Эндокринология
II. Первичная профилактика инсулинозависимого сахарного диабета
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
II. Первичная профилактика инсулинозависимого сахарного диабета А. Определение. Под этим названием объединяют все диагностические и лечебные мероприятия, проводимые до клинического проявления болезни. Б. Цели 1. Предупредить развитие аутоиммунной реакции против бета-клеток у лиц с высоким генетическим риском инсулинозависимого сахарного диабета. 2. Замедлить или блокировать уже начавшуюся аутоиммунную реакцию и тем самым как можно дольше отсрочить клиническое проявление инсулинозависимого сахарного диабета и развитие хронических осложнений. В. Принципы. Первичную профилактику проводят как среди населения, так и в группах риска. Основные этапы профилактики: 1. Выявление лиц с генетическим риском инсулинозависимого сахарного диабета. Для этого определяют молекулярно-генетические маркеры, чаще всего — определенные комбинации аллелей HLA-DQA1/DQB1. Кроме того, в группу высокого генетического риска попадают ближайшие родственники больных инсулинозависимым сахарным диабетом. 2. Выявление лиц в доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета путем определения иммунологических маркеров разрушения бета-клеток и гормонально-метаболических маркеров дисфункции бета-клеток. 3. Профилактическое лечение лиц в доклиническом периоде. Г. Иммунологические маркеры доклинического периода. Самые ранние стадии доклинического периода характеризуются появлением клонов аутореактивных T-лимфоцитов, вызывающих разрушение бета-клеток. Несколько позже появляются плазматические клетки, секретирующие аутоантитела к различным антигенам бета-клеток. Определение аутоантител — самый простой и дешевый способ выявления латентного инсулинозависимого сахарного диабета и прогнозирования его течения. Характеристика важнейших аутоантител и соответствующих антигенов представлена в табл. 43.1. 1. Аутоантитела к островковым клеткам. Впервые эти аутоантитела были выявлены в 1974 г. G. Bottazzo и сотрудниками в сыворотке больного с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II, не страдающего инсулинозависимым сахарным диабетом. Несколько позже аутоантитела к островковым клеткам обнаружили в сыворотке больных с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом. Аутоантитела к островковым клеткам — это совокупность антител (главным образом — IgG) к различным цитоплазматическим антигенам островковых клеток. Эти аутоантитела появляются в сыворотке за 5—12 лет до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета; их титр увеличивается на поздней стадии доклинического периода. 2. Другие типы аутоантител. На протяжении последних 20 лет были открыты аутоантитела к целому ряду антигенов, специфичных только для бета-клеток, в частности — аутоантитела к инсулину, к изоформам глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000 и 67 000 и к фосфотирозинфосфатазе. 3. Исследования распространенности аутоантител у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и у лиц в доклиническом периоде болезни позволили определить прогностическую ценность разных типов аутоантител и их комбинаций. Например, в Детском диабетологическом центре Барбары Дэвис (Денвер, Колорадо) изучили распространенность аутоантител к островковым клеткам, к инсулину, к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000 и к фосфотирозинфосфатазе у ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом и рассчитали риск клинического проявления болезни на протяжении 5 лет. Установили, что риск составляет 0%, если нет никаких аутоантител; 20%, если присутствуют аутоантитела только одного типа; 44%, если присутствуют два любых типа аутоантител; 100%, если присутствуют три любых типа аутоантител. 4. Аутоантитела к островковым клеткам пока остаются единственным стандартизованным иммунологическим маркером доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета. Эти аутоантитела определяют только в специализированных лабораториях непрямым иммунофлюоресцентным методом. В последнее время появляются готовые диагностические наборы для определения аутоантител к инсулину и к глутаматдекарбоксилазе методами РИА или ИФА. Однако чувствительность и специфичность этих методов сильно зависят от свойств антигена, входящего в состав набора. Д. Гормонально-метаболические маркеры дисфункции бета-клеток. В позднем доклиническом периоде популяция бета-клеток уменьшается на 50—75% по сравнению с нормой. Оставшиеся бета-клетки поддерживают базальный уровень инсулина, но их секреторная реакция на глюкозу снижается. Поскольку определение уровня инсулина или C-пептида в сыворотке натощак малоинформативно, для выявления дисфункции бета-клеток используют в/в тест на толерантность к глюкозе. Через 1 и 3 мин после в/в инфузии глюкозы определяют уровень инсулина или C-пептида