Синтез, строение и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических соединений 02. 00. 03 Органическая химия

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2008

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Газалиев А. М.
кандидат химических наук

Бакбардина О. В.

Официальные оппоненты: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Токмурзин К.Х.
кандидат химических наук,

доцент Аксартова Л. М.

центр «Фитохимия»»

Защита диссертации состоится 30 июня 2008 года в 11⁰⁰ часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени. Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «__» мая 2008 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Ш.К. Амерханова


ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Развитие фундаментальных исследований в органической химии является основой создания новых методов тонкого органического синтеза, на которых базируется производство оригинальных конкурентоспособных отечественных лекарственных препаратов, а также химических средств защиты растений, необходимых для внедрения новых современных технологий. В этом плане интересно изучение химической модификации биологически активных соединений, в частности, алкалоидов, промышленное производство которых освоено на ОАО «Химфарм» (г. Шымкент). Химические и биологические исследования раскрывают с каждым годом все новые свойства производных алкалоидов, указывают на широкие не использованные возможности их применения в медицинской практике. Следует отметить, что до сих пор малоизученными остаются серосодержащие производные алкалоидов цитизина и анабазина, в том числе их монотиооксамидные производные. Монотиооксамиды обладают широким спектром физиологического действия, что выражается в их противовоспалительной, противовирусной, антибактериальной и других видах активности. В связи с этим изыскание и создание новых эффективных лекарственных средств, поиск новых реакционноспособных синтонов для целенаправленного синтеза, изучение связи «структура - активность» среди новых монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина представляется весьма актуальным и перспективным.

Степень разработанности проблемы. Основные химические методы синтеза производных монотиооксамидов, данные по их реакционной способности и механизмам протекания этих реакций достаточно широко отражены в работах Milligan B., Swan J.M. (1959), Заварзина И.В. (1996), Яровенко В.Н. (2000), Краюшкина М.М. (2003) и других. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, исследования синтеза, реакционной способности и биологической активности монотиооксамидов и их производных, синтезированных на основе природных алкалоидов, таких как анабазин и цитизин, не проводились и требуют детального изучения.

Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной работы заключается в синтезе новых монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур, изучении их строения, реакционной способности соединений в реакциях нуклеофильного, электрофильного присоединения, гетероциклизации, переамидирования и региоселективности, механизма их протекания, а также в исследовании биологической активности синтезированных соединений.

В соответствии с целью исследования определены следующие задачи:

1. Изучение и разработка оптимальных методов синтеза новых монотиооксамидов алкалоидов и их производных;

2. Установление строения синтезированных соединений с применением современных физико-химических методов исследования;

3. Изучение биологической активности полученных веществ.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- изучена реакция S-функционализации α-хлорацетамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина с образованием соответствующих монотиооксамидов. На основании анализа полученных экспериментальных данных предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидов;

- с помощью современных квантовохимических методов расчета изучено влияние электронных и пространственных факторов на характер протекания рассмотренных реакций, на основании которых дано теоретическое обоснование механизма образования изучаемых монотиооксамидов;

- изучена и показана возможность осуществления реакции переамидирования монотиооксамидов цитизина и анабазина гидразин-гидратом с получением потенциально биоактивных тиогидразидов оксаминовых кислот, имеющих в структуре одновременно амидные и тиогидразидные фрагменты;

- изучена реакция -S-замещенных монотиооксамидов с гидроксиламином с образованием соответствующих карбамоиламидоксимов и выяснен механизм их образования;

– исследован механизм реакции переамидирования монотиооксамидов под действием диаминов с образованием соответствующих 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии элементной серы;

- изучена реакция омыления монотиооксамидных производных алкалоидов и взаимодействия их с α галогенкетонами, получен и охарактеризован с использованием современных физико-химических методов анализа целый ряд новых потенциально биоактивных соединений – тиоксаниловых кислот и тиазолов;

- проведен первичный скрининг синтезированных соединений и выявлены вещества, обладающие высокой афицидной, фунгицидной и гепатопротекторной активностью.

