Статья Год издания: 2000 Издательство
жүктеу/скачать 232.5 Kb.
|
СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ (ГЕРОПРОТЕКТОРЫ) В.Н.Анисимов T3(CT40) СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ (ГЕРОПРОТЕКТОРЫ) "Успехи геронтологии", 2000г., выпуск 4 cc.275-277 НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава РФ,
Существенное возрастание доли пожилых в населении развитых стран сопровождается увеличением смертности от основных болезней старческого возраста - заболеваний сердечно-сосудистой системы, злокачественных новообразований, нейродегенеративных процессов, снижения сопротивляемости к инфекции, сахарного диабета. Поэтому не случайно, что в разработанном Программой ООН по старению проекте "Программы научных исследований по проблеме старения в ХХI веке", концепция здорового старения отнесена к наиболее приоритетным направлениям. Очевидно, что разработка средств профилактики преждевременного старения является ключевой в реализации этих программ. Вместе с тем, имеющиеся в литературе данные о таких средствах весьма фрагментарны, противоречивы и часто ненадежны, как с точки зрения адекватности проведения такого рода исследований современным требованиям, так и их интерпретации. В обзоре критически рассмотрены результаты экспериментов по увеличению продолжительности жизни с помощью лекарственных препаратов и иных воздействий и рекомендации по их практическому применению. Основное внимание уделено побочным и неблагоприятным эффектам таких воздействий, прежде всего развитию новообразований. Ключевые слова: продолжительность жизни, преждевременное старение, профилактика, долголетие, геропротекторы, рак. Увеличение продолжительности жизни человека является одной из важнейших задач геронтологии и, в целом, современной профилактической медицины [6,11,63]. Когда говорят о развитии гериатрии (т.е. лечении пожилых больных), то как бы признается неэффективность мер профилактики преждевременного старения. Вместе с тем, есть основания полагать, что именно этот подход является наиболее адекватным и, главное, перспективным, в смысле достижения результата, направлением. В настоящее время известно более 20 веществ, в отношении которых показана способность увеличивать продолжительность жизни животных, и получивших название геропротекторов [2,19,25,123]. Это название, уже укоренившееся в научной литературе, представляется весьма удачным, поскольку буквально означает "защищающие от старения". В отличие от гериатрических средств, предназначенных для лечения заболеваний у пожилых или улучшения качества их жизни, геропротекторы могут и, видимо, должны применяться в молодом и зрелом возрасте. В связи с этим встает вопрос о безопасности их длительного применения, что включает не только непосредственные побочные и токсические эффекты, но и отдаленные последствия, включая развитие новообразований. Этот аспект представляется особенно актуальным, поскольку именно постарение населения, т.е. увеличение в его структуре доли лиц пожилого возраста, обусловливает значительную часть наблюдаемого в нашем веке прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями [11,63]. Поэтому при разработке мероприятий, направленных на увеличение продолжительности жизни человека, необходимо учитывать возможный риск увеличения при этом частоты возникновения опухолей. Это особенно важно еще и потому, что в популярной и, подчас, научной литературе широко пропагандируются разнообразные средства для продления жизни и "омоложения", без какого-либо серьезного обоснования и доказательства их эффективности и безопасности [см., например, 12]. В обзоре не рассматриваются молекулярно-биологические методы и генноинженерные подходы к увеличению продолжительности жизни, которые частично обсуждались ранее [2] и которым предполагается посвятить специальную работу. Следует отметить, что предложенные на основании различных теорий старения геропротекторы обладают различным механизмом действия и сопоставление данных об их влиянии на продолжительность жизни и на показатели биологического возраста, с одной стороны, с данными об их влиянии на развитие спонтанных новообразований и других патологических процессов, позволяет глубже понять характер взаимодействия двух фундаментальных биологических процессов - старения и канцерогенеза. АНТИОКСИДАНТЫ Предложение использовать антиоксиданты в качестве геропротекторов основано на свободнорадикальной теории старения [2,20,31,58,73]. Согласно этой теории, свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию и старение. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие). Пpодуциpуемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супеpоксида (О2-.), Н2О2, гидpоксильного pадикала (НО. ) и, возможно, синглетного кислоpода (-О2) повpеждают клеточные макpомолекулы (ДНК, белки, липиды) [31,58,73,119]. Полагают, что активные формы кислорода вызывают повpеждения мембpан, коллагена, ДНК, хpоматина, стpуктуpных белков, а также участвуют в эпигенетической pегуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК, влияют на внутpиклеточный уpовень кальция, запускают каскад, ведущий к апоптозу и т.д. [9,31,40,119]. Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около одной тонны радикалов кислорода, хотя только 2-5% вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. В клетке крысы может возникать до 104 вызыванных активными формами кислорода повреждений ДНК в день и при постоянных условиях до 10% молекул белка могут иметь карбонильные модификации. Подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успеют повредить те или иные компоненты клетки. Так, из каждого миллиона образующихся супероксидных радикалов от ферментной защиты ускользает не более четырех. К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты организма относятся некоторые ферменты и витамины (таблица 1). супероксиддисмутазы (СОД), содержанием b-каротина, a-токоферола и мочевой кислоты в сыворотке крови [58]. У долгоживущих линий D. melanogaster экспрессия СОД, каталазы, глютатионредуктазы и ксантиндегидрогеназы была достоверно большей, чем у короткоживущих линий мух [38]. В пользу свободнорадикальной теории старения говорят эксперименты в которых трансгенные линии D. melanogaster с дополнительными копиями генов, обеспечивающих избыточную активность СОД и каталазы, жили на 20-40% дольше контрольных мух и были значительно устойчивее к окислительному стрессу, чем мухи, не имевшие этого гена [118,120]. Витамин Е, мелатонин, хелатные агенты и некоторые Таблица 1. Мишень
О2
Превращает О2 в Н2О2 Н2О2
Превращает Н2О2 в Н2О и О2 Каталаза Превращает Н2О2 в Н2О и О2 Свободные радикалы b-каротин (провитамин А) Связывает жирорастворимые свободные радикалы Витамин Е (a-токоферол) Витамин С (аскорбиновая кислота) Связывает водорастворимые свободные радикалы Мочевая кислота Мелатонин Связывает жиро- и водорастворимые свободные радикалы Переходные металлы Хелатные агенты Предотвращают катализ свободнорадикальных реакций переходными металлами, железом и медью Факторы, защищающие макромолекулы клеток от повреждения свободными радикалами. синтетические антиоксиданты увеличивали продолжительность жизни не только дрозофил, но и лабораторных мышей и крыс. Однако, то обстоятельство, что продукты взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма, свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме геропротекторного действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов. Препараты, обладающие свойствами антиоксидантов (гидрохлорид цистеина или 2-меркаптоэтиламина, дигидрохлорид 2,2-диаминодиэтилсульфида, аскорбиновая кислота, 2-меркаптоэтанол), увеличивали продолжительность жизни мышей различных линий, однако действие их было непостоянным и не всегда воспроизводилось [73]. Наиболее эффективным препаратом оказался 2-меркаптоэтиламин, увеличивший в одном из опытов среднюю продолжительность жизни мышей линии СЗН на 26 %. При этом существенно увеличивалось время развития опухолей молочной железы, однако частота их в контроле и опыте была одинаковой. Другой антиоксидант - гидрохлорид гидроксиламина снижал частоту спонтанных опухолей у мышей этой же линии, но не влиял на среднюю продолжительность их жизни. Некоторые из использованных агентов удлиняли жизнь мышей линии AKR, но не один из них не влиял на частоту развития у них лейкозов. Включение 2-меркаптоэтанола в рацион мышей увеличивало среднюю и максимальную продолжительность их жизни, замедляло появление опухолей и снижало частоту их развития [75,122]. У мышей линии Swiss, характеризующихся низкой частотой спонтанных опухолей, использованные антиоксиданты не влияли на продолжительность жизни [73]. Не оказал влияния на продолжительность жизни мышей и развитие у них спонтанных опухолей другой антиоксидант - диметиламиноэтанол [150]. Бутилированный гидрокситолуол (2,6-диберт-бутил-4-метилфенол) увеличивал продолжительность жизни мышей, что было обусловлено, по мнению авторов, снижением частоты развития спонтанных опухолей [52]. Однако, в ряде наблюдений показано, что бутилированные гидрокситолуол и гидроксианизол вызывают развитие опухолей различных локализаций у мышей, крыс и хомячков [41,84]. Добавление в рацион с 3-х месячного возраста