в сыворотке. Снижение стимулированной секреции инсулина указывает на дисфункцию бета-клеток. Е. Способы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета 1. Исключение диабетогенных факторов внешней среды а. Предупреждают внутриутробные вирусные инфекции (например, краснуху). б. Предупреждают вирусные инфекции у детей и подростков (корь, краснуху, эпидемический паротит, ветряную оспу). в. Из рациона грудных детей исключают питательные смеси, содержащие белки коровьего молока или глиадин (белок ячменя). Показано, что эти белки могут индуцировать аутоиммунную реакцию против бета-клеток у детей с генетической предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету. Исключают продукты с нитрозосодержащими консервантами и красителями. 2. Индукция толерантности к антигенам бета-клеток. Предполагают, что фрагменты антигенов бета-клеток, вводимые в организм в малых дозах, индуцируют толерантность к полным (нативным) антигенам. В опытах на животных с генетически детерминированным инсулинозависимым сахарным диабетом (см. гл. 38, п. V.Е) показали, что прием внутрь фрагментов глутаматдекарбоксилазы и инсулина предупреждает клиническое проявление болезни. В настоящее время для профилактики инсулинозависимого сахарного диабета у людей используют инсулин внутрь. Малые дозы инсулина короткого действия назначают лицам на ранней стадии доклинического периода (см. гл. 43, п. II.З.1). 3. Защита бета-клеток от аутоиммунной реакции. Чаще всего используют никотинамид. Этот препарат подавляет образование свободных радикалов кислорода в бета-клетках и продукцию интерлейкина-1 макрофагами. Кроме того, никотинамид стимулирует образование НАД и тем самым усиливает энергетический обмен в бета-клетках. 4. Функциональная разгрузка бета-клеток. При снижении секреторной активности бета-клеток на их поверхности появляется меньше антигенов, распознаваемых иммунной системой как аллоантигены. Для снижения секреторной активности бета-клеток лицам в позднем доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета назначают малые дозы инсулина длительного действия п/к. Ж. Оценка эффективности профилактики. Главный показатель — нормальные результаты перорального теста на толерантность к глюкозе и отсутствие клинических проявлений инсулинозависимого сахарного диабета в течение определенного срока (не менее 3 лет) после начала профилактики. Другие показатели — снижение титра или исчезновение аутоантител, нормализация в/в теста на толерантность к глюкозе. З. Программы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета. Такие программы в настоящее время проводятся в США, Канаде, Австралии, странах Западной Европы и в России. Приведем два примера: 1. Программа прогнозирования и профилактики инсулинозависимого сахарного диабета в США (Diabetes Prognosis and Prevention Trial Type 1) — самая масштабная из всех программ. Она охватывает все штаты США и некоторые провинции Канады. Цель программы — генетическое, иммунологическое и гормональное обследование ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом (анализ полиморфизма аллелей HLA-DQA1/DQB1; выявление аутоантител к островковым клеткам и аутоантител к инсулину; проведение в/в теста на толерантность к глюкозе) и профилактика инсулинозависимого сахарного диабета путем приема инсулина короткого действия внутрь либо путем п/к инъекций малых доз инсулина средней длительности действия. 2. Европейская программа профилактики инсулинозависимого сахарного диабета с помощью никотинамида (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial). Цель программы — иммунологическое и гормональное обследование ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом (выявление аутоантител к островковым клеткам; проведение в/в теста на толерантность к глюкозе) и профилактика инсулинозависимого сахарного диабета с помощью никотинамида. И. Цель всех современных программ первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета заключается в выявлении и лечении лиц на поздней стадии доклинического периода болезни. Очевидно, что при таком подходе в большинстве случаев можно лишь отсрочить, но не предупредить клиническое проявление болезни. Идентификация надежных генетических маркеров риска инсулинозависимого сахарного диабета и разработка методов индукции толерантности к антигенам бета-клеток позволят начинать профилактику до начала доклинического периода болезни. По-видимому, в ближайшем будущем в развитых странах будет внедрено массовое обследование новорожденных с целью выявления генетических маркеров риска инсулинозависимого сахарного диабета. Уже сегодня у всех новорожденных в Финляндии и на острове Сардиния в Италии (районы с наибольшей распространенностью инсулинозависимого сахарного диабета) исследуют аллели HLA-DQA1/DQB1. III. Перспективные методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета А. Трансплантация островков поджелудочной железы или изолированных бета-клеток 1. Аллотрансплантацию островков используют одновременно с трансплантацией почки у больных инсулинозависимым сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью. Островки выделяют из поджелудочной железы типированных по HLA доноров с помощью коллагеназы и очищают от примеси экзокринных клеток путем центрифугирования в градиенте плотности перколла или фиколла. Чтобы предупредить реакцию отторжения, применяют иммунодепрессанты, а островки имплантируют в паренхиму печени через катетер, установленный в пупочную вену. Аллотрансплантация 100 000—300 000 островков позволяет надолго, а в некоторых случаях навсегда отменить инсулин. Главные недостатки этого способа лечения: а. Ограниченное количество донорского материала. б. Высокая стоимость (около 15 000 долларов). 2. Аутотрансплантацию островков применяют для предупреждения инсулинозависимого сахарного диабета после панкреатэктомии. 3. Алло- и ксенотрансплантацию применяют как вспомогательный метод лечения инсулинозависимого сахарного диабета. Для аллотрансплантации обычно используют микрофрагменты ткани поджелудочной железы плодов человека (абортный материал), а для ксенотрансплантации — островки, микрофрагменты либо изолированные бета-клетки новорожденных поросят. Как правило, перед трансплантацией донорский материал культивируют in vitro. При культивировании самоперевариваются экзокринные клетки и снижается иммуногенность островковых клеток. Алло- и ксеногенные островки, микрофрагменты или бета-клетки имплантируют в мышцы, в пульпу селезенки либо в паренхиму печени. У 5—15% больных после операции временно исчезает или значительно снижается потребность в инсулине. К сожалению, максимальная длительность этого эффекта трансплантации не превышает 14 мес. 4. Главный результат трансплантации — торможение развития хронических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. У некоторых реципиентов отмечается обратное развитие ретинопатии и нейропатии. 5. Условия эффективности трансплантационного лечения инсулинозависимого сахарного диабета: а. Правильное определение показаний для трансплантации. б. Высокое качество имплантируемого материала (отсутствие экзокринных клеток и обломков клеток, низкая иммуногенность). в. Достаточное количество материала. г. Разумное ведение больного после трансплантации (например, чтобы снизить нагрузку на пересаженные клетки, не рекомендуется полностью отменять инсулин). 6. Разрабатываются способы имплантации алло- и ксеногенных островков или бета-клеток в капсулах из материалов с избирательной проницаемостью. Мембраны таких капсул должны защищать островки или бета-клетки от иммунной системы реципиента и пропускать питательные вещества и инсулин. Б. C-пептид. Ранее считали, что C-пептид является побочным продуктом процессинга инсулина и не играет никакой физиологической роли. Недавно J. Wahren и сотрудники показали, что в/в инфузия C-пептида в физиологических дозах в течение 1—3 ч нормализует скорость клубочковой фильтрации и повышает утилизацию глюкозы в мышцах у больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Ежедневные в/м инъекции C-пептида в течение 3—4 мес стабилизируют течение инсулинозависимого сахарного диабета, улучшают функцию почек и вызывают обратное развитие диабетической нейропатии. Механизмы терапевтического эффекта C-пептида пока не выяснены, хотя установлено, что он стимулирует Na+,K+-АТФазу в почечных канальцах. Не исключено, что в ближайшем будущем для лечения инсулинозависимого сахарного диабета будут применять инсулин в сочетании с C-пептидом. В. Генная и клеточная инженерия 1. Существуют линии инсулинсекретирующих перевиваемых клеток животных. Эти клеточные линии выделены из инсулином или получены путем вирусной трансформации островковых клеток in vitro. Однако секреция инсулина в таких клетках, как правило, не зависит от концентрации глюкозы. Путем переноса генов, контролирующих экспрессию гена инсулина, недавно были созданы перевиваемые клетки грызунов с регулируемой секрецией инсулина. Вероятно, в скором времени будут созданы такие же человеческие клетки. Эти клетки можно будет использовать для трансплантации больным инсулинозависимым сахарным диабетом при условии, что удастся предупредить реакцию отторжения. 