1. Разработка методов синтеза, изучение реакционной способности, установление строения монотиооксамидов алкалоидов и их производных;

2. Результаты изучения механизма образования монотиооксамидов с применением методов квантовой химии;

3. Результаты первичного скрининга биологической активности синтезированных соединений.

Синтез монотиооксамидов на основе алкалоидов цитизина, анабазина, а также морфолина и пиперидина был осуществлен путем взаимодействия их хлорацетамидов (1-4) с элементной серой и аминами в присутствии триэтиламина в среде диметилформамида при комнатной температуре (20 ⁰С).

Полученные вещества (5-12) хорошо растворяются во многих органических растворителях. В ИК спектрах соединений (5-12) присутствует сильная полоса поглощения в области 1640 см^-1, обусловленная валентными колебаниями группы С=О, широкая полоса поглощения в области 1160 см^-1, связанная с валентными колебаниями C=S группы.

При анализе ПМР спектра N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамида (6) установлены характерные для анабазинового фрагмента сигналы ароматических протонов пиридинового кольца в области слабых полей 7.18 - 8.48 м.д. Сигналы 6 протонов метиленовой группы в положениях 2,3,4 пиперидинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.10 - 2.10 м.д. Метиленовые протоны положения 5 и протон метинной группы в положении 1 этого же цикла присутствуют в спектре при 3.25 и 2.91 м.д. соответственно. Также присутствуют пики 2Н (СН₂) в области 3.05 м.д. в виде дублета и пики Н (СН) – в области 2.8 м.д. в виде синглета.

С целью установления пространственного строения молекулы монотиооксамида – N(S)-мофолил-N(O)–пиперединилтиооксамида (8) было осуществлено рентгеноструктурное исследование* его структуры. Общий вид молекулы (8) представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 – Простран-ственное строение моле-кулы монотиооксамида –N(S)-мофолил-N(O)-пипе-ридинилтиооксамида (8)

(*Рентгеноструктурный анализ проводили совместно с д.х.н., профессором К.М. Турдыбековым)


2.2 Изучение механизма реакции образования монотиооксамидов методами квантовой химии

Нами для компьютерного моделирования реакции образования монотиооксамидов был использован программный квантово-химический пакет Gaussian–2003 в полуэмпирическом приближении РМ3; для визуализации расчетных структур был привлечен графический пакет GaussView 3.09*. Процесс образования монотиооксамидов рассматривался через ряд промежуточных структур по следующей схеме:

Расчеты проводились для цикла серы S₈, геометрические характеристики которого приведены на рисунке 2.

а	б

сера S₈-амин (б)

Согласно схемы представляет интерес оценить влияние аминной компоненты на активацию разрыва серных колец. Квантовохимическое моделирование реакции взаимодействия серы с амином показало возможность раскрытия восьмичленного кольца серы и образования активных заряженных частиц: полисульфиданионов RNH(S)_nS^- и полисульфидкатионов RNHSН(S)_6-nН⁺. На основании выполненных расчетов нами был предложен четырехстадийный механизм данного процесса:


Таким образом, проведенные квантово-химические исследования механизма реакции синтеза монотиооксамидов позволили условно разделить реакцию синтеза на два отдельных процесса: расщепление восьмичленной циклической молекулы серы под действием аминной компоненты и тиолирования метиленового фрагмента хлорацетамидов образовавшимися полисульфидионами:

2.3 Реакционная способность синтезированных монотиооксамидных производных алкалоидов и аминов
2.3.1 Синтез и строение тиогидразидов оксаминовых кислот
Взаимодействием легко доступных N(S)-морфолино-N(O)-R тиоокс-амидов (5-8) с гидразином в среде ДМФА синтезировали незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот (см. таблица 1).


————————————————

*Данные программы были предоставлены зав. кафедрой физической и аналитической химии КарГУ им. Е.А.Букетова, д.х.н., проф. Масалимовым А.С., расчеты были выполнены совместно с к.х.н., доцентом Пустолайкиной И.А.