мышам линии СЗН 0,5 % антиоксиданта этоксихина увеличивало продолжительность их жизни [55]. Авторы не приводят данных о частоте спонтанных опухолей у животных контрольных и подопытных групп. У крыс этоксихин вызывал пренеопластические изменения в почках и ускорял старение животных [99]. Аналог витамина В6 эпигид (2-этил-6-метил-3-оксипиридин), обладающий антиоксидантными свойствами, не влиял на частоту и скорость роста спонтанных опухолей молочной железы у мышей линии SHK, характеризующихся высокой частотой этих новообразований, но увеличивал латентный период их развития, а также среднюю продолжительность жизни. Эпигид не влиял на продолжительность жизни и частоту спонтанных новообразований у мышей линий AKR и гибридов F1 (C57BL x CBA) [20,62]. Возможно, что влияние эпигида на развитие опухолей молочной железы обусловлено его антигонадотропным эффектом [32]. Добавление в пищу большой дозы a-токоферола (витамина Е), обладающего свойствами антиоксиланта существенно увеличивало 50 % выживаемость самцов крыс, но не оказывало влияния на максимальную продолжительность их жизни [128]. При этом отмечено уменьшение частоты и увеличение латентного периода развития спонтанных злокачественных опухолей. Витамин Е, вводимый с кормом, не влиял на максимальную продолжительность жизни мышей линии СЗН/Не и LAF1, но увеличивал число доживших до 24 мес [47]. Авторы объясняют полученный результат снижением числа спонтанных опухолей у подопытных мышей. У мышей С57BL/6J длительное введение с кормом витамина Е не влияло на частоту спонтанных лимфом [96]. C другой стороны, дефицит витамина Е в рационе не увеличивает частоту лимфом тимуса у мышей линии AKR [110]. Имеются также данные об усилении под влиянием витамина Е канцерогенеза в толстой кишке, индуцируемого 1,2-диметилгидразином [156]. Применение коэнзима Q10, обладающего свойствами антиоксиданта, в качестве геропротектора не выявило его геропротекторного эффекта в физиологических условиях, однако он увеличивал выживаемость облученных мышей [22,48]. Антиоксидант фенилбутилнитрон увеличивал прдолжительность жизни мышей [141]. В связи с тем, что была обнаружена значительная положительная корреляция между уровнем каротиноидов в сыворотке крови и ткани мозга и максимальным потенциалом продолжительности жизни вида были высказаны предположения, что бета-каротин и ретинол, являющиеся антиоксидантами, а, в ряде случаев, антиканцерогенами, могут обладать свойствами геропротекторов [58]. Данных в поддержку этого предположения пока недостаточно. Самцам крыс с 21-25-месячного возраста к корму добавляли различные ретиноиды [114]. Разницы в среднем возрасте смерти, выживаемости или частоте животных с опухолями между контрольными и получавшими ретиноиды крысами обнаружено не было. 2 из 3 исследованных ретиноидов увеличивали частоту развития аденом островков поджелудочной железы, а один - снижал частоту спонтанных опухолей кожи. Бета-каротин не увеличивал продолжительность жизни мышей [22]. Селен, как компонент глутатион-пероксидазы, защищает преимущественно от повреждений клетки, индуцированные липидными перекисями, предотвращает аутооксиление липидных мембран и необходим для нормального всасывания витамина Е и задержке его вплазме. На разных моделях показана cпособность селена угнетать химический канцерогенез [129]. Введение мышам линии СЗН селена с питьевой водой в течение 15 мес на 72 % уменьшало частоту спонтанных опухолей молочной железы [144]. Селен в дозе 2 или 6 ppm увеличивал среднюю продолжительность жизни мышей линии BALB/cfC3H и существенно снижал частоту развития у них опухолей [103]. В опытах на крысах под влиянием селена увеличивалась средняя продолжительность жизни [144]. При этом масса тела у самцов не изменялась, а у самок несколько повышалась. В крови у подопытных животных увеличивалась концентрация холестерина и усиливалось его отложение в аорте. Частота опухолей у крыс, получавших селен, к концу 2-го года жизн не отличалась от контроля, однако, значительно превышала этот показатель у крыс старше 30 мес. Увеличивалась, главным образом, частота злокачественных новообразований. Имеются данные о развитии опухолей печени у крыс, получавших селен с кормом [29]. Улучшение показателей иммунного статуса и увеличение продолжительности жизни старых мышей наблюдалось при добавлении им в корм цинка [105]. Однако о частоте развитя новообразований в контрольной и подопытной группах не сообщается. В опытах А.И.