2. Пытаются вводить гены, контролирующие экспрессию гена инсулина и внутриклеточный процессинг инсулина, в гепатоциты и другие клетки энто- или эктодермального происхождения. Первые успешные эксперименты были проделаны на мышах NOD. Предполагают, что для лечения инсулинозависимого сахарного диабета у человека могут быть использованы клетки эпидермиса. Возможная схема лечения: выделение клеток базального слоя эпидермиса; культивирование клеток in vitro и введение в них нужных генов; отбор и аутотрансплантация клеток, способных к регулируемой секреции инсулина. IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета А. Инсулинонезависимый сахарный диабет как компонент синдрома множественных метаболических нарушений. В последнее время инсулинорезистентность рассматривают как общий синдром, включающий целый ряд метаболических нарушений — нарушение толерантности к глюкозе (инсулинонезависимый сахарный диабет), ожирение, артериальную гипертонию, дислипопротеидемию и атеросклероз. Центральную роль в патогенезе всех этих нарушений приписывают гиперинсулинемии, которая является компенсаторным следствием инсулинорезистентности. 1. Ожирение наблюдается у 85% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Кроме того, ожирение само по себе приводит к инсулинорезистентности. 2. Артериальная гипертония у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом встречается в 1,5 раза чаще, чем среди населения. 3. Главные проявления дислипопротеидемии при инсулинонезависимом сахарном диабете — это повышение уровня триглицеридов из-за избыточной продукции ЛПОНП в печени (под влиянием гиперинсулинемии) и снижение уровня холестерина ЛПВП и активности липопротеидлипазы. Последствия этих нарушений: а. Повышение уровня атерогенных ЛПОНП и остатков хиломикронов. б. Снижение уровня низкоатерогенных ЛПНП (с нормальной плавучей плотностью) и повышение уровня высокоатерогенных мелких ЛПНП (см. гл. 35, п. III.Г.2). в. Снижение уровня богатых белком ЛПВП. 4. Гиперинсулинемия не только приводит к артериальной гипертонии и дислипопротеидемии, но и усиливает атерогенез. Инсулин — это фактор роста, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериол, участвует в образовании коллагена сосудистой стенки и ускоряет образование атеросклеротических бляшек. Инсулин стимулирует также перенос холестерина в гладкомышечные клетки артериол и образование липидов в этих клетках. Инсулин может ускорять атерогенез, действуя на гладкомышечные клетки через рецепторы ИФР. Б. Схема патогенеза инсулинонезависимого сахарного диабета (см. рис. 43.1) 1. Инсулинорезистентность обусловлена генетическими факторами и факторами внешней среды, в частности — перееданием. Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови в условиях инсулинорезистентности требуется усиленная секреция инсулина. Когда секреторная активность бета-клеток становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, возникают нарушения обмена глюкозы. Вначале они проявляются как нарушение толерантности к глюкозе, а впоследствии — как инсулинонезависимый сахарный диабет. Развитие артериальной гипертонии, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП и ускорение атерогенеза также обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией. 2. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция инсулина повышена. Постепенно бета-клетки истощаются, что приводит к усилению гипергликемии. Глюкоза в высоких концентрациях токсична для бета-клеток, поэтому нарушается процессинг инсулина (увеличивается отношение проинсулин/инсулин). Кроме того, выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается импульсная секреция инсулина. 3. Инсулинорезистентность клеток печени приводит к повышению продукции глюкозы (в основном за счет усиления глюконеогенеза). В результате повышается уровень глюкозы в крови натощак. 4. Из-за инсулинорезистентности скелетных мышц повышается уровень глюкозы в крови после приема пищи, поскольку именно утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови. Причины инсулинорезистентности скелетных мышц: а. Подавление транспорта глюкозы. б. Снижение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина. в. Снижение активности гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы. 5. Другие факторы патогенеза: снижение кровотока в скелетных мышцах, повышение уровня амилина и кальцитониноподобного пептида в сыворотке (см. гл. 43, п. IV.В), нарушения окисления липидов. В. Пептиды, участвующие в патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета 1. Амилин. Это пептид из 37 аминокислот, синтезируемый бета-клетками и секретирующийся вместе с инсулином. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция амилина усиливается (так же как секреция инсулина). Избыток амилина откладывается в островках и нарушает микроциркуляцию, что приводит к дистрофии островков. Кроме того, амилин ингибирует секрецию инсулина по принципу отрицательной обратной связи. Таким образом, амилин участвует в развитии относительного дефицита инсулина при инсулинонезависимом сахарном диабете. С другой стороны, амилин обладает гипогликемизирующим действием (замедляет всасывание углеводов в кишечнике). В настоящее время проводятся многоцентровые исследования эффективности амилина как средства лечения инсулинозависимого сахарного диабета. 