Учебно-методическое пособие по фармацевтической химии для студентов III курса фармацевтического факультета

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:

1. 
   Дайте общую характеристику препаратам карбоновых кисло-там алифатического ряда и их солей.
   
2. 
   Приведите методы синтеза препаратов данного ряда.
   
3. 
   Проведите сравнительный анализ подлинности препаратов.
   
4. 
   Охарактеризуйте методы количественного определения препаратов.
   
5. 
   Назовите области применения препаратов в медицине и укажите особенности их хранения.
   

Общая формула:

Свободные карбоновые кислоты в медицинской практике применяются довольно редко. Это обусловлено тем, что кислоты, диссоциируя на ионы, отщепляют ионогенный водород. Он придает карбоновым кислотам раздражающее действие, и чем сильнее степень диссоциации кислоты, тем большее раздражающее и прижигающее действие она проявляет. Поэтому в медицине чаще применяют соли кислот или их эфиры.

Фармацевтическими препаратами являются калия ацетат, натрия цитрат, кальция лактат и глюконат, натрия вальпро-ат. Их физиологическое действие, в основном, обусловлено катионом. Так, калия ацетат применяется при отеках сердечного происхождения как солевое диуретическое средство. Натрия цитрат создает щелочной резерв крови, а глюконат и лактат кальция применяют подобно хлориду кальция.

Химические свойства во многом определяются свойствами карбоксильной группы. Для идентификации карбоновых кислот часто используется способность кислот образовывать сложные эфиры, как правило, обладающие своеобразным запахом. С солями тяжелых металлов в нейтральной среде кислоты образуют окрашенные осадки. Подлинность солей органических кислот определяется по характеру катиона и аниона.

К

алия ацетат

1. 
   Инструментальные методы.
   

2. 
   Реакции обнаружения ацетат-иона.
   

• 
  При взаимодействии с этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты остаток уксусной кислоты образует сложный эфир – этилацетат, имеющий характерный фруктовый запах.
  

• 
  Реакция комплексообразования с хлоридом железа (III) при рН=7.
  

3FeCl₃ + 9CH₃COOK + 2H₂O → [(CH₃COO)₆Fe₃(OH)₂]⁺CH₃COO⁻ +

3. 
   Реакции обнаружения иона калия.
   

• 
  Окрашивание бесцветного пламени горелки в фиолетовый цвет или при рассматривании через синее стекло – пурпурно-красный.
  

• 
  Осаждение ионов калия винной кислотой.
  

разведенных кислотах и щелочах:

• 
  Гексанитрокобальтат (III) натрия осаждает ионы калия в виде желтого кристаллического осадка соли гексанитрокобаль-тата (III) калия-натрия:
  

К⁺ + Na₃[Co(NO₂)₆] → K₂Na[Co(NO₂)₆]↓ + 2 Na⁺

1. 
   Кислотно-основное титрование.
   

Калия ацетат представляет собой соль сильного основания и слабой кислоты, его растворы имеют щелочную реакцию, в связи с этим для его количественного определения используют ацидиметрическое титрование.

• 
  Ацидиметрия в неводной среде (по ФС): Среда – ледяная уксусная кислота; титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты; индикатор – кристаллический фиолетовый.
  

CH₃COOK + CH₃COOН → (CH₃COOKН)⁺ ∙ CH₃COO⁻

• 
  Ацидиметрия в водной среде: Титрант – раствор хлороводородной кислоты; индикатор – тропеолин 00 (рН перехода 1,3 – 3,2).
  

CH₃COOК + HСl → KCl + CH₃COOН

Н

атрия вальпроат

АЦЕДИПРОЛ

(Натриевая соль 2-пропил-

валериановой кислоты)
получение
Одним из способов получения натрия вальпроата является синтез на основе малонового эфира

Белый или с небольшим оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. легко растворим в воде и этаноле.

1. 
   Образование вальпроата кобальта.
   

При действии нитрата кобальта на водный раствор препарата образуется пурпурный осадок

2. 
   Обнаружение иона натрия.
   

• 
  Цинкуранилацетат с ионами натрия дает желтый кристал-лический осадок, растворимый в кислотах:
  

Na⁺ + Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] + CH₃COOН + 9Н₂О →

• 
  В нейтральных растворах при взаимодействии ионов натрия с гексагидроксистибиатом (антимонатом) калия образуется белый студенистый осадок гексагидроксистибиата натрия:
  

K[Sb(OH)₆] + Na⁺ → Na[Sb(OH)₆]↓ + K⁺

• 
  При внесении в бесцветное пламя горелки медной проволоки, смоченной раствором соли натрия, пламя окрашивается в желтый цвет.
  

• 
  Титрование в водной среде; титрант – 0,5 М раствор хлористоводородной кислоты, индикатор – метиловый оранжевый.
  