2.3.2 Изучение реакции взаимодействия новых монотиооксамидов с гидроксиламином

Осуществлен синтез карбамоиламидоксимов (17-20) с достаточно высокими выходами (48-61%) реакцией соответствующего хлорацетамида с амином в присутствии элементной серы. Установлено, что реакция легче идет в среде пиридина: продукты реакции выделялись с последующей обработкой реакционной массы солянокислым гидроксиламином без промежуточного выделения образующегося монотиооксамида:

Полученные кислоты (33-36) представляют собой кристаллические вещества и густое масло, не кристаллизующееся при стоянии, хорошо растворимые в воде, но не растворимые в органических растворителях. Строение соединений подтверждены данными ИК- и ПМР-спектроскопии (таблица 2).

Предположительно реакция идет в две стадии. Вначале происходит алкилирование бромацетоном по атому серы с дальнейшим присоединением амина по карбонильной группе по следующему механизму:

Полученные тиазолы (37-40) представляют собой масла, кристаллизующиеся при стоянии, растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях. С наименьшим выходом (12%) выделено анабазиновое производное – (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанон (38), что, возможно, объясняется структурными особенностями субстрата.

В ИК спектрах синтезированных соединений (37-40) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний -С=N связи в области 1500-1580 см^-1, полосы валентных колебаний –С=О, -С-S связи проявляются в области 1580-1600 см^-1 и 720-600 см^-1 соответственно, также проявляются дополнительные полосы поглощения в области 1660-1630 см^-1, характерные для валентных колебаний CH₂=CH-групп (рисунок 3).

Спектр ПМР-соединения (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанона (38) приведен на рисунке 3.

Синтезированные соединения прошли испытания на афицидную и фунгицидную активность в Казахском научно-исследовательском институте защиты растений в лаборатории биотехнологии (КазНИИЗР, г. Алматы). Гепатопротекторная активность веществ изучались в Южно-Казахстанской государственной медицинской академии (г. Шымкент, д.м.н., проф. Орманов Н.Ж.).

Проведенные первичные биоиспытания на гепатопротекторную активность 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов показали перспективность применения подобного рода соединений при проведении исследовательских работ по конструированию новых лекарственных веществ.

В результате научно-исследовательской работы по целенаправленному поиску и синтезу новых монотиооксамидных производных алкалоидов можно сделать следующие выводы:

1. 
   Изучена реакция S - функционализации -хлорацетамидов с элементной серой и аминами и разработаны методы синтеза монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина. На основании полученных экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидных производных изучаемых алкалоидов с участием полисульфидных тионов и образованием ряда промежуточных структур, участвующих в процессах тиолирования метиленового фрагмента.
   
2. 
   Изучен и предложен метод получения тиогидразидов оксаминовых кислот реакцией переамидирования монотиооксамидов гидразин-гидратом с количественным выходом целевого продукта.
   
3. 
   При взаимодействии N-(S)-замещенных монотиооксамидных производных алкалоидов с гидроксиламином установлено, что проведение данной реакции в жестких условиях только в среде основания приводит к образованию соответствующих карбамоиламидоксимов.
   
4. 
   Исследована реакция переамидирования синтезированных монотиооксамидов с диаминами. Установлено, что нуклеофильная атака аминогруппы диамина по тиокарбонильной группе монотиооксамидов приводит к образованию различных гетероциклических соединений - 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии элементной серы.
   
5. 
   Осуществлена реакция омыления монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина, анабазина и др. аминов. Показана возможность протекания щелочного гидролиза изучаемых монотиооксамидов по тетраэдрическому механизму В_АС 2 в две стадии.
   
6. 
   Взаимодействием синтезированных новых монотиооксамидов с -галогенкетонами, получены и охарактеризованы целый ряд новых тиазоловых соединений, содержащих потенциально биоактивные фрагменты антибактериальных препаратов, предложены оптимальные методы их получения.
   