Газиева и соавт. [8] дополнительное введение с кормом мышам антиоксидантной смеси, состоящей из b-каротина, витаминов Е и с, рутина, глюконата цинка и селенита натрия, увеличивало на 16% среднюю продолжительность их жизни и усиливало экспрессию ряда генов антиоксидантной защиты в клетках организма. Эффект антиоксидантной смеси проявлялся лишь при ее назначении с раннего (2-мес.) возраста. Имеются данные о пролонгирующем жизнь крыс действии ряда препаратов, содержащих комплекс витаминов, аминокислот и микроэлементов (декамевит, квадевит, ампевит и оркомин) [14]. При длительном введении этих препаратов у животных снижалась частота развития спонтанных опухолей. Предполагается, что обладающий антиоксидантыми свойствами натуральный дипептид карнозин (b-аланил-L-гистидин) может быть эффективным геропротектором [76]. Исследования, выполненные на мышах линии SAM с ускоренным старением, показали, что карнозин увеличивал выживаемость этих животных [4]. Таким образом, исследованные к настоящему времени в качестве геропротекторов антиоксиданты различным образом влияли на спонтанный канцерогенез. Это влияние выявлялось не на всех линиях животных, не всегда воспроизводилось и в ряде случаев выражалось лишь в увеличении латентного периода развития опухолей без изменения их частоты, снижении или даже увеличении ее. По-видимому, влияние антиоксидантов на развитие опухолей реализуется, главным образом, на стадии инициации канцерогенеза и сводится, в конечном счете, к модификации эффективной дозы канцерогена [32]. Некоторые антиоксиданты снижают потребление пищи, что само по себе эффективно увеличивает продолжительность жизни и тормозит развитие опухолей. Имеются сообщения о стимулирующем влиянии некоторых антиоксидантов на иммунный ответ [32]. По-видимому, среди факторов модифицирующего возрастное увеличение частоты опухолей действия антиоксидантов ведущее значение имеют их иные, чем антисвободнорадикальные фармакологические свойства, которые могут весьма различаться у разных препаратов. Cледует подчеркнуть, что эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний различных антиоксидантов в качестве средств, снижающих заболеваемость, не представили убедительных данных об их эффективности [100]. За исключением витамина Е и, возможно, витамина С, которые уменьшают перекисное окисление липидов, в отношении всех других антиоксидантов нет убедительных доказательств их защитного эффекта у человека [100]. ЯНТАРНАЯ КИСЛОТА При старении существенно изменяется митохондриальная энергетика, в частности, уменьшается окисление янтарной кислоты, на что указывают и данные о снижении при старении в тканях активности сукцинатдегидрогеназы [24,30]. Воздействия, активирующие систему образования и использования янтарной кислоты, обладащей антиоксидантыми свойствами, могут особенно эффективно повышать функциональные возможности организма [24,30]. Скармливание янтарнокислого натрия крысам с 20-месячного возраста в течение 1,5 лет (300 мг/кг курсами по 10 дней с 1-месячными перерывами) приводило к увеличению средней (на 6,2 %, p<0,05) и максимальной (на 12,3 %) продолжительности их жизни [25]. Авторы, однако, не сообщают о частоте спонтанных опухолей у крыс в этих опытах. Мы исследовали влияние длительного введения янтарной кислоты, начатом с 3,5-месячного возраста, на продолжительность жизни и частоту спонтанных опухолей у самок мышей линии СЗН/Sn [32]. Было показано, что янтарная кислота не влияла на среднюю продолжительность жизни мышей, но на 30,5 % увеличивала ее максимальную величину. При этом в 2 раза снижалась частота развития спонтанных опухолей и в 1,7 раза - их множественность. Дальнейшие исследования, несомненно, позволят более четко охарактеризовать свойства янтарной кислоты и ее препаратов как геропротектора. ИНГИБИТОРЫ ПЕРЕКРЕСТНОГО СВЯЗЫВАНИЯ рассматривают как один из возможных механизмов старения, поскольку этот процесс сопровождается образованием дефектных макромолекул [46,132]. Повышение с возрастом перекрестных связей доказано экспериментально пока лишь для внеклеточных белков коллагена и эластина и, возможно, для хроматина [13]. Ограничение калорийности питания, увеличивающее продолжительность жизни животных, задерживает накопление сшивок коллагена [161]. Данные о способности латирогенов угнетать образование таких сшивок послужили основанием для рекомендации их в качестве геропротекторов. Введение латирогенного препарата b-аминопропионитрила с питьевой водой мышам существенно увеличило продолжительность их жизни [94]. Однако длительное введение этого препарата крысам сопровождалось уменьшением массы тела и замедлением роста животных, существенно не изменяя среднюю продолжительность жизни [91]. У самцов (но не самок), получавших b-аминопропионитрил, отмечено