Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Inhibition of CYP17A1 activity by resveratrol, piceatannol, and synthetic resveratrol analogs
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- RESULTS
- CONCLUSIONS
- Resveratrol plays dual roles in pancreatic cancer cells.
Inhibition of CYP17A1 activity by resveratrol, piceatannol, and synthetic resveratrol analogs.Oskarsson A1, Spatafora C, Tringali C, Andersson AO.
Resveratrol (RSV) and resveratrol analogs have a potential use in prostate cancer chemoprevention due to effects on for example, cell growth, apoptosis, angiogenesis, and metastasis. However, inhibition of CYP17A1, a key enzyme in the androgen biosynthesis and a target for prostate cancer therapy, has not been explored as a possible mechanism behind the effects on prostate cancer. METHODS: Human adrenocortical carcinoma cells, H295R, were treated with RSV, piceatannol (PIC), 3,5,4'-triacetylresveratrol (RSVTA), 3,5-diacetylresveratrol (RSVDA), and 3,5,4'-trimethylresveratrol (RSVTM) for 24 hr at concentrations of 1, 5, 10, 25, and 50 µM. Steroid secretion, enzyme activities, and gene expression of key steps in steroidogenesis were investigated.RESULTS:Secretion of dihydroepiandrosterone (DHEA), testosterone, and cortisol were drastically decreased by all test compounds at concentrations that did not affect cell viability. Progesterone and aldosterone secretion were increased. This steroid secretion pattern can be explained by the demonstrated inhibition of CYP17A1 enzyme activity. The most efficient CYP17A1 inhibitors were the synthetic analogs RSVTA, RSVDA, and RSVTM. Inhibition by RSVTM was more selective on the 17,20-lyase activity than hydroxylase activity of CYP17A1. Treatment of cells with all compounds, except RSVTM, caused increased estradiol levels, which could be explained by the demonstrated inhibition of estrogen sulfate conjugation, catalyzed by SULT1E1. CONCLUSIONS:Our results on CYP17A1 inhibition of RSV and RSV analogs suggest a novel mechanism for chemoprevention of prostate cancer by resveratrol and the analogs. Especially RSVTM, which has a preferential inhibition on the 17,20-lyase activity of CYP17A1, may be a promising candidate for prostate cancer chemoprevention. Ингибирование CYP17A1 деятельности ресвератрол, пицеатаннол и синтетических ресвератрол аналогов. Ресвератрол (РСВ) и ресвератрол аналогами обладают потенциальными возможностями для химиопрофилактики рака предстательной железы из-за эффектов, например, рост клеток, апоптоз, ангиогенез и метастазирование. Однако, угнетение CYP17A1, ключевого фермента в биосинтезе андрогенов и мишени для терапии рака предстательной железы, не разведано в качестве возможного механизма за воздействие на рак предстательной железы. МЕТОДЫ:Человека коры надпочечников, клетки карциномы, H295R, относились с RSV, пицеатаннол (PIC), 3,5,4'-triacetylresveratrol (RSVTA), 3,5-diacetylresveratrol (RSVDA), и 3,5,4'-trimethylresveratrol (RSVTM) в течение 24 ч при концентрации 1, 5, 10, 25 и 50 мкм. Секреции стероидных, ферментативной активности и экспрессии ключевых шагов в steroidogenesis были исследованы. РЕЗУЛЬТАТЫ:Секрецию dihydroepiandrosterone (DHEA), тестостерона и кортизола, были значительно сократился на все испытания веществ в концентрациях, которые не влияют на жизнеспособность клеток. Прогестерон и секрецию альдостерона были увеличены. Это секреции стероидных закономерность можно объяснить продемонстрировали ингибирование CYP17A1 активность фермента. Наиболее эффективным CYP17A1 ингибиторы были синтетические аналоги RSVTA, RSVDA, и RSVTM. Ингибирование RSVTM был более избирательно на 17,20-лиазы деятельности, чем гидроксилазы деятельности CYP17A1. Лечение клеток всех соединений, кроме RSVTM, вызвал повышенный уровень эстрадиола, которые могли быть объяснены продемонстрировали ингибирование эстрогена сульфат конъюгации, катализируемых SULT1E1. ВЫВОДЫ:Наши результаты на CYP17A1 угнетение и RSV RSV аналоги позволяют предложить новый механизм для химиопрофилактики рака предстательной железы с помощью ресвератрол и аналогов. Особенно RSVTM, который имеет преимущественное торможением на 17,20-лиазы деятельности CYP17A1, может быть перспективным кандидатом для химиопрофилактики рака предстательной железы. J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Mar 7. [Epub ahead of print] Resveratrol plays dual roles in pancreatic cancer cells.Yang L1, Yang L, Tian W, Li J, Liu J, Zhu M, Zhang Y, Yang Y, Liu F, Zhang Q, Liu Q, Shen Y, Qi Z.