7. 
   В результате проведенных научных исследований синтезировано 40 новых производных монотиооксамидов. С применением современных физико-химических методов анализа (ИК-, ПМР-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) установлено их строение.
   
8. 
   Изучена биологическая активность синтезированных соединений, среди которых обнаружены вещества с высокой фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной активностью.
   

2 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез монотиооксамидов на основе алкалоида анабазина / Материалы Межд. научно-практ. конф. «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах». – Караганда, 2005. – С.379-381.

3 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Кудайбергенова С.Ж. Синтез монотиооксамидов на основе циклических аминов // Вестник КарГУ. Серия хим. – 2005. –№2(38). – С.42-44.

4 Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д. Синтез новых карбамоиламидоксимов на основе некоторых циклических аминов // Вестник КазНУ. Серия хим. - 2005. –№4(40). – С.7-9.

8 Пухнярская И.Ю., Рахимжанова Н.Ж., Бакбардина О.В., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Кудайбергенова С.Ж. Серосодержащие производные монотиооксамидного и ксантогенатного строения / Труды 2-го Межд. форума «Актуальные проблемы современной науки». Естеств. науки. – Самара, 2006. – Ч.9. – С.32-35.

9 Газалиев А.М., Журинов М.Ж., Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д. Реакция гетероциклизации монотиооксамидов и хлорацетамидов // Доклады НАН РК. – 2006. – №3. – С.5-8.

10 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Баймагамбетов Е.Ж. Синтез и биологическая активность монотиооксамидов анабазина и цитизина // Журнал прикладной химии. – 2006. – Т.79, №3. – С.513-514.

11 Бакбардина О.В., Ибраев М.К., Газалиева М.А., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д. Некоторые аспекты направленного синтеза монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот // Известия НАН РК. Серия хим. – 2006. -№6(360). – С.25-29.

12 Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Баймагамбетов Е.Ж. Синтез и фунгицидная активность алкалоидсодержащих монотиооксамидов // Новости науки Казахстана. – 2006. – №3 – С.62-64.

13 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Оценка влияния аминной компоненты на активацию разрыва серных колец / Тезисы докл. Межд. школы-семинара «Проблемы электрохимии XXI века». – Алматы, 2007. – С.112.

14 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Квантово-химическое исследование механизма реакции синтеза монотиооксамидов / Материалы V Межд. Беремжановского съезда по химии и химической технологии, посвящ. 95-летию Б.А.Беремжанова. – Алматы, 2007. – №1(45). – С.10-14.

16 Пустолайкина И.А., Рахимжанова Н.Ж. Моделирование механизма реакции синтеза монотиооксамидов методами квантовой химии / Тезисы докл. Х Молод. конф. по орган. химии. – Уфа, 2007. – С.245.

17 Заявка № 2005/1371.1 РК. N(S)-морфолил-N(O)-анабазинил-тиооксамид, обладающий афицидной активностью / Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиева М.А., Баймагамбетов Е.Ж.; заявл. 02.08.06.

18 Заявка № 2005/1372.1 РК. N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтио-оксамид, обладающий фунгицидной активностью /Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Фазылов С.Д., Газалиева М.А., Баймагамбетов Е.Ж., Адамбекова К.А.; заявл. 02.08.06.

18 Заявка № 2006/0608.1 РК. 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-карбокс-цитизинид, обладающий гепатопротекторным действием / Бакбардина О.В., Рахимжанова Н.Ж., Газалиева М.А., Фазылов С.Д., Орманов Т.Н.; заявл. 23.05.06.

