Легионерската болест и употребата на инхибитори на тумор некротизирачки фактор α: претстоечки проблем ?



жүктеу/скачать 321.02 Kb.
бет2/2
Дата12.06.2016
өлшемі321.02 Kb.
#129933
1   2

Референци

  1. Fraser DW, Tsai TR, Orenstein W, Parkin WE, Beecham HJ, Sharrar RG et al. Legionnaires’ disease: description of an epidemic of pneumonia. N. Engl. J. Med.1977; 297:1189–1197.

  2. Hilbi H, Jarraud S, Hartland E, Buchrieser C. Update on Legionnaires’ disease: pathogenesis, epidemiology, detection and control. Mol Microbiol. 2010; 76:1:1–11.

  3. Newton HJ, Ang DK, van Driel IR, Hartland EL. Molecular Pathogenesis of Infections Caused by Legionella pneumophila. Clin. Microbiol.Rev. 2010; 23:2:

274–298.

  1. Yu VL, Plouffe JF, Pastoris MC, Stout JE, Schousboe M, Widmer A et al. Distribution of Legionella species and serogroups isolated by culture in patients with sporadic community-acquired legionellosis: an international collaborative survey. J. Infect. Dis. 2002; 186:127–128.

  2. Fields BS, Benson RF, Besser RE. Legionella and Legionnaires’ Disease: 25 Years of Investigation. Clin. Microbiol.Rev. 2002; 15:3:506–526.

  3. European Guidelines for Control and Prevention of Travel Associated Legionnaires’ Disease, January 2005. (http://www.ewgli.org), пристапено на 21.03.2012.

  4. Jespersen S, Sogaard OS, Schonheyder HC, Fine MJ, Ostergaard L. Clinicalcfeatures and predictors of mortality in admitted patients with community- and hospital-acquired legionellosis: A Danish historical cohort study. BMC Infectious Diseases 2010; 10:124.

  5. Sopena N, Sabrià-Leal M, Pedro-Botet ML, Padilla E, Dominguez J, Morera J et al. Comparative Study of the Clinical Presentation of Legionella Pneumonia and Other Community-Acquired Pneumonias. Chest. 1998;113:1195-1200.

  6. Roig1 J, Rello J. Legionnaires’ disease: a rational approach to therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2003; 51:1119–1129.

  7. Neil K, Berkelman R. Increasing Incidence of Legionellosis in the United States, 1990–2005: Changing Epidemiologic Trends. Clin Infect Dis 2008; 47:591–9.

  8. Beigel F, Jurgens M, Filik L, Bader L, Luck C, Goke B et al. Severe Legionella pneumophila Pneumonia Following Infliximab Therapy in a Patient with Crohn’s Disease Inflamm Bowel Dis 2009; 15:8:1240-1244.

  9. Benin AL, Benson RF, Besser RE. Trends in Legionnaires disease, 1980–1998: declining mortality and new patterns of diagnosis. Clin Infect Dis 2002; 35:1039–46.

  10. Chang J, Girgis L. Clinical use of anti-TNF-α biological agents. A guide for GPs Australian Family Physician. 2007; 36:12:1035-1038.

  11. Cush JJ. Biological drug use: US perspectives on indications and monitoring. Ann Rheum Dis 2005; 64:iv18–iv23.

  12. Furst DE, Keystone EC, Braun J, Breedveld FC, Burmester GR, De Benedetti F et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2010. Ann Rheum Dis 2011; S70: i2–i36.

  13. Nakamura K, Honda K, Mizutani T, Akiho H, Harada N. Novel strategies for the treatment of inflammatory bowel disease: Selective inhibition of cytokines and adhesion molecules. World J Gastroenterol 2006; 12:29:4628-4635.

  14. Ehlers S. Tumor Necrosis Factor and Its Blockade in Granulomatous Infections: Differential Modesof Action of Infliximab and Etanercept? Clin Inf Dis 2005; 41:S3:199–203.

  15. Calabrese L. The yin and yang of tumor necrosis factor inhibitors. Clevland Clinic Journal of Medicine. 2006; 73:3:251-256.

