) компонентов и летучего пропеллента. Действующее вещество, как правило, или растворено, или диспергировано в растворителе. Поэтому составление рецептуры аэрозоля заключается в разработке технологии приготовления желаемой комбинации нелетучего и летучего компонентов.

В зависимости от степени смешиваемости компонентов основной рецептуры с пропеллентом, аэрозоли подразделяют на аэрозоли-растворы, пены в аэрозольной упаковке, аэрозоли-суспензии и комбинированные системы.

Аэрозоли-растворы

В аэрозолях-растворах активное вещество растворено или в пропелленте или в сорастворителе, хорошо смешивающимся с пропеллентом. После выдачи содержимого из баллона пропел лент испаряется, а активное вещество остается в виде тумана в чистом виде или растворенном в сорастворителе.

Производство аэрозолей-растворов состоит из нескольких стадий: приготовление раствора активного компонента (концентрата), освобождение его от нерастворимых примесей, фасовка в аэрозольные баллоны, герметизация, заполнение баллонов пропеллентом, проверка их на прочность и герме­тичность, стандартизация, оформление упаковки для последующей транспортировки.

Концентраты-растворы приготовляются, как и обычные растворы лекарственных веществ, в реакторах, снабженных теплообменником и мешалкой. Для освобождения растворов от примесей их отстаивают, фильтруют или центрифугируют.

Если концентраты-растворы получают с помощью вязких растворителей (жирные масла), то растворение проводят при нагревании, очистку — под давлением. В случае применения летучих растворителей (этиловый спирт) растворение веществ

проводят в закрытых реакторах, а фильтрацию — под давлением. В состав аэрозольных систем могут входить стабилизаторы и консерванты. Стандартизацию концентратов-растворов проводят с учетом процентного содержания действующих веществ или по плотности раствора.

Решающий фактор в технологии аэрозолей-растворов — давле­ние внутри баллона, контролем которого может служить количест­венная характеристика некоторых физико-химических свойств: пол­нота выдачи содержимого из баллона, его дисперсность, а также растворимость пропеллента в концентрате. Чем больше способность аэрозольного концентрата к растворению пропеллента, тем ниже давление в аэрозольном баллоне.

Растворимость про­пеллентов в водных средах можно повысить не только введением сораствори­телей, хорошо сочетаю­щихся с ними, но и за счет ПАВ, которые могут солю-билизировать их в цроцессе смешивания. Чем больше способность раствора ПАВ к солюбилизации хладона, тем ниже давление внутри упаковки показывает смесь их паров Сте­пень солюбилизации, устойчивость полученных систем и их основные фи­зико-химические свойства обусловлены видом про­пеллента и типом ПАВ

Значительное количество аэрозольных составов выдают в виде пен эмульсионные системы.

Пена лишена ряда недостатков, присущих другим лекарствен­ным формам. Она обеспечивает экономичное дозирование, лучше контактирует со слизистой оболочкой, придает лекарству про­лонгированное действие. Под влиянием температуры тела пена увеличивается в объеме, заполняет все свободные места и каналы в прямой кишке или во влагалище. Установлено, что пена может перемещаться в проксимальном направлении и в

Устойчивость пен зависит от многих факторов, основные из них: концентрация пенообразователя, наличие электролита, рН среды, вязкость раствора, концентрация и тип пропеллента, наличие добавок.

Пены, полученные из аэрозольных упаковок, оценивают по следующим показателям: внешний вид пены, тип выдачи ее из упаковки (плавная, прерывистая, шумная), стабильность и время жизни, упругие свойства пены, высушиваемость в процентах во времени, ее смачивающие свойства, плотность, вязкость и дисперсность. Пены подразделяют на три класса: водные, водно-спиртовые и неводные пены, содержащие органическую жидкость типа гликолёй или минерального масла.

Водные пены. Они состоят из вод­ной фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. При выдаче жидкий пропеллент бурно вскипает и образует пену. Кон­центрация пропеллента в водных пенах может быть от 3,5 до 89% й зависит от типа пропеллента. Наиболее часто применяют хладон-114, хладон-12, их смеси (40:60), реже хладон-142, -152. Хладон-11 в водных аэрозольных системах не применяется в связи с его лёгкой гидролизуемостью в присутствии воды.

Водноспиртовые пены. Класс пен представляет собой систему, состоящую из воды, этилового спирта, пенообразователя и пропел­лента в таких соотношениях, в которых они взаиморастворимы.

При приготовлении водноспиртовых пен пенообразователь должен быть частично растворим в системе вода—спирт и пол­ностью в системе вода—спирт—пропеллент.

В неводных пенах непрерывной фазой служат минеральные или растительные масла, гликоли и др. Такие пены мелкоячеис­тые, плотные, более однородны по размеру пузырьков газа, в некоторых случаях по консистенции они приближаются к кремам.

Смесь пропеллента и масла значительно влияет на давление внутри баллона, понижая его, поэтому для обеспечения полной эвакуации содержимого из баллона подбор пропеллента играет решающую роль.