Рақымжанова Назым Жаңбырбайқызы
ТАБИҒИ ЖӘНЕ СИНТЕТИКАЛЫҚ АЗОТҚҰРАМДЫ ГЕТЕРОЦИКЛДЫ ҚОСЫЛЫСТАРДЫҢ МОНОТИООКСАМИДТЫ ТУЫНДЫЛАРЫНЫҢ СИНТЕЗІ, ҚҰРЫЛЫСЫ МЕН БИОЛОГИЯЛЫҚ БЕЛСЕНДІЛІГІ
02.00.03-органикалық химия мамандығы бойынша химия ғылымдарының кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты
ТҮЙІНДЕМЕ
Зерттеу объектілері. Жұмыстың бастапқы зерттеу объектілері ретінде «Химфарм» ААҚ (Шымкент қ.) өнімдері болып табылатын алкалоидтар цитизин мен анабазин, олардың хлорацетамидты туындылары, монотиооксамидтер, сонымен қатар синтетикалық азотқұрамды гетероциклді басқа да органикалық қосылыстар. 40-тан аса цитизин мен анабазин негізінде синтезделініп алынған жаңа моно- және полифункционалды туындылардың синтезі, физика-химиялық қасиеттері, құрылысының ерекшеліктері мен олардың түзілу реакцияларының механизмдері.

Зерттеу мақсаты. Жұмыстың мақсаты – табиғи және синтетикалық азотқұрамды гетероциклды қосылыстардың монотиооксамидты туындыларының синтездеу жолдарын жасау, олардың құрылысын, нуклеофильдік, электрофильдік қосылу, гетероциклдену, қайтаамидтену мен региоселективті реакцияларға түсу механизмдерін және физика-химиялық қасиеттері мен биологиялық белсенділігін зерттеу болып табылады.

Зерттеу әдістемелері. Алкалоидтар - цитизин, анабазин, сондай-ақ морфолин және пиперидиннің қырықтан аса жаңа қосылыстарын синтездеудің қолайлы жағдайларын жасауда нәзік органикалық химияның әдістемелері қолданылды, жаңадан синтезделініп алынған қосылыстардың құрамын зерттеуде газды-сұйықты хроматография, қайта кристалдау, вакуумда айдау әдістемелері, құрылысын зерттеуде қазіргі заманғы элементтік анализдер - ИҚ-, ПМР-спектроскопия, рентгенқұрылымдық әдістер кеңінен қолданылды. Теориялық зерттеулер квантты-химиялық әдістемелер Gaussian–2003 пакетіне кіретін АМ1, РМ3, MNDO/d, MINDO3 және MOPAC қолдана отырып жүргізілген. Синтезделген жаңа қосылыстардың ішінде белсенділіктің афицидті, фунгицидті және гепатопротекторлы түрлеріне ие болатын қосылыстар айқындалған.

Зерттеу нәтижелері.

- алкалоидтар – цитизин мен анабазин негізінде олардың α-хлорацетамиды туындыларын қолдана отырып, S-функционалдау реакциясы арқылы жаңа монотиооксамидтер синтезделініп алынды. Алынған тәжірибелік нәтижелер негізінде монотиооксамидтер түзілуінің екі сатылы механизмі берілді;

- квантты-химиялық есептеу әдістемелерін қолдана отырып электрондық және кеңістіктік факторлардың зерттелген реакциялардың жүру механизмдеріне әсері зерттеліп, монотиооксамидтер түзілу реакциясына теориялық тұрғыдан түсініктеме берілді;

- цитизин мен анабазин монотиооксамидтерінің гидразин-гидратпен қайта амидтеліну реакциясына түсуі зерттелініп, құрамында амидті және тиогидразидті фрагменттері бар биологиялық белсенділігі жоғары болуы мүмкін оксамин қышқылдарының тиогидразидтері алынды;

- -S-алмасқан монотиооксамидтердің гидроксиламинмен әрекеттесуі арқылы алынған карбамоиламидоксимдердің түзілуі реакцияларының механизмдері анықталды;

- монотиооксамидтердің диаминдермен әрекеттесіп 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидтер түзілу реакциялары зерттелді. Алкалоидтардың хлорацетамидтерінің диаминдермен әрекеттесуі негізінде 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидтердің бір сатылы синтезделіну жолдары жасалынды;

– алкалоидты монотиооксамидтердің сілтілік ортада сабындану реакциясы мен α галогенкетондармен әрекеттесу реакциялары зерттелініп, олардың тиоксанилды және тиазолды туындылары алынды және құрылысы зерттелді.