Although the potential anticancer effect of resveratrol (RSV) on pancreatic cancer has been reported, its mechanism was not fully understood. The role of vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) in cancer remains controversial. Herein, we aimed to examine whether the anticancer effect of RSV was related to the VEGF-B. METHODS: The effect of RSV on pancreatic cancer cell line (capan-2 cells) was evaluated by CCK-8 assay, Hoechst 33342 staining, and flow cytometry. The mRNA level of VEGF-B was measured by real-time PCR. VEGF-B expression was knockdown by small interfering RNA (siRNA).The protein levels of VEGF-B, glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β), and Bax were measured by Western blot.RESULTS:Resveratrol treatment inhibited tumor growth, induced apoptosis, and up-regulated Bax expression in capan-2 cells. The mRNA and protein levels of VEGF-B were up-regulated after RSV treatment. However, VEGF-B siRNA treatment increased the apoptotic rate, and inhibited tumor activator GSK-3β, while Bax expression was not affected. The combination of RSV and VEGF-B siRNA showed significantly higher apoptotic rate in comparison with RSV or VEGF-B siRNA mono-treatment group. CONCLUSIONS:Resveratrol plays dual roles in pancreatic cancer: as a tumor suppressor via the up-regulation of Bax; as a tumor activator via the up-regulation of VEGF-B; and the anticancer effect of RSV is much stronger than the cancer promotion effect. The combination of RSV with pharmacological inhibitor of VEGF-B might, therefore, be a promising modality for clinical pancreatic cancer therapy. Ресвератрол играет двойную роль в панкреатических раковых клеток. Хотя потенциальный противоопухолевый эффект ресвератрола (РСВ) на рак поджелудочной железы уже сообщалось, его механизм не понимали в полной мере. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста B (VEGF-B) в рак остается спорным. В данном документе, мы, направленные на изучение того, как противоопухолевый эффект РСВ было связано с VEGF-б. МЕТОДЫ:Эффект РСВ на линии клеток рака поджелудочной железы (capan-2 ячейки) была оценена CCK-8 анализа, Hoechst 33342 окрашивание, и проточной цитометрии. МРНК уровень VEGF-B измерялась с помощью ПЦР в режиме реального времени. VEGF-B выражение было нокдаун с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA).В белка уровня VEGF-B, гликогена синтазы киназы-3 beta (GSK-3β), и Bax были измерены с помощью Вестерн-блоттинга. РЕЗУЛЬТАТЫ:Ресвератрол лечения приостанавливают рост опухоли, индуцированного апоптоза, и регламентируется Bax выражение в capan-2 клетках. МРНК и белка уровня VEGF-B были регламентированы после лечения РСВ. Однако, VEGF-B siRNA терапию, возросло апоптотической скорость и подавлял опухоли активатор GSK-3β, в то время как Bax выражение не был затронут. Комбинация РСВ и VEGF-B siRNA показали значительно более высокий апоптоза показатель по сравнению с РСВ или VEGF-B siRNA моно-группы лечения. ВЫВОДЫ:Ресвератрол играет двойную роль в рак поджелудочной железы: в качестве опухолевого супрессора через up-регулирование Bax; как опухоль активатор через up-регуляции VEGF-B; и противоопухолевый эффект RSV гораздо сильнее, чем рак рекламный эффект. Сочетание RSV с фармакологическими ингибитор VEGF-B могут, следовательно, быть хорошие перспективы для клинической терапии рака поджелудочной железы. Endocr Relat Cancer. 2014 Feb 5. [Epub ahead of print] жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|