Аэрозоли-суспензии

Гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозоль­ном концентрате, называются аэрозолями-суспензиями.

В аэрозолях-суспензиях пропеллент может быть включен в дисперсную фазу или в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.

Основные факторы, влияющие на качество аэрозолей-суспензий: физико-химические свойства веществ, входящих в состав аэрозолей; соотношения между компонентами наполнителя; конструктивные особенности аэрозольной упаковки; температур­ные условия эксплуатации баллонов.

В аэрозоли-суспензии, как правило, вводят вещества инертные в химическом отношении, что сводит до минимума процессы взаимодействия и повышает устойчивость при хранении. Неко­торые аэрозоли-суспензии могут сохраняться длительное время и не уступают продолжительности хранения активного вещества в

сухом виде.

Как преимущества препаратов в виде аэрозолей-суспензий можно назвать следующие: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде; выражен­ный пролонгированный эффект; регулирования действия путем изменения величины частиц.

Основной недостаток аэрозолей-суспензий — термодинами­ческая неустойчивость, их естественное состояние. Со временем все суспензии расслаиваются, поэтому основными характеристи­ками данных систем являются дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости.

На стабильность суспензий также влияют удельный вес и вязкость жидкой фазы.

С целью повышения агрегативной и кинетической устойчи­вости суспензий применяются различные технологические приемы и методы.

Наиболее эффективный способ стабилизации аэрозолей-суспензий — снижение поверхностного натяжения на границе образующих суспензию фаз путем добавления поверхностно-активных веществ. В качестве таких веществ добавляют спирты жирного ряда, некоторые сложные эфиры, препятствующие слипанию частиц и одновременно смазывающие клапанную систему. Применяют иногда и сорастворители для пропеллента (минеральные масла, неионогенные ПАВ, гликоли).

В аэрозоли-суспензии вводят вещества, как правило, полярные; суспендированные в хладонах, они могут образовывать агрегаты.

На агрегацию частиц оказывает воздействие материал упаков­ки. Наименьшее агрегирование частиц происходит в металлических упаковках, наибольшее — в стеклянных аэрозольных баллонах.

Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен пре­вышать 40—50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший эффект получен при величине частиц 5—10 мкм. При этом кон­центрация порошка должна быть не более 10%. Порошок не должен быть гидрофобным, так как с течением времени частицы его будут увеличиваться в размерах.

Изготовляются стеклянные баллоны из нейтрального боросиликатного стекла НС-1 или НС-2 на автоматических высокопроиз­водительных стеклоформующих машинах. Процесс их производ­ства связан с двойным отжигом в горизонтальных печах с темпера­турным максимумом 640—650 °С, для устранения или ослабления остаточных внутренних напряжений стекла.

После формировки стеклянные баллоны покрывают поли­этиленовым или поливинилхлоридным защитным покрытием.

Пластмассовые аэрозольные баллоны изготавливают методом вакуумформовки (моноблочные) или литья под давлением (двухдетальные) на формовочных или литьевых машинах.

Клапанно-распылительные системы изготавливают на заводах по переработке пластмасс.

Производство хладонов (пропеллентов) организовано на химических предприятиях; на фармацевтические они поступают в больших количествах в специальных емкостях.

Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их на линию наполнения оцениваются как сложные и специфические операции для производства, требующие особых условий и обору­дования, работающего под давлением.

Методы заполнения аэрозольных баллонов пропел лентами:

— наполнение под давлением;

— низкотемпературный способ, или «холодное наполнение»;

— метод наполнения сжатыми газами;

— метод наполнения растворимыми сжатыми газами.

Основной при производстве аэрозолей — метод наполнения

под давлением. Принцип его заключается в том, что в наполненные продуктом и герметизированные клапаном сосуды нагнетается под давлением пропеллент.

Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число различных автоматических установок и линий, производительность которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год.

Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину 1 где они проходят стадию мойки, ополаски­ваются, обрабатываются паром и сушатся. После этого по транспортеру 2 баллоны подаются на линию наполнения. С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол-накопитель 3, а затем по конвейерному ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки5 стерильным сжатым воздухом. Далее автоматическое дозируюшее устройство 6 наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка 7 дозирует 1 — 2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне. Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона. После этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа. После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне 10 при температуре 45±5 °С в течение 15—20 мин (для стеклянных баллонов) или 5—10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, контролирующими минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически. Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель 11 и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически.

Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковы­ваются автоматически 13. После этого баллоны снабжаются распылителями 14, проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориенти­рующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются защитные колпачки. Автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают.

Рис. 5 Схема технологической линии наполнения аэрозольных баллонов

Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный препарат. Качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарата.

Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов контроля: органолептический, физико-химический, химический и биологический контроль-(при содержании в составе сердечных гликозидов и др.).