  16. Mancini G, Erario L, Gianfreda R, Oliva A, Massetti AP, Mastroianni CM et al. Tuberculosis and Legionella pneumophila pneumonia in a patient receiving anti-tumour necrosis factor-a (anti-TNF-α) treatment. CMI 2007; 13:1036–1037.

  17. Hofmann A, Beaulieu Y, Bernard F Rico P. Fulminant legionellosis in two patients treated with infliximab for Crohn’s disease: Case series and literature review. Can J Gastroenterol 2009;23:12:829-833.

  18. Christidis DS, Liberopoulos EN, Tsiara SN, Drosos AA, Elisaf MS. Legionella pneumophila Infection Possibly Related to Treatment With Infliximab. Infect Dis Clin Pract 2004;12:301–303.

  19. Jinno S, Pulido S, Pien BS. First reported United States case of Legionella pneumophila serogroup 1 pneumonia in a patient receiving anti-tumor necrosis factor-α therapy. Hawai Medical Journal 2009; 68:109-112.

  20. Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A, Hasler P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-α therapy. Rheumatology 2003; 42:617–621

  21. Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Scholz MS et al.

Infections in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Biologic Agents. Arthritis & Rheumatism 2005; 52:11:3403–3412.

  1. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF Antibody Therapy in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Serious Infections and Malignancies. Systematic Review and Meta-analysis of Rare Harmful Effects in Randomized Controlled Trials. JAMA. 2006; 295:2275-2285.

  2. Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP. Rates of Serious Infection, Including Site-Specific and Bacterial Intracellular Infection, in Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy Results From the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis & Rheumatism 2006; 54:8:2368–2376.

  3. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, Watson KD, Hyrich KL, Silman AJ. Serious Infection Following Anti–Tumor Necrosis Factor-α Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis. Lessons From Interpreting Data From Observational Studies. Arthritis & Rheumatism 2007; 56:9:2896–2904.

  4. Salliot C, Gossec L, Witrand AR, Luc M, Duclos M, Guignard S et al. Infections during tumour necrosis factor-α blocker therapy for rheumatic diseases in daily practice: a systematic retrospective study of 709 patients. Rheumatology 2007; 46:327–334.

  5. Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M et al. Risk of Serious Bacterial Infections Among Rheumatoid Arthritis Patients Exposed to Tumor Necrosis Factor-α Antagonists. Arthritis&Rheumatism 2007; 56:4:1125–1133.

  6. Grijalva CG,Kaltenbach L, Arbogast PG, Mitchel EF, Griffin MR. Initiation of rheumatoid arthritis treatments and the risk of serious infections. Rheumatology 2010; 49:82–90.

  7. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, Tindall E, Kavanaugh A, Zheng C et al. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010; 69:2:380–386.

  8. Curtis JR, Xie F, Chen L, Baddley JW, Beukelman T, Saag KG et al. The comparative risk of serious infections among rheumatoid arthritis patients starting or switching biological agents. Ann Rheum Dis. 2011; 70:8:1401–1406.

  9. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, Dixon WG, Fu B, Ustianowski AP et al. Anti-TNF-α therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology 2011; 50:124–131.

  10. Horowitz MA. Cell-mediated Immunity in Legionnaires' Disease. Ј. Clin. Invest. 1983; 71:1686-1697.

  11. Tateda K, Matsumoto T, Ishii Y, Furaya N, Ohno A, Miyazaki S et al. Serum Cytokines in Patients with Legionella Pneumonia: Relative Predominance of Th1-Type Cytokines. Clin. Diagn. Lab. Immunol.1998; 5:3:401–403.

  12. Skerrett SJ, Martin TR. Roles for Tumor Necrosis Factor Alpha and Nitric Oxide in Resistance of Rat Alveolar Macrophages to Legionella pneumophila. Infect. Immun. 1996; 64:8: 3236–3243.

  13. Skerrett SJ, Bagby GJ, Shmidt RA, Nelson S . Antibody-Mediated Depletion of Tumor Necrosis Factor-a Impairs Pulmonary Host Defenses to Legionella pneumophila. JID 1997; 176:1019–28.

  14. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Ceron D, Petitpain N, Brocq O, Grados F et al. Emergence of Legionella pneumophila Pneumonia in Patients Receiving Tumor Necrosis Factor–a Antagonists. CID 2006; 43:e95–100.

  15. Martin J, Walsh C, Gibbs A, McDonnell T, Fearon U, Keane J et al. Comparison of interferon-γ release assays and conventional screening tests before tumour necrosis factor a blockade in patients with inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:181–185.

  16. Woodhed M, Blasi F, Ewig S, Garau J,Huchon G, Leven M et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory trast infections. CMI 2011; 17:S6:1-24.

  17. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. CID 2007; 44:S2:27–72.

  18. von Baum H, Ewig S, Marre R, Suttorp N, Gonschior S,Welte T et al. New Insights from the German Competence Network for Community Acquired Pneumonia. CID 2008; 46:1356–64.

  19. Risk of Legionella and Listeria: Boxed Warning Update for TNF inhibitors. DSQ 2011; 3:2:1. (www.rheumatology.org), пристапено на 21.03.2012.

  20. European Centre for Prevention and Disease Control. EU case definition. (www.ecdc.europa.eu), пристапено на 21.03.2012.

  21. Blander SJ, Horwitz MA.Vaccination with Legionella pneumophila Membranes Induces Cell-mediated and Protective Immunity in a Guinea Pig Model of Legionnaires' Disease . Protective Immunity Independent of the Major Secretory Protein of Legionella pneumophila. J.Clin. Invest. 1991; 87:1054-1059.

  22. Blander SJ, Horwitz MA.Vaccination with the major secretory protein od Legionella pneumofila induces cell-mediated and protectice immunity in a guinea pig model od Legionnaires’ disease. J. Exp. Med. 1989; 169: 691-705.

  23. Blander SJ, Breiman RF, Horwitz MA. A Live Avirulent Mutant Legionella pneumophila Vaccine Induces Protective Immunity against Lethal Aerosol Challenge J. Clin. Invest. 1989; 83:810-815.





Табела 1. Методолошки податоци и резултати од сите вклучени студии

Извор

Дизајн

Број на учесници/ третман-епизоди

Лекови

Период на следење

Резултати

Kroesen et al.[23],

2003

Ретроспективна. (Период со ТИ- третман vs претходни 24 месеци на конвенционална те- рапија – кај исти пац.)

1. 60 пац.

2. 36 третмани почнати со ЕТЦ, а 28 со ИФХ
ИФХ (со МТХ); ЕТЦ (кај некои пац. со МТХ).

Месеци со ТИ третман (медијана): 19.6 (4.0-33.14) за ИФХ; 20.69 (2.14-32.1) за ЕТЦ.

1.Инциденца на СИ: 0.181

per ТИ третман-години, vs 0.008 per години-без ТИ третман ( т.е. за 2 год. = 24 месеци пред ТИ терапија)

Listing et al.[24], 2005

Проспективна. (Кохорта на билошка терапија vs кохорта на конвенционална терапија т.е. контролна кохорта).

1529 пац. (512 на ЕТЦ, 346 на ИФХ, 70 на анакинра, 601 –контрола, на DMARDs).

ИФХ, ЕТЦ, анакинра, DMARDs



  1. месеци

1.СИ per 100 пациент-години (95%

CI): ЕТЦ 6.42 (4.5–9.1); ИФХ 6.15 (4.0–9.5); контролна група 2.28 (1.3–3.9);

2.Релативен ризик за СИ кај ЕТЦ

и ИФХ vs контролна група (95% CI): 2.82 (1.4–5.9) и 2.70 (1.3–5.9), соодветно

Bongartz et al.[25], 2006

Мета-анализа:9 рандо- мизирани, placebo-контролирани студии: ТИ терапија vs placebo

3493 пац. на ТИ; 1512 пац.на placebo.

ИФХ, АДА

≥ 12 недели



1. OR за малигни болести = 3.3

(95% CI,1.2-9.1)

2. OR за СИ = 2.0 (95% CI, 1.3-3.1).


Dixon et al.[26],

2006

Проспективна.

(ТИ- кохорта vs конвенционални DMARDs – кохорта)
7,664 пац. на ТИ (3,596 на ЕТЦ, 2,878 на ИФХ, 1,190 на АДА), 1,354 на конвенционални DMARDs

ИФХ, ЕТЦ, АДА, конвенционални DMARDs

Години (медијана) : 0,94

( 0.48–1.43) за DMARDs, и 1.26 (0.75–1.96) за ТИ.


Минимум 6 мес.

1.Инциденца на СИ per 1000 пациент-години): 53,2 кај ТИ кохорта; 41,4 кај DMARDs кохорта.

2. AdjIRR на СИ, за ТИ кохорта vs DMARDs кохорта = 1.03 (95% CI 0.68–1.57);

3. Нема разлика во инциденцата и rизикот од СИ меѓу трите ТИ.


(продолжува)



Табела 1. Методолошки податоци и резултати од сите вклучени студии

Извор

Дизајн

Број на учесници/ третман-епизоди

Лекови

Период на следење

Резултати

Dixon et al.[27],

2007

Проспективна.

(ТИ- кохорта vs конвенционални DMARDs- кохорта)
8,659 пац. на ТИ;

2,170 пац. на конвенционални

DMARDs


ИФХ,ЕТЦ, АДА,кон- венцион. DMARDs

≥6 месеци
Различни вредности на инциденца и adjIRR на СИ, во зависност од дефинирање на “период под ризик“.

Salliot et al.[28],

2007*


Ретроспективна. (Период со прв, иницирачки ТИ- третман vs период пред првиот ТИ -третман т.е.контролен период, кај исти пац.).

  1. 709 пац. на

ТИ (57,7% со РА, 29,6% со спонди- лоарторпатии, 12,7% со други ревматол. болести), од кои 623 со контролен период.

  1. 913

третман-епизоди со ТИ.

ИФХ, ЕТЦ, АДА

Години со ТИ (просек): 1.5±1.2 за 709 пац. и сите третман-епизоди; 1.3±1.3 за 623 пац. при прв третман со ТИ.

1. Инциденца на СИ per 100 пациент-години: кај прв третман соТИ = 10,5±86,9; во контролен период = 3,4±38,7.

2. Инциденца на СИ при прв третман со ТИ: 10.2±69.3, 12.3±102.2 и 5.3±26.2 per 100 пациент-години, соодветно за ИФХ, ЕТЦ и АДА.

3. Relative risk ratio за СИ при прв третман со ТИ = 3,1, компарирано со контролен период (т.е.период без ТИ).


Curtis et al.[29],

2007

Ретроспективна.

(Кохорта на ТИ - со или без МТХ, vs кохорта на МТХ).
ТИ, со или без

МТХ ( 2,393); МТХ сам ( 2,933).
ИФХ, ЕТЦ, АДА, МТХ

Месеци (просек) : 20±15 (за ТИ со или без МТХ) и 20±16 (за МТХ сам).

1. Инциденца на бактериски СИ во

први 6 месеци: 2,9 (кај ТИ) vs 1.4 ( кај МТХ) инфекции per100 пациент-години.

2. aHR за бактериски СИ: кај ТИ=


    1. (95% CI,1.3–2.8), vs МТХ;

aHR за бактериски СИ во први 6 мес. кај ТИ = 4.2 (95% CI 2.0–8.8) vs МТХ.

(продолжува)



Табела 1. Методолошки податоци и резултати од сите вклучени студии

Извор

Дизајн

Број на учесници/ третман-епизоди

Лекови

Период на следење

Резултати

Grijalva et al.[30], 2010)

Ретроспективна.

(ТИ- кохорта и ГК-кохорта vs МТХ кохорта - како референтна, со вредност 1, по иницирање т.е. нова еизода на лекот.
14 586 пац.;

28 906 нови третман-еизоди : ТИ со или без МТХ (8%), MTX – сам (15%), орални ГК- сами (57%), други DMARDs (20%).
ЕТЦ, ИФХ, АДА, МТХ, орални ГК, други DMARDs



  1. Денови

1. aHR за СИ при иницирање на

ТИ = 1.31; (95% CI, 0.78- 2.19), vs иницирање на МТХ (aHR = 1.00, т.е. референтна вредност)

2. aHR за СИ при иницирање на ГК (95% CI) = 1.62 (0.94 - 2.78), 2.39 (1.63 - 3.51) и 3.72 (2.37 - 5.84) за ниска, средна и висока доза, соодветно, vs MТХ (aHR = 1.00, т.е. референтна вредност)


Greenberg et al.[31], 2010

Проспективна.

(ТИ-кохорта, МТХ-кохорта и ТИ + МТХ-кохорта, vs кохорта на други небиолошки-не-МТХ- DMARDs)
7971пац. : MTX (4206), ТИ (1804), MTX + ТИ (2855), други ебиолошки -не-МТХ- DMARDs (1274)

ИФХ, ЕТЦ, АДА, МТХ, небиолошки-не МТХ- DMARDs. Орални ГК како посебна варијабла.

Години (просек): 1.4±0.9.

1.Аdj.инциденца per 100 пациент –

години (95% CI): MTX (30.9, 29.2- 32.7), ТИ (40.1, 37.0 - 43.4), МТХ+ТИ (37.1, 34.9- 39.3), небиолошки -не-МТХ-DMARDs (24.5, 21.8- 27.5).

2. adjIRR за ИН воопшто (95% CI): MTX (1.30, 1.12- 1.50), ТИ (1.52, 1.30- 1.78), преднизон >10 mg/ден (1.30, 1.11- 1.53) - vs DMARDs (реф.).

3. adjIRR за опортунистучки ИН (95% CI): ТИ (1.67, 0.95- 2.94), МТХ (0.93, 0.54 -1.60 ), преднизон во ниска доза (1.63,1.20 - 2.21) – vs DMARDs (реф.).

(продолжува)



Табела 1. Методолошки податоци и резултати од сите вклучени студии

Извор

Дизајн

Број на учесници/ третман-епизоди

Лекови

Период на следење

Резултати

Curtis et al. [32], 2011

Ретроспективна. {Кохорта “biological free“ (иницирње на БА кај пац. кои не примале БА 12 месеци наназад); кохорта “switchers“ (премин од еден на друг БА); ИФХ = референтен, со вредност 1)}.

7847 третман-епизоди со БА: 63% (4916) кај biological-free пациенти и 37% (2931) кај switchers.

ИФХ, ЕТЦ, АДА, ритукси-

маб, абатацепт
Месеци (медијана):

7.7 (4.0–14.1) .
1.Инциденца на СИ кај biological-

free и switchers = 4.6 и 7.0 per 100 пациент - години, соодветно. Инциденца на СИ за секој од БА е за 1-3 per 100 пациент-години повисока кај switcher vs biological-free освен за ритуксимаб.

2.Инциденца на СИ е пониска за сите лекови vs ИФХ (реф.), и кај biological-free и кај switchers.

3.За biological free, adjHR (95% CI)

за СИ, vs ИФХ е: abatacept (0.68, 0.48 - 0.96), ADA (0.52, 0.39 - 0.71), ETC (0.64, 0.49 -0.84), rituksimab (0.81, 0.55-1.20).


Galloway et al.[33], 2011

Проспективна.

{ТИ- кохорта vs non-biological (nb) DMARDs кохорта}
11798 пац. на ТИ, и 3598 пац. на nbDMARDs

ИФХ, ЕТЦ, АДА, nb- DMARDs

Години (медијана): 3.9 (2.4, 4.9) кај ТИ кохорта; 2.6 (1.4, 3.8) кај nbDMARD кохорта.

1.Инциденца (95% CI) per 1000 пациент-години: 42 (40-44) за ТИ, и 32(28-36) за nbDMARDs.

2.adjHR за СИ кај ТИ (95% CI) =

1.2 (1.1-1.5); највисок ризик за СИ во ТИ има во први 6 мес.од терапија (adjHR 1.8 ( 1.3-2.6), а потоа опаѓа.

3. Нема сигнификантна разлика во

adjHR меѓу ИФХ, ЕТЦ и АДА.


Tubach et al.[38], 2006*

Епидемиолошка дескриптивна

L. pneumophila ИН: 8 пац. со РА, 1 со псоријаза, 1 со pyoderma gangrenosum

ИФХ, ЕТЦ, АДА

Недели на ТИ терапија до појава на ИН (медијана):

38.5 (3–73)
1. Инциденца во Франција (2004г.) за легионелоза: општа = 2/100 000; кај пац. на ТИ = 33-42/100 000. Релативен ризик за ИН со L. pneumophila кај пац. на ТИ, vs општа популација - меѓу 16.5 и 21.

(продолжува)

*Сите наведени студии се опсервациски, изведени кај пациенти со ревматоиден артрит (РА); во студијата Salliot et al.се вклучени и пациенти со спондилоартропатии и други ревматолошки болести, а во студијата на Tubach et al. и пациент со кутана псоријаза, и пациент со pyoderma gangrenosum. Кратенки: пац.= пациент; реф.= референтен (референтна вредност); БА = биолошки агенси; ТИ = ТНФ-α инхибитори; ИФХ = инфликсимаб; ЕТЦ = етанерцепт; АДА = адалимумаб; МТХ = метотрексат; ГК = глукокортикоиди; DMARDs = disease modifying antirheumatic drugs; СИ = сериозни инфекции; ИН = инфекции; adjHR = adjusted hazard ratio; adjIRR = adjusted incidence rate ratio; OR = odds ratiо; CI = confidence interval.






Табела 2. Влијание на дефинирањето на “период под ризик“ врз резултатите, при третман на пациенти со ревматоиден

артрит со тумор некротизирачки фактор - α инхибитори vs DMARDs

“Период под ризик“

Резултати



Модел А на анализа: “receiving treatment” (= до прва пропуштена доза)





  1. Инциденца на СИ per 1,000 пациент-години (95% CI) = 39.2 (32.3–47.1) кај DMARDs, vs 55.5

(51.7–59.5) кај ТИ.

2. Adj IRR (95% CI) = 1.22 (0.88–1.69) за ТИ, vs DMARDs (реф.).

Модел Б на анализа:

“duration of treatment plus 90-day lag window“



  1. Иинциденца на СИ per 1,000 пациент-години (95% CI) = 39.2 (32.3–47.1) кај DMARDs vs 60.9

(57.0–65.0) кај ТИ.

  1. AdjIRR (95% CI) =1.30 (0.93–1.78) за ТИ, vs DMARDs (реф.)




Модел Ц на анализа:

“ever received тreatment“



  1. Инциденца на СИ per 1,000 пациент-години (95% CI) = 39.2 (32.3–47.1)за DMARds vs 63.2

(59.4–67.2) за ТИ.

  1. AdjIRR (95% CI) = 1.35 (0.99–1.85) за ТИ vs DMARDs (реф.).




Модел Д на анализа:

“receiving treatment, limited to first 90 days of exposure“



  1. Инциденца на СИ per 1,000 пациент-години (95% CI) = 24.4 (13.1–41.4) за DMARDs vs 72.2

(61.5–84.2) за ТИ.

  1. AdjIRR (95% CI) = 4.6 (1.8–11.9) за ТИ vs DMARDs (реф.).




Извор: Dixon et al.[27], 2007. Кратенки: реф. = референтен (референтна вредност); ТИ = ТНФ-α инхибитори; DMARDs = disease modifying antirheumatic drugs; СИ = сериозни инфекции; adjIRR = adjusted incidence rate ratio; CI = confidence interval.


жүктеу/скачать 321.02 Kb.

Достарыңызбен бөлісу:
1   2



©dereksiz.org 2024
әкімшілігінің қараңыз
    Басты бет