Онкогенные вирусы человека: от латентного вирусоносительства до возникновения опухоли

Основателем вирусной онкологии следует считать Пэйтона Рауса, который в 1911 г. описал куриную саркому, перевиваемую от птицы к птице с помощью бесклеточных фильтратов. Вирус получил название вируса саркомы Рауса. К середине XX в. было обнаружено значительное число вирусов, вызывающих опухоли у человека и животных, в частности, были открыты вирусы сарком и лейкозов мышей, кошек, обезьян, крупного рогатого скота. Позже проведенными исследованиями было доказано, что практически у всех представителей животного мира имеются опухоли вирусного происхождения. Большой вклад в изучение вирусного канцерогенеза внесли и отечественные ученые. Среди них следует назвать таких выдающихся исследователей, как Л.А. Зильбер, Г.Я. Свет-Молдавский,

Очень часто онкогенным вирусам, в том числе и человека, приписывают свойства вирусов инфекционных. Причиной тому, по-видимому, являются достаточно хорошая информированность населения на бытовом уровне об инфекционных вирусах и вызываемых ими заболеваниях, и практически полная неосведомленность об онкогенных вирусах и их свойствах. Действительно, если внедрение инфекционного вируса в организм животного или человека влечет за собой возникновение соответствующего заболевания, то, следуя логике обывателя, заражение онкогенным вирусом должно привести к возникновению соответствующей опухоли.

У многих представителей животного мира такая взаимосвязь действительно довольно часто наблюдается. Так, вирусы лейкоза кур, мышей, крупного рогатого скота вызывают соответствующие лейкозы; вирус папилломы кролика – папиллому у кроликов и т.д. Однако взаимоотношения между онкогенными вирусами и представителями животного мира гораздо сложнее и многообразнее. Оказалось, что некоторые вирусы, считавшиеся онкогенными только для одного вида животных, способны вызывать опухоли у разных представителей млекопитающих (например, куриный вирус саркомы Рауса вызывает также опухоли у крыс, мышей, кроликов, змей и т.д.). В почках зеленой мартышки обнаружен вирус (SV-40), непатогенный для этого вида обезьян, но высокоонкогенный для некоторых видов млекопитающих, в частности, хомяков. Не менее сложной оказалась ситуация и с онкогенными вирусами человека: часть из них может персистировать в организме инфицированного лица всю жизнь, не вызывая у него новообразования и какой-либо другой патологии. Некоторые вирусы являются убиквитарными для человека, т.е. чрезвычайно широко распространены в человеческой популяции, благополучно с ним сожительствуя. После заражения человека онкогенным вирусом опухолевый процесс все же может возникнуть, но только при сочетанном действии дополнительных факторов и наличии определенных условий, что происходит достаточно редко, о чем будет сказано ниже.

Одно из чрезвычайно важных отличий инфекционного вируса от онкогенного заключается в том, что генетический материал опухолеродных вирусов, как правило, внедряется функционально и физически в геном клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность и превращая ее в конечном итоге в злокачественную. При этом инфицированная клетка не гибнет, она усиленно размножается и дополнительного внедрения вируса уже не требуется. Инфекционный же вирус, проникая в клетку, заставляет все ее ресурсы работать на себя, что крайне редко происходит с онкогенным вирусом. В этом случае процесс заканчивается созреванием вирусного потомства и гибелью клетки.

Другое важное отличие онкогенных от инфекционных вирусов состоит в том, что в геноме большинства ДНК- и РНК-содержащих онкогенных вирусов были найдены гены, названные онкогенами, которые кодируют белок, ответственный за превращение нормальной клетки в опухолевую, причем попадание в организм животного вируса, содержащего онкоген (примером могут служить саркоматозные вирусы птиц и других животных), приводит к быстрому возникновению опухоли. У животного, зараженного вирусом, не содержащим онкогена (примером могут служить лейкозные вирусы мышей), латентный период возникновения новообразования может занять большую часть их жизни. Это происходит потому, что злокачественная трансформация клетки наступает только в случае внедрения вирусного генома в клеточный в непосредственной близости к гену или группе генов, ответственных за регуляцию роста и дифференцировки клетки, нарушая нормальную функцию этих генов.