Внутреннее давление в аэрозольной упаковке должно соответ­ствовать требованиям частной статьи. Его определяют манометром, класс точности которого должен быть 2,5. Заполненные упаковки проверяются на прочность и герметичность. Процент опорожнения аэрозольного баллона анализируют по формуле:

где g = g₂ - g₃ — масса смеси в баллоне, г;

g₁— масса всей упаковки с содержимым, г;

g₂ — масса баллона с остатком препарата, г;

g₃ — масса пустой упаковки, г.

Определение средней массы препарата в одной дозе вычисляют

по формуле:

Отклонение в дозе допускается не более ±20%, если нет других указаний в частных статьях.

Качественные и количественные показатели контролируются методами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля.

Аэрозольные баллоны при транспортировке имеют специфи­ческие условия по сравнению с существующими правилами, при­нятыми для других лекарственных форм. Следует соблюдать указанные на упаковке и в технической документации условия хранения (избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей и высокой температуры).

Аэрозоли упаковывают в прочные деревянные ящики, если препарат обладает повышенной воспламеняемостью, для менее опасных препаратов допускается транспортная тара из картона.

Новые аэрозольные упаковки

В связи с продолжающейся дискуссией о вредном влиянии фторуглеводородных пропеллентов в аэрозольных упаковках на окружающую среду и возможным запрещением этих пропеллентов ведутся интенсивные разработки альтернативных упаковок. Работы направлены на создание безвредных агентов-вытеснителей (пропеллентов), разработку новых методов распыления, совершенст­вование существующих конструкций аэрозольных упаковок и др. В настоящее время определилось четыре таких направления:

— обычные аэрозольные упаковки с пропеллентами, не содержащими фтора: насыщенные парафиновые углеводороды метанового ряда (пропан, бутан, изобутан) и сжатые газы (азот, закись азота, двуокись углерода и др.);

— двухкамерные баллоны, в которых пропеллент отделен от продукта и не поступает в окружающую среду;

— упаковки с механическим распылителем насосного типа;

— сжимаемые полимерные и другие баллоны.

1. Насыщенные парафиновые углеводороды по сравнению с хладонами стабильны в водных средах и легче воды, поэтому их выгодно применять для распыления препаратов на водной основе. Благодаря небольшой плотности пропана и бутана для заполнения аэрозольного баллона их требуется значительно меньше, чем хладона. Однако горючесть этих сжиженных газов не позволяет им соперничать в препаратах на основе органических растворителей. Сжатые газы отличаются от сжиженных не только агрегатным состоянием, но и свойствами. Давление сжатых газов значительно меньше зависит от температуры. Однако давление в баллоне по мере расходования продуктов падает, что может привести к неполному израсходованию содержимого. Сжатые газы обычно практически нерастворимы или отличаются весьма ограниченной растворимостью. Поэтому в последние годы проводятся исследовательские работы в области повышения растворимости сжатых газов.

Количество сжатого газа, необходимого для выдавливания содержимого упаковки, незначительно. Поэтому такие упаковки очень чувствительны к утечке газа, вызванной либо недостаточной герметичностью, либо неосторожным обращением. Для устранения данного недостатка разработаны аэрозольные упаковки с разветвленными или опрокидывающимися сифонными трубками, предотвращающими выдачу препарата в перевернутом положении. Пропелленты этой группы не горючи, дешевы, не оказывают агрессивного влияния на металлические и полимерные материалы.

2. В области создания различных аэрозольных упаковок все большее распространение получает новая упаковка, получившая название «барьерной». Продукт в ней отделен от пропеллента барьером, подвижной перегородкой, предотвращающей контакт между ними, что резко расширяет возможности упаковки, так как исключаются химическое взаимодействие между пропеллентом и продуктом, а также поступление пропеллента в атмосферу.

Конструктивно двухкамерные аэрозольные упаковки выпол­няются в различных вариантах: с поршнем, с вкладышем, с внутрен­ним мешочком и др.

Количество пропеллента в таких упаковках мало. Однако струя, выдаваемая из таких упаковок, недостаточно дисперсна. Для повышения дисперсности подбирают маловязкие рецептуры, уменьшают проходные сечения отверстий и каналов клапанов или вводят очень малые количества пропеллента в препарат.

3. Возможной альтернативной аэрозольной упаковкой явля­ется тара, снабженная микронасосом (механическим пульвериза­тором). Пульверизатор в виде миниатюрного поршневого насоса, работающего от нажатия пальцем, навинчивается на горловину баллона (чаще всего стеклянного). Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходным сечением клапанов (для этого применяют лазерные технологии).

В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их применение экономически эффективно не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых веществ, пленкообразующих препаратов, пен и других высоко­вязких систем подобные насосы непригодны.

4. Сжимаемые баллоны изготавливают из эластичных поли­меров (полиолефинов, акрилонитрила, полиэфира, полиуретановых и других смол). Принцип работы их основан на действии мускуль­ной силы сжатия такого баллона и выдавливании продукта через сопло с малым сечением. Такие упаковки — самые дешевые, однако они требуют значительных усилий для приведения их в действие и производят грубо дисперсные аэрозоли.