некоторое снижение частоты доброкачественных опухолей. Предложение использовать хелатные агенты (комплексоны) в качестве геропротекторов основано на представлениях о важной роли переходных металлов в процессах перекрестного связывания [13]. Эти металлы, легко соединяющиеся с активными центрами многих макромолекул, в частности, ферментов, могут вступать в случайные координационные связи с образованием внутримолекулярных перекрестных связей и межмолекулярных сшивок. Воздействия, направленные на выведение металлов из указанных сшивок, могут препятствовать старению макромолекул. Длительное введение самкам крыс с кормом одного из наиболее широко применяемых комплексонов этилендиаминтетраацетата (ЭДТА), начатое с 320-го дня их жизни, увеличивало ее среднюю продолжительность [13]. У подопытных животных наряду со снижением частоты заболеваний инфекционно-воспалительного характера, увеличилась частота развития новообразований, главным образом злокачественных. Геропротекторный эффект ЭДТА существенно зависел, как отмечают авторы, от пола и возраста, в котором препарат начинали вводить крысам. Данные об увеличении продолжительности жизни при скармливании ЭДТА, начиная со зрелого возраста и полное отсутствие какого-либо его влияния на выживаемость, при введении ЭДТА и начиная с предстарческого периода, привело авторов к предположению, что этот агент задерживает некоторые возрастные изменения, но не действует на уже развившиеся изменения. При парентеральном введении ЭДТА не влиял или даже уменьшал продолжительность жизни крыс[13]. Другие хелатные агенты (унитиол, пеницилламин) не оказывали влияния на продолжительность жизни крыс [13]. Не выведение металлов из организма, а добавление их с кормом (например, в виде сернокислой меди) также увеличивало продолжительность жизни крыс и несколько снижало частоту развития у них спонтанных опухолей молочной железы [14]. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА Снижению с возрастом уровня и обмена катехоламинов в головном мозге (главным образом, в гипоталамусе) и нарушение их соотношения с другими биогенными аминами, в частности, с серотонином, придают ключевое значение в механизмах, определяющих возрастные изменения в нейроэндокринной системе, и в конечном счете, старение организма [32]. Достигаемое с помощью фармакологических средств или электролитиче-ского разрушения снижение содержания катехоламинов в гипоталамусе уменьшало продолжительность жизни животных и увеличивало частоту развития новообразований [142], тогда как введение крысам нейростимулятора пентилентетразола уменьшало морфологические изменения в головном мозге, наступающие при старении [95]. Добавление к корму предшественника катехоламинов ДОФА в больших дозах (500 мг/кг) увеличивало длительность репродуктивного периода и продолжительность жизни мышей [56,57]. Авторы не приводят данных о частоте опухолей у контрольных и подопытных мышей. Ежедневное введение ДОФА в дозе 60-90 мг/кг мышам-самкам С3Н не влияло существенно на среднюю продолжительность их жизни, но на 5,5 мес увеличило максимальную ее длительность. При этом существенно уменьшалась множественность возникновения опухолей молочной железы и увеличивался их латентный период [61]. Добавление в корм тирама (дисульфида тетраметилтиурама), угнетающего активность дофамин-b-дегидрогеназы и других микросомальных монооксигеназ, снижало частоту развития спонтанных лейкозов, опухолей гипофиза и щитовидной железы, но не влияло на продолжительность жизни животных [153]. Близкий к тираму нейротропный препарат дисульфирам, также ингибирующий активность дофамин-b-оксидазы, в опытах на крысах снизил частоту спонтанных опухолей гипофиза у самцов и самок и опухолей молочной железы у самок [32]. При содержании крыс на рационе, дефицитной по триптофану, приводящем к снижению содержания серотонина в мозге, наблюдалось замедление процесса старения репродуктивной системы и организма в целом и снижалась частота развития спонтанных опухолей [116,147]. Введение мышам С3Н противосудорожного препарата дифенина (дифенилгидантоина), увеличивающего в ц.н.с. уровень биогенных аминов, прежде всего, дофамина, на 25 % увеличивало среднюю продолжительность жизни животных и в 2,3 раза снижало частоту развития у них опухолей [61]. Дифенин не влиял на продолжительность жизни и общую частоту спонтанных опухолей у самок крыс, однако снижал частоту развития злокачественных новообразований, замедлял старение репродуктивной системы и продлевал циклическую эстральную функцию [32]. жүктеу/скачать 232.5 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|