Следует отличать однако опухоли, индуцированные вирусами, от опухолей, в которых вирус присутствует в качестве «пассажира». У опухолей, вирусного происхождения заражение клеток предшествует появлению опухоли и вирусные маркеры в организме возникают еще до формирования опухоли, в то время как в опухолях невирусного происхождения клетки опухоли могут быть заражены вирусом уже после ее появления. Опухоль вирусного происхождения возникает из одной — единственной зараженной вирусом клетки, а для самой опухоли характерна моноклональность и интеграция вируса в одни и те же места генома опухолевой клетки. Обнаружена также корреляция между высокой заболеваемостью определенным типом рака и высокой инфицированностью населения определенным типом вируса. Для индуцированных вирусом опухолей характерно снижение заболеваемости определенным типом рака после вакцинации против соответствующего вируса и/или проведения других профилактических мер.

Исследования 1970-1980-х гг. показали, что онкогены РНК-содержащих вирусов (называемых еще ретровирусами), т.е. вирусов, содержащих обратную транскриптазу, а также некоторых ДНК-содержащих онкогенных вирусов, имеют клеточное происхождение. Было доказано, что когда-то (по-видимому, миллионы лет тому назад) регуляторные гены клетки были захвачены этими вирусами и уже в составе вирусного генома превратились в онкогены. Это открытие оказалось чрезвычайно важным для понимания механизма возникновения опухоли, т.к. стала очевидной возможность превращения нормальных клеточных генов в онкогены под воздействием спонтанных или вызванных какими-либо факторами генетических мутаций и без участия вирусов. И действительно, такие клеточные онкогены, не имеющие никакого родства с вирусными онкогенами, были обнаружены во многих опухолях невирусного происхождения человека и животных.

Не менее важным для понимания механизмов канцерогенеза оказалось и открытие в нормальной клетке генов-супрессоров (например, р53, Rb), препятствующих превращению клетки в злокачественную. Инактивация генов-супрессоров и преобразование регуляторных клеточных генов в активно функционирующий онкоген представляется сегодня основным механизмом превращения нормальной клетки в опухолевую. Опухоли же, индуцированные вирусами, представляют собой лишь частный случай внесения извне в клетку онкогенов и инактивации в ней генов-супрессоров. Иначе говоря, вирус наряду с химическими канцерогенами и лучевой энергией, следует рассматривать в качестве одного из возможных канцерогенных факторов, способных индуцировать опухоль.

Таким образом, опухоли могут иметь вирусную и невирусную природу. Роль вирусов в возникновении ряда опухолей животных доказана уже давно. Особенно высок процент опухолей вирусного происхождения у короткоживущих животных (грызунов, кур), в то время как у приматов и человека большая часть новообразований, по-видимому, не связана с вирусами.

МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

Чтобы стать злокачественной клетка должна приобрести по крайней мере 6 свойств как результат мутации генов, ответственных за деление клетки, апоптоз, репарацию ДНК, внутриклеточные контакты и т.д. В частности, на пути к приобретению злокачественности клетка, как правило:

1) самодостаточна в плане сигналов пролиферации (что может быть достигнуто активацией некоторых онкогенов, например, Н-Ras);

2) нечувствительна к сигналам, подавляющим ее рост (что происходит при инактивации гена опухолевого супрессора Rb);

3) способна ослабить или избежать апоптоза (что происходит в результате активации генов, кодирующих факторы роста);

4) формирование опухоли сопровождается усиленным ангиогенезом (что может быть обеспечено активацией гена VEGF, кодирующего ростовые факторы эндотелия сосудов;

5) генетически нестабильна;

6) не подвергается клеточной дифференцировке;

7) не подвергается старению;

8) характеризуется изменением морфологии и локомоции, что сопровождается приобретением свойств к инвазии и метастазированию.

Поскольку мутации генов являются событиями случайными и достаточно редкими, их накопление для инициации клеточной трансформации может длиться десятилетиями. Трансформация клетки может произойти гораздо быстрее в случае высокой мутагенной нагрузки и/или дефектности (слабости) механизмов защиты генома (генов p53, Rb, ДНК репарации и некоторых других). В случае же инфицирования клетки онкогенными вирусами, кодируемые вирусным геномом белки, обладающие трансформирующим потенциалом, нарушают номальные клеточные сигнальные связи, обеспечивая условия для активной клеточной пролиферации.