(С₃Н₇)₂СНСООNa + НСl → (С₃Н₇)₂СНСООН + NaCl

• 
  Ацидиметрия в неводной: Среда – ледяная уксусная кислота; титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты; индикатор – кристаллический фиолетовый.
  

(С₃Н₇)₂СНСООNa + CH₃COOН →(CH₃COONaН)⁺∙ CH₃COO⁻

Н

атрия цитрат

(тринатриевая соль

лимонной кислоты)
получение
Для получения натрия цитрата нейтрализуют (до слабощелочной реакции) раствор лимонной кислоты. Очистку от примесей производят перекристаллизацией соли из этанола.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, выветривающийся на воздухе, солоноватого вкуса. Легко растворим в воде, в этаноле практически нерастворим.

В медицинской пратике применяется раствор натрия цитрата для инъекций: Sodium Citrate (Natrii Citras pro inject tionibus).
подлинность

1. 
   Определение цитрат-иона.
   

• 
  Образование цитрата кальция, растворимость которого уменьшается при нагревании раствора. В связи с этим, после добавления хлорида кальция при комнатной температуре раствор остается прозрачным, а при последующем кипячении выпадает белый осадок, растворимый в хлороводородной кислоте.
  

• 
  Взаимодействие с бромной водой в присутствии разведенной азотной кислоты. Аналитический эффект реакции – образование белого осадка пентабромацетона.
  

• 
  Реакция ацилирования уксусным ангидридом в присутствии пиридина или никотиновой кислоты (карминово-красное окрашивание):
  

• 
  После нагревания в течение 3 минут на водяной бане с раствором ванилина в концентрированной серной кислоте и последующего добавления воды возникает зеленое окрашивание.
  

• 
  При сплавлении с мочевиной или резорцином образуются флуоресцирующие продукты.
  

2. 
   Обнаружение иона натрия.
   

• 
  Определение прозрачности и цветности, щелочности 10% раствора препарата.
  
• 
  Хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, железо, соли винной кислоты и другие обугливающиеся примеси, кальций – в пределах эталона.
  
• 
  Препарат не должен содержать солей щавелевой кислоты, а 0,5 г препарата должен давать отрицательные реакции на мышьяк.
  

1. 
   Кислотно-основное титрование в неводной среде.
   

Растворитель – ледяная уксусная кислота; титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты; индикатор – кристаллический фиолетовый.

CH₃COOН + HСlO₄ → (CH₃COOH₂)⁺ ∙ ClO₄⁻

2. 
   Ионообменная хроматография
   

3. 
   Обратное аргентометрическое титрование.
   

К навеске натрия цитрата прибавляют в мерной колбе двойной избыток 0,1 М раствора нитрата серебра.

Образующаяся трехзамещенная соль цитрата серебра трудно растворима и выпадает в осадок. Для уменьшения растворимости соли серебра в реакционную смесь добавляют этанол. Осадок отфильтровывают, а избыток нитрата серебра титруют 0,1М раствором тиоцианата аммония (индикатор железоаммониевые квасцы).

4. 
   Куприметрия.
   

Метод основан на образовании медно-цитратного комплексного соединения с сульфатом меди (II):

К

альция лактат

молочной кислоты)

• 
  Получение молочной кислоты.
  

• 
  Получение лактата кальция.
  

Кальция лактат – белый аморфный порошок почти без запаха, выветривающийся на воздухе. Медленно растворим в холодной воде с образованием мутных растворов, в кипящей воде растворимость значительно повышается. Очень мало растворим в спирте, эфире, хлороформе.

1. 
   Обнаружение лактат-иона.
   

Под действием перманганата калия в кислой среде происходит разложение лактата кальция. При этом раствор обесцвечивается и образуется ацетальдегид, имеющий характерный запах:

или по образованию синего пятна на полоске бумаги, смоченной нитропруссидом натрия и пиперидина.

2. 
   Реакции на ион кальция.
   

• 
  Соль кальция, смоченная соляной кислотой и внесенная в бесцветное пламя, окрашивает пламя в кирпично-красный цвет.
  
• 
  ион кальция обнаруживается по выпадению белого осадка оксалата аммония, растворимого в минеральных кислотах:
  

Для испытания на доброкачественность кальция лактата определяют кислотность и щелочность: к раствору 1 г препарата в 20 мл воды прибавляют 2 капли фенолфталеина – раствор должен оставаться бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от прибавления не более 0,6 мл 0,02 н раствора едкого натрия.

Содержание хлоридов, сульфатов, железа, тяжелых металлов, должно быть в пределах, указанных в ГФ Х. Также определяют содержание влаги и нерастворимых примесей.
количественное определение

1. 
   Комплексонометрическое титрование.
   