Зерттеудің практикалық құндылығы. Жүргізілген ғылыми-зерттеулер нәтижесінде алкалоидтар – цитизин мен анабазин негізінде, сондай-ақ басқа азотты гетероциклдер негізінде жаңа 40-шақты монотиооксамидтер мен олардың әр түрлі туындылары синтезделініп, олардың тиімді алыну жолдары жасалынды. Қазіргі заманғы физика-химиялық әдістемелерді (ИҚ-, ПМР-спектроскопия, РҚА) кеңінен қолдану арқылы синтезделініп алынған заттардың құрылымдары анықталды. Синтезделген қосылыстар біріншілік скринингтік сынақтан өткізіліп, олардың ішінен кейбіреулері фунгицидты, афицидты және гепатопротекторлы белсенділіктері бар қосылыстар екені анықталды.

Қолдану аймақтары. Диссертациялық жұмыста келтірілген жаңа қосылыстардың түзілу механизмдері және олардың реакциялық қабілеттері, құрылысы мен биологиялық қасиеттері бойынша жасалынған мәліметтер жаңа дәрілік заттарды ғылыми тұрғыдан іздестіру жұмыстарында, сонымен бірге органикалық синтез, фармакология, ауылшаруашылығы салаларында қолданылыс табуы мүмкін.

Rakhimzhanova Nazym Zhanbirbaevna

The synthesis, structure and biological activity monothiooxamides derivative natural and synthetic nitrogen-containing heterocyclic mpound
The abstract of a thesis on competition of a scientific degree of the candidate of

сhemical sciences on a trade 02.00.03 - an organic chemistry

- Reaction S-functionalization-chloroacetamides derivatives alkaloids cytisine and anabasine with formation corresponding them monothiooxamides is studied. On the basis of the analysis of the received experimental data the two-phasic mechanism of formation monothiooxamides is offered;

- By means of modern quantum chemical methods of calculation influence of electronic and spatial factors on character of course of the considered reactions on the basis of which the theoretical substantiation is given to the mechanism of formation studied monothiooxamides is studied;

- The opportunity of realization of reaction amides monothiooxamides cytisine and anabasine by hydrosin-hydrate with reception potentially bioactive tiohydroside oxamine the acids having in structure simultaneously amides and iohydrosides fragments was studied and shown;

- Reaction N-(S)-replaced monothiooxamides with hydroxilamine with formation corresponding carbamoilamidoximes is studied and the mechanism of their formation is found out;

- The mechanism of reaction amides monothiooxamides under action diamine with formation corresponding 4,5-dihidroimidasol-2-carboxamides is investigated. The one-phasic method of synthesis 4,5-dihidroimidasol-2-carboxamides by interaction corresponding chloroacetamides alkaloids with diamine at presence of element sulfur is studied and offered;

- Reaction soapes monothiooxamides derivatives alkaloids and their interactions with-halogencetones is studied, a lot of new potentially bioactive mpounds - tiooxaniles acids and thiazoles is received and characterized with use of modern physical and chemical methods of the analysis;

The practical value of the results. As a result of the lead researches synthesis 40 new monothiooxamides cytisine, anabasine, etc. amines is carried out, data about their reactionary ability are obtained and ways of their further updating are certain, optimum conditions of their reception are developed and offered. With application of modern physical and chemical methods of the analysis (IR-, NMR-spectroscopy, RSA) is established structure of the synthesized mpounds. Among the received new mpounds the substances possessing funqicide, aficide and hepatoprotector are found out by kinds of activity.

The field of application. Results of dissertational work about synthesis new chemical compounds, properties, conclusions about their reactionary abilities, and also data on laws of interrelation of structure and biological activity of mpounds, antibacterial substances can find application in the research organizations spending search research in the field of organic synthesis, medicine, an agriculture.

Data about reactionary ability and mechanisms of formation of new mpounds can be applied at carrying out of search works on designing new medicinal substances.