2. Кальцитониноподобный пептид также состоит из 37 аминокислот и по строению близок к амилину. Кальцитониноподобный пептид секретируется окончаниями периферических двигательных нервов. Этот пептид активирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах бета-клеток и тем самым подавляет секрецию инсулина. Кроме того, кальцитониноподобный пептид подавляет поглощение глюкозы скелетными мышцами. Причины усиления секреции кальцитониноподобного пептида при инсулинонезависимом сахарном диабете не выяснены. Предполагают, что антагонисты кальцитониноподобного пептида могут быть использованы для лечения. 3. Лептин. Это белок из 167 аминокислот, секретируемый адипоцитами. Лептин — важнейший регулятор энергетического обмена. В норме лептин подавляет секрецию нейропептида Y в гипоталамусе. Нейропептид Y участвует в формировании чувства голода и стимулирует секрецию инсулина. У лиц с ожирением уровень лептина в сыворотке значительно повышен. Избыток лептина приводит к подавлению секреции инсулина и вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани. Г. Абсолютный дефицит инсулина у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. У 15—20% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом через 5—15 лет после проявления заболевания развивается абсолютный дефицит инсулина и возникает потребность в инсулинотерапии. Предложено несколько объяснений подобной «трансформации» заболевания: 1. У многих больных, нуждающихся в инсулине, выявляются аутоантитела к островковым клеткам или к глутаматдекарбоксилазе с молекулярной массой 65 000. Кроме того, у некоторых носителей аутоантител обнаруживаются аллели HLA-DQA1/DQB1, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Вероятно, в таких случаях развитие абсолютного дефицита инсулина обусловлено медленным аутоиммунным разрушением бета-клеток. 2. Разрушение бета-клеток может быть следствием хронической гипергликемии при неправильном лечении инсулинонезависимого сахарного диабета. 3. Передозировка производных сульфанилмочевины может приводить к функциональному истощению и гибели бета-клеток. 4. У некоторых больных выявляются мутации генов, контролирующих секрецию инсулина бета-клетками (см. гл. 43, п. V.А и п. VI.А). V. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета А. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY). Под этим названием объединяют несколько вариантов инсулинонезависимого сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием. Все они характеризуются умеренной дисфункцией бета-клеток, началом в молодом возрасте (обычно до 25 лет), отсутствием кетонемии и инсулинорезистентности. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета приходится 15—20% всех случаев инсулинонезависимого сахарного диабета. 1. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, варианты 1 и 3 (MODY1 и MODY3). Эти варианты обусловлены мутациями генов HNF-4альфа и HNF-1альфа соответственно. Продукты генов HNF регулируют экспрессию других генов, контролирующих транспорт и обмен глюкозы и секрецию инсулина в бета-клетках. Мутации генов HNF нарушают морфогенез островков поджелудочной железы и приводят к дефектам секреции инсулина. Поэтому у лиц с такими мутациями снижено число бета-клеток и значительно снижена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу и аминокислоты. У детей младшего возраста с мутациями генов HNF толерантность к глюкозе обычно не нарушена. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 1 обычно проявляется между 15 и 25 годами, а юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 3 — между 10 и 20 годами. На долю этих вариантов приходится 80—90% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Признаки вариантов 1 и 3: а. Базальный уровень инсулина может быть нормальным, но секреция инсулина в ответ на введение глюкозы или аргинина ниже, чем у здоровых людей и у больных полигенным инсулинонезависимым сахарным диабетом. б. В отличие от полигенного инсулинонезависимого сахарного диабета, нет инсулинорезистентности. в. В отличие от аутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета, нет аутоантител к островковым клеткам и к глутаматдекарбоксилазе. г. Ожирения, как правило, нет. д. Кетонемия и диабетический кетоацидоз встречаются очень редко. е. Инсулинонезависимый сахарный диабет в семейном анамнезе. ж. Девушки заболевают чаще, чем юноши. Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете вариантов 1 и 3 такой же, как при инсулинозависимом и полигенном инсулинонезависимом. Например, нарушения зрения отмечаются у 30—40% больных, а тяжелая ретинопатия — у 10—15%, артериальная гипертония и атеросклероз коронарных сосудов встречаются в 2 раза реже, чем при полигенном инсулинонезависимом сахарном диабете. У многих больных юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом вариантов 1 и 3 со временем возникает потребность в инсулине. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|