Титрант – 0.05М раствор трилона Б. Раствор препарата титруется рабочим раствором в присутствии аммиачного буферного раствора. Точку эквивалентности определяют по изменению окраски индикатора кислотного хром темно-синего до сине-фиолетового. Титрование протекает по схеме:

• 
  при недостаточной функции паращитовидных желёз, сопровождающейся спазмофилией;
  
• 
  при усиленном выделении кальция из организма: препарат является источником ионов кальция;
  
• 
  при аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, сенная лихорадка, крапивница и тд.);
  
• 
  при кожных заболеваниях (зуд, экзема, псориаз и тд.)
  
• 
  при токсических поражениях печени, нефрите.
  

К

АЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТ

(кальциевая соль

глюконовой кислоты)

получение

Препарат получают электрохимическим окислением глюкозы в присутствии бромида и карбоната кальция. При электролизе бромида кальция на аноде выделяется свободный бром, окисляющий глюкозу до глюконовой кислоты. Глюконовая и бромоводородная кислоты нейтрализуются карбонатом кальция. Образующийся бромид кальция вновь подвергают электролизу. Общая схема синтеза:

Кальция глюконат – белый зернистый или кристаллический порошок без запаха и вкуса. Медленно растворим в 50 ч. воды, растворим в 5 ч. кипящей воды, практически нерастворим в спирте и эфире.

1. 
   Реакции идентификации глюконат-иона.
   

• 
  С хлоридом железа кальция глюконат в нейтральной среде дает светло-зеленое окрашивание:
  

• 
  Образование фенилгидразида глюконовой кислоты.
  

• 
  Кальция глюконат восстанавливает нитрат серебра при нагревании в нейтральном растворе. В кислой среде и в присутствии аммиака восстановления не происходит.
  

2. 
   Реакции на ион кальция.
   

Для обнаружения ионов кальция проводят испытания аналогично препарату кальция лактат.

Сульфаты, хлориды, мышьяк, тяжелые металлы – в пределах нормы. Недопустимыми примесями являются декстрин и сахароза.

2. 
   Комплексонометрическое титрование.
   

Титрант – 0.05М раствор трилона Б, индикатор – кислотный хром темно-синий. Титрование протекает по схеме:

• 
  при недостаточной функции паращитовидных желёз, сопровождающейся спазмофилией;
  
• 
  при усиленном выделении кальция из организма: препарат является источником ионов кальция;
  
• 
  при аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, сенная лихорадка, крапивница и тд.);
  
• 
  при кожных заболеваниях (зуд, экзема, псориаз и тд.)
  
• 
  при токсических поражениях печени, нефрите.
  

Лабораторная работа № 1

1. 
   Обнаружение ацетат-иона.
   

• 
  Реакция с этиловым спиртом: 2 мл раствора калия ацетата нагревают с равным количеством концентрированной серной кислоты и 0,5 мл спирта. Ощущается запах этилацетата (схему реакции записать).
  

• 
  Реакция с хлоридом железа (III) при рН=7: К 2 мл нейтраль-ного раствора ацетата (0,02 – 0,06 г иона ацетата) прибавляют 0,5 мл раствора хлорида окисного железа (схему реакции записать).
  

• 
  Осаждение ионов калия винной кислотой: К 2 мл раствора соли калия (0,01 – 0,02 г иона калия) прибавляют 1 мл раствора виннокаменной кислоты, 1 мл раствора ацетата натрия, охлаждают и встряхивают. Постепенно выпадает белый кристаллический осадок (схему реакции записать).
  

• 
  Осаждение гексанитрокобальтатом (Ш) натрия: К 2 мл раствора соли калия (0,005 – 0,01г иона калия), предварительно прокаленной для удаления солей аммония, прибавляют 0,5 мл уксусной кислоты и 0,5 мл раствора кобальтонитрита натрия. Образуется желтый кристалл-лический осадок (схему реакции записать).
  

1. 
   Идентификация цитрат-иона.
   

• 
  Реакция с хлоридом кальция: К 1 мл нейтрального раствора цитрата (0,002 – 0,01 г иона цитрата) прибавляют 1 мл раствора хлорида кальция. Раствор остается прозрачным, при кипячении появляется белый осадок (схему реакции записать).
  

• 
  Взаимодействие с ванилином: После нагревания в течение 3 минут на водяной бане с раствором ванилина в концентрированной серной кислоте и последующего добавления воды возникает зеленое окрашивание (схему реакции записать).
  

2. 
   Обнаружение иона натрия.
   

• 
  Реакция с цинкуранилацетатом: 1 мл раствора соли натрия (0,01-0,03 г иона натрия) подкисляют разведенной уксусной кислотой. Если необходимо, фильтруют, затем прибавляют 0,5 мл раствора цинкуранилацетата. Образуется желтый кристаллический осадок (схему реакции записать).
  

• 
  Прокалённая на открытом пламени проволока, смоченная натрийсодержащей солью окрашивает пламя в жёлтый цвет.
  

• 
  Взаимодействие с перманганатом калия: 0,25 г препарата растворяют в 5 мл воды, подкисляют разведенной серной кислотой, прибавляют раствор перманганата калия до красно-фиолетового окрашивания и нагревают. Обнаруживается запах ацетальдегида, раствор обесцвечивается (схему реакции записать).
  

2. 
   Идентификация иона кальция.
   

• 
  Взаимодействие с оксалатом аммония: К 1 мл раствора соли кальция (0,002-0,02 г иона кальция) прибавляют 1 мл раствора оксалата аммония. Образуется белый осадок, нерастворимый в уксусной кислоте и растворе аммиака, растворимый в разведенных минеральных кислотах (схему реакции записать).
  

1. 
   Идентификация глюконат-иона.
   

• 
  Реакция с хлоридом железа (III): 5 мл раствора препарата (1:50) с 2 каплями раствора хлорида окисного железа дают светло-зеленое окрашивание (схему реакции записать).
  

2. 
   Идентификация ионов кальция.
   

• 
  Взаимодействие с оксалатом аммония: К 1 мл раствора соли кальция (0,002-0,02 г иона кальция) прибавляют 1 мл раствора оксалата аммония. Образуется белый осадок, нерастворимый в уксусной кислоте и растворе аммиака, растворимый в разведенных минеральных кислотах (схему реакции записать).
  

Выберите один правильный ответ:

1. 
   Образование характерного фруктового запаха происходит при опре-делении подлинности
   
   1. 
      Натрия вальпроата
      
   2. 
      Натрия цитрата
      
   3. 
      Калия ацетата
      
   4. 
      Кальция глюконата
      

2. 
   Соль гексанитрокобальтата осаждает в виде жёлтого кристаллического осадка ионы
   
   1. 
      Калия
      
   2. 
      Натрия
      
   3. 
      Кальция
      
   4. 
      Ацетата
      

3. 
   При окислении лактата кальция перманганатом калия в кислой среде образется соединение, которое
   
   1. 
      Выпадает в осадок чёрного цвета
      
   2. 
      Окрашивает лакмусовую бумагу в синий цвет
      
   3. 
      Имеет специфический запах
      
   4. 
      Окрашивает раствор в малиновый цвет
      

4. 
   Соль кальция, смоченная соляной кислотой и внесённая в бесцветное пламя, окрашивает его в
   
   1. 
      Жёлтый цвет
      
   2. 
      красный цвет
      
   3. 
      Зелёный цвет
      
   4. 
      Синий цвет
      

5. 
   ГФ Х рекомендует реакцию с оксалатом аммония для ионов
   
   1. 
      Ацетата
      
   2. 
      Натрия
      
   3. 
      Калия
      
   4. 
      Кальция
      

6. 
   выпадает осадок фенилгидразида при нагревании с фенилгидразином и ледяной уксусной кислотой с препаратом
   
   1. 
      Кальция лактата
      
   2. 
      Натрия вальпроата
      
   3. 
      Кальция глюконата
      
   4. 
      Натрия цитрата
      

7. 
   При комплексометрическом определении лактата кальция применяется
   

1. 
   Фенолфталеин
   
2. 
   Кислотный хром-тёмносиний
   
3. 
   Тропеолин 00
   
4. 
   Кристаллический фиолетовый
   

8. 
   ГФ рекомендует бразование осадка белого цвета при действии на К⁺
   
   1. 
      Щавелевой кислоты
      
   2. 
      Винной кислоты
      
   3. 
      Соляной кислоты
      
   4. 
      Нитрата кобальта
      

9. 
   При обратном аргентометрическом титровании точку эквивалентности определяют индикатором
   
   1. 
      Хроматом калия
      
   2. 
      Тиоцианатом аммония
      
   3. 
      железоаммонийными квасцами
      
   4. 
      Роданидом аммония
      

10. 
    Вальпроевая кислота имеет следующую химическую структуру:
    

А. В. С. D.

• 
  изучить строение аминокислот и их производных.
  
• 
  исследовать свойства и фармакологическое действие лекарственных веществ данного ряда.
  
• 
  изучить способы получения и полного фармацевтического анализа лекарственных веществ ряда аминокислот и их производных.
  

• 
  Привить навыки и умения, необходимые для осуществ-ления контроля качества лекарственных веществ ряда аминокислот и их производных.
  
• 
  Научить студентов работать с общегосударственными стандартами и нормативной документацией, нормирующими качество